《2023年EASL乙肝诊治指南》.docx

<2023EASL乙肝诊治指南欧洲肝脏争论学会(EASL)于今年2月推出版乙肝防治指南。指南登载于其官方杂志肝脏病学杂志(JHepatoD2023年第2期。版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效推想等方面均有所更。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译指南中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对指南内容进展简要点评。我们将分期摘登指南主要内容，敬请关注。慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝寤亲热相关。对慢性乙肝患者的纵向争论说明，患者被确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%20%,肝脏失代偿5年累积发生率约为20%o代偿性肝硬化患者5年生存率约为80%86%,失代偿性肝硬化患者预后不好，5年生存率为14%35%.在慢性乙肝患者中，每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%5乐不过，HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：1 .治疗前如何对肝病进展评价？2 .治疗目标和治疗终点是什么？3 .如何定义治疗应答？4 .一线治疗的最抱负选择是什么？5 .疗效的推想因素是什么？6 .耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？7 .如何进展治疗监测？8 .何时停药？9 .特别人群如何治疗？10 .目前尚未解决的问题是什么？1治疗前评估首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严峻性。并非全部的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常，一局部HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可连续正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。(1)对肝病严峻性进展评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶(AST)和ALT、y谷氨酰胺转移酶(GGT).碱性磷酸酶(ALP),凝血酶原时间(PT)、血清白蛋白、血细胞计数。通常，ALT高于AST。然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT比值逆转，此外，还可观看到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可承受肝脏超声进展评估。(2)检测HBVDNA水平对于疾病的诊断、治疗的打算和后期监测是必要的。强力推举承受实时定量聚合酶链式反响(PCR)法进展随访，主要由于其较高的敏感性、特异性、准确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBVDNA水平的国际正常标准。应用IUml表示血清HBVDNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应承受一种测量方法，以便评估抗病毒效果。(3)应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他缘由包括HDV、HeV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。(4)肝脏的形态学检测结果有助于打算是否开头治疗，因此对于ALT上升或者HBVDNA大于2023IUml(或者两者兼有)的患者，推举其承受肝组织活检以确定炎症反响和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能缘由的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严峻并发症的发生危急很小(1/4000-10000),肝穿针的大小应当能够到达准确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。对于具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进展肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以避开肝活检。2治疗目的治疗乙肝的目