糖尿病足溃疡发病机制及诊治的临床进展.docx

andfrequentseverehypoglycaemiainelderlypatientswithTypediabetesJ.DiabeticMedicine,2012,29(8):1464-549114 MunshiMN,SegalAR,SuhlE,etal.Frequenthypoglycemiaamongelderlypatientswithpoorglycemiccontrol(J.ArchInternMed,2011,171(4):362-36415 1.inYY,HsuCW,SheuWH.etal.RiskfactorsforrecurrenthypoglycemiainhospitalizeddiabeticpatientsadmittedforseverehypoglycemiaJ.YonseiMedJ.2010,51(3):367-37416 BauduceauB,DoucetJ,BordierLetal.HypoglycemiaanddementiaindiabeticpatientsUJ.DiabetesMetab,2010,36suppl3):S106-11117 AdlerGK,BonyhayI,FailingH,etal.AntecedenlhypoglycemiaimpairsautonomiccardiovascularfunctionimplicationsforrigorousglycemiccontrolJ.Diabetes.2009,58(2):360-36618 WrightRJ,FrierBM.Vasculardiseaseanddiabetes:ishypoglycaemiaanaggravatingIactorJ?DiabetesMelabReSRev,2008,24(5):353-36319 GittAK,BramlageP,BinzC,etal.Hypoglycaemiaismorefrequentintype2diabeticpatientswithco-morbidvasculardisease;ananalysisoftheDiaRegisregistrj,J.EurJCardiovascPrevRehabil,2012,19(4):765-77220 MillerCD.PhillipsLSZiemerDC,etal.Hypoglycemiainpatientswithtype2diabetesmellitusJ.ArchInternMed2001,161(13):1653-165921TheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsResearchGroupRetinopatliyandnephropathyinpatientswithtype1diabetesfouryearsafteratrialofintensivetherapy.TheDiabetesControlandComplicationsTriaIZEpidemioIogyofDiabetesInterventionsandComplicationsResearchGroupJ.NEnglJMed,2000,342(6):381-38922 SanChaiT,PatumanondJ.SeverehypoglycemiaintypeIIdiabetesatNakompingGeneralHospital:astudyonclinicalriskfactorsJ.JMedAssocThai.2011,94(12):1435-144023 PickupJC,SuttonAJ.SeverehypoglycemiaandglyeaemitcontrolinType1diabetes;meta-analysisofmultipledailyinsulininjectionscomparedwithcontinuoussubcutaneousinsulininfusion(J.DiabetMed.2008,25(7):765-774收稿：2012-07-04编辑：张倩)糖尿病足溃疡发病机制及诊治的临床进展肖正华中国9240万糖尿病患者中近乎15%的患者在生命的某一时段会发生糖尿病足部溃疡，其中需要截肢者高达33%,而截肢的糖尿病患者中85$是因足部溃疥深部细菌感染引起；不管极肢与否，糖尿病足部溃扬患者的死亡率为29%,4级以上合并细蔺感染而未行手术治疗的严至患者其死亡率高达54%。因此，糖尿病足部溃疡致残、致死危害之高，给患者及社会带来了沉重的负担1对尿病溃疡发病机制的认识降低糖尿病是病患者致残、致死率，最有效的方法是预防糖尿病足病的发生和发展。而糖尿病足部溃疡发生发展的原因中60%70$单先由糖尿病下肢神经病变引起，15%20%由单纯下肢动脉血管病变引起，另外的15%20%同时存在有血管病变和神经病变2神经病变、足部畤形、过高的足跖压力、血穗控制不良、糖尿病病程长及男性，都是足部溃疡的促进因素3糖尿病足部溃疡已被确认的危险因素包括全身影响因素和局部影响因素。全身性或系统性的影响因素包括未能控制的持续高血糖状态、长期糖尿病史、合并外周血管病变、视觉受损、特别是慢性肾脏疾患和高龄。而局部影响因素则包括有周围神经病变、关节活动受限、足部结构畸形、足部压力异常、创伤和不合脚的我袜小的伤口、既往的清肪史或假肢术史4。doi:10.3969/j.issn,1006-5725.2012.16.004作者单位：510180广州市第人民医院内分泌科周围感觉性神经病变，由于它可使患者对外伤无法察党，而成为糖尿病足部溃疡的首要原因。运动神经病变则可引起胫前肌群发生萎缩，而致发生下垂足、马降足、锋状趾、跖骨头突出等足部畸形5。胫前肌群萎缩可致出现马蹄足，马蹄足则可致踝关节背屈活动受限，其结果是前部足跖压力异常增高。从而导致足部溃疥的发生与发展6。自主神经病变常引起下肢无汗，致足部皮肤干燥、产生裂纹和龟裂，为细菌入侵提供了通道。同时去交感神经状态和随之而来的交感神经功能磔碍、动铮脉分流及毛细血管温度调节机制障碍损坏了正常组织的血液供应和毛细血管对感染的反应7。由于神经病变、异常的生物力学改变、足部畸形，均可导致足部局灶性高压，显著增加了足部溃疡发生的风险。同时在感觉神经病变存在下，创伤特别是中等程度更复性的应力变化所造成的足部伤害甚至比锐性刺伤和钝性损伤更为常见，往往表现为跖骨下脐服。下肢周围血管病变很少直接引起据尿病足部溃疡。但溃痂一旦发生后，有下肢动脉病变的患者，其渍肪愈合的可能性会因此而显著下降，甚至无法治愈，不得不选择截,股，截肢平面的选杼也在很大程度上取决于血管病变的部位及病变的程度。此外，对于足部渍疥合并感染时的处理也会因为血流的不通畅而无法达到应有的效果8。因而及早发现下肢血管病变并予以积极处理，对于减少糖尿病足部溃疡患者横肢显得十分重要。为何糖尿病患者会发生神经病变、血管病变？对于糖尿病患者而言，其无疑与长期持续的血糖增高有密切关系9.进入机体的新葡糖的强基可与机体中蛋白质的氮基通过非酶化糖基化作用形成一些如AmadOri中间产物，最初它们是可逆的，其后经过缩合、重排、裂解、氧化修饰等复杂得多步骤反应形成的一组稳定的终末产物，最后会变成晚期糠基化终末产物（AGES）,如瘦甲基赖氮酸（CML）和戊糖素PentOSidine）等。正常糖耐量时也可以生成少量AGEs,其血清含量约为（10±05）gL,而到糖尿病时则升至（11.85士5.7）gL,当随着糖尿病病程的进展，出现脑尿病肾病等慢性并发症时即使血清肌肝正常，其值可进一步增至（32±7）gL-（43±10）gLo升高的AGEs致会对糖尿病患者的神经、血管通过两种途径产生毒性作用。其一是AGES的直接作用，它们能直接抑制神经传导、损伤神经细胞和血管内皮细胞10;其二也是最主要的方面，是升高的AGES与细胞表面的受体结合，启动多个信号传导通路，对细胞形态和功能造成损害。虽然与AGES结合的受体种类较多，但起主要作用的是糖基化终末产物受体（RAGE）,它主要负责与配体结合后的信号转导、诱发相关基因上调。对于RAGE,目前的认识是它为免疫球蛋白超家族的一员，有可溶性RAGE（SRAGE）和膜性RAGE两类，前者包括内源分泌型RAGE（esRAGE）和膜RAGE被细胞外金属蛋白酶水解后的残基：膜性RAGE包括完整型RAGE和胞内尾段缺失型RAGEO完整的RAGE由5部分组成：细胞外由一个V型区和两个C型区，一个短的跨膜区和一个有43个氨基酸组成的胞浆尾段。V型区域负责与配体结合，而胞浆内尾段是细胞内信号转导的关键。人RAGE基因位于6p21.3,含有11个外显子，其原始翻译产物含有383个氨基酸残基，其中22个氨基酸残基为信号肽。RAGE朝译后经一系列加工处理，最后定位到细胞膜上。它广泛存在于内皮细胞、平滑肌细胞、小胶质细胞等多种细胞表面11长期慢性持续的高血推可使组织中AGES积聚，这些积聚的AGEs与细胞膜上RAGE结合。与其他受体清除产物不同的是，RAGE反而介导并放大了细胞对于ACES的大部分应答反应。所启动的信号通路如JAK/STAT络氨酸磷酸化作用、磷酸肌醉-3-激薛的活化、蛋白激酹-C（PKC）活化、氧化应激伴随的核转录因子kB（nuclearfactorkappaB,NF-kB）和转录因子激活蛋白T（APT）转录增加。具体包括：（1）激活下游的信号通路，多效转录细胞核因子激活，后者作用于RAGE基因启动子上的两个NF-kB样结合位点上，最终增强AGES沉积处的RAGE基因的表达，导致细胞内前炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactoraIpha,TNF-a）、白介素-6（interIeukin_6,1-6）的表达明显增加，使细胞内炎症反应显著增强，造成细胞损害；（2）激活细胞内蛋白激降C（PKC）,使NF-kB,TGF-B过度表达：（3）诱导氧化应激，促进细胞内活性氧自由基（RoS）形成，ROS过量超过细胞抗氧化能力，就会造成细胞膜及细胞器膜脂质氧化，影响细胞及细胞器的形态，也可造成细胞内蛋白质及DNA损伤，最终影响细胞的功能和整体性，因为ROS是在线粒体内生成，所以线粒体最易受到损害；（4）不仅如此，AGEs-RAGE系统还可通过激活细胞内的酸糖还原晦参与多元醇途径，多元醇途径活性的增加，可导致两种代谢产物的不平衡，即烟酰胺腺噂吟二核苔酸磷酸（NADPH）的大量消耗和山梨醇的大量形成。NADPH的减少影响还原型谷胱甘肽的再生，导致细胞易于氧化应激，山梨醇的增加使细胞内环境处于高渗状态。所以，对机体细胞而言，因为AGES产生的增加，RAGE过表达，使AGES-RAGE系统活性增加在细胞内产生了许多不利的反应，其结果是细胞膜、细胞器膜、细胞内的各种活性蛋白质、核酸均受到了几乎全面的伤害，导致了细胞的形态与功能失常12另外，长期持续的高血糖也可引起胶原纤维糖基化，造成关节囊结构和韧带僵硬，使踝关节、跖趾关节等活动减低，增加足跖部压力而发生溃疡13。当然，引起糖尿病足部溃苏发生、发展的神经病变、血管病变的机制也不仅仅与AGEs关系密切相关，还有许多复杂的机理。使得临床上应用抑制AGES形成的药物氨基服以及破坏AGES交联的药物如二甲基-3-笨甲酰噬喳甲基氯，无法达到理想的预防和治疗效果14。因此，其发病机理的研究，一直是本领域研究是重点和难点。关于糖尿病足部溃疡研究的热点问题是难治性裾尿病足部溃疡。相比于非糖尿病患者、相比于非下肢的创面，糖尿病足部溃疡特别是川级以上糖尿病足部溃疡往往十分难治，极肢率甚高。彩响的因素也同样包括全身因素和局部因素。在全身因素中，也同样包括血糖控制不佳、机体抵抗力、免疫力的下降、肾脏功能的恶化、全身营养状态、下肢水肿的彩成、特别是下肢血管病变的存在及其严重程度。局部因案中包括参与创面愈合的成纤维细胞、角缘细胞的形态和功能、溃疡局部微环境的改变：多种细胞生长因子分泌减少及作用缺陷、基质金属蛋白酪（MMP-2、MMP-9、MMP-I等）显著升高、基质金属蛋白酶组织抑制物（TlMP-1、TIMP-3等）的显著下降，及许多炎症因子浓度及作用的异常。这些问题的存在阻碍了足部溃疡愈合的进程，也分别成为了目前研究的热点。2糖尿病足部潴疡的诊断从上述发病机理来看，对于渍璘最大的也是最关键的患肢的血流灌注，其次是创面有无感染，病变深度有没有累及骨髓。目前虽然还没有一个溃疡分级系统为全世界统一采用。用得最多的是Wagner分级法。该方法根据的深度和组织坏死的扩张程度将足部病变分为六级，此法简单、明了、易记，因此，临床应用十分广泛，但不足之处在于该法没有考虑感染、缺血以及其他并存病变的重要作用。而现今在临床应用较广泛的有美国德州大学圣安东尼奥分校（UTSA）的分级系统及另一种叫PEDIS的混合分级系统，它们在一定程度上弥补了Wagner分级法的不足，宜括了灌注、大小、深度、感染、感觉等多方面153糖尿病足部渍疡的治疗因为糖尿病足部溃疡多为慢性难以愈合的伤口，所以，治疗的原则是使慢性伤口变成急性伤口，促进溃疡尽快愈合。治疗方法：积极处理导致糖尿病足部溃疡发生、发展的全身各种危险因素，包括使用胰岛素尽快控制高血糖，积极治疗各种血管源性疾病如脑血管意外、心肌梗死、高血压、肾功能不全、高脂血症等，使用扩张血管、改善足部微循环药物，必要时行血管内介入治疗或血管搭桥手术。但很多情况下，治疗效果很不理想，特别是当患者下肢动脉血管处于近乎完全闭塞的情况下16。如合并有细菌感染时，按细菌培养结果或临床应用经验选择有针对性抗生素静脉注射或静脉点滴，以消除细菌感染。当然，如果患者下肢循环功能不好时，抗菌治疗效果不佳。溃痛局部处理：根据渍疡面的大小、流痂深度、是否有液体、是否合并感染等选择不同的清创方法，如手术、瞄、自溶、机械、生物法。必要时行持续负压吸引17。清创后根据溃疡具体情况，再选择不同的敷料如很禹子敷料配合以表皮生长因子或一些具有活血化瘀的中药制剂外用，可能有助于溃疡伤口的愈合。而组织基因工程皮肤治疗、基因疗法、干细胞治疗等都在探索之中18。4套考文Itt1 MargolisDJ,Hoffstad0,NafashJ,etal.LocationJocationlocation:geographicclusteringoflower-extremityamputationamongMedicarebeneficiarieswithdiabetesJ.Diabetescare2011,34(11):2363-23672 GershaterMA,LindahlM,NybergP,etal.Complexityoffactorsrelatedtooutcomeofneuropathicandneuroischaemc/ischaemicdiabeticfootulcers;acohortstudyJ.Diabetologia,2009.52(3):398-4073 FrykbergRG.Diabeticfootulcers:PathogenesisandmanagementJ.AmFamPhySiCian,2002.66(9):1655-16624 BoykoEJ.AhroniJH.StenselV,etal.Aprospectivestudjofriskfactorsfordiabeticfootulcer.TheSeattleDiabeticFootStudy(J.DiabetesCare,1999.22(7):1036-10425 NdipA.EbahL,MbakoA.Neuropathicdiabeticfootulcersevidence-to-practiceJ.IntJGenMed.2012,5:129-13461vanSchieCU.AreviewofthebiomechanicsofthediabeticfootJ.IntJLowExtremWounds.2005,4(3):160-1707 Nabuurs-FranssenMH,HoubenAJ,TkeJE,elal.TheeffectofpolyneuropathyonlootmicrocirculationinType11diabetesJ.Diabetologia,2002,45(8):1164-11718 ReekerJA,LammerJ.DiabeticfootandPAD:theendovascularapproachJ.DiabetesMetabResRev.2012.28(suppllN)36-399 ShaA,ClarkJ.DiabetesandeffectsonwoundhealingJJ.NursStand,2011.25(45).41-4710 DarouM1PrevostG,Mai1Iard-LelebvreH,etal.Advancedglycation,end-products:implicationsfordiabeticandnondiabeticnephropathiesJ.DiabetesMetab.2010,36(1).1-1011 BierhausA,HumpertPM,MorcosM,etal.UnderstandingRAGE,thereceptorforadvancedglycationendproductsJ.JMolMed(Berl),2005,83(l1):876-88612 FriedmanEA.AdvancedglycosylatedendproductsandhyperglycemiainthepatlogenesisOfdiabeticComlicationsJDiabetesCare.1999,22Suppl2:B65-7113AhroniJH.BoykoEJ,ForsbergRC.ClinicalcorrelatesofplantarpressureamongdiabeticveteransJ.DiabetesCare1999,22(6):965-97214 SchmadererC.XingCJ,AndersonG,etal.AGEformatiorblockadewithaminoguanidinedoesnotamelioratechroniallograftnephropathyJJ.LifeSci,2011,89(11-12):349-35415 ApelqvistJ.DiagnosticsandtreatmentofthediabeticftJ.Endocrine.2012,41(3):383-39716 GaineFL.HinchliffeRJ.ApelqvistJ,etalAsystematicreviewofinterventiontoenhancethehealingofchroniculcersofthefootindiabetesJJ.DiabetesMetabResRev,2012,28suppi1N):119-14117 HaycockS,ChadwickP.DebridementofdiabeticfootwoundsJ.NureStand,2012,26(24):51-5618 KiranaS,StratmannB,PranteC,elalAutologousstemcelltherapyinthetreatmentofIimbischaemiainducedchronitissueulcersofdiabeticfootpatientsJ.IntJClinPract,2012,66(4):384-393收稿：2012-07-04编辑：张借介入治疗在糖尿病足下肢动脉硬化闭塞症治疗中的重要性王甫能糖尿病足(diabeticfoot)是糖尿病综合因素引起的足部疼痛、皮肤渍疡、肢端坏疽等病变的总称，是与下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部感染、溃疡和深层组织破坏(根据WHO的定义)。1956年OakIey首先提出裾尿病足一词，1972年Catterall将髓尿病足定义为“因神经病变而失去感觉和因狼血而失去活力，合并感染的足称为糖尿病足"，是糖尿病慢性并发症之一，也是导致糖尿doi:10.3969jiissn.l006-5725.2012.16.5作者单位：528000广东省佛山市，广州中医药大学附屈佛山市中医院糖尿病中心通信作者；郎江明Emai1rwangfuncng郎江明病患者致残致死的主要原因之一。糖尿病足主要临床表现为足部溃疡和坏疽，严重者需要截肢，足部溃痂及截肢使患者生活质量严重下降，再次截肢率高，死亡率高，五年死亡率达27$。1播尿病足正逐渐成为沉就的社会经济负担在我国，成若老年化加剧及患者病程的延长，糖尿病足的发生率也逐渐增加，糖尿病是溃痂已成为我国住院患者中慢性溃疡的主要原因，在慢性溃疡患者中所占的比例从1996年调查时4.9舟上升到2008年调查时的33.02o据2007年统计结果，我国成年人糖尿病患病率高达9.7$3,目前估计我国有糖尿病患者超过9000万，我国目前尚无大样本的糖尿病足患病率报告，参考国外统计结果，糖尿病患者发生糖尿病足渍疡患病率为年发生率IV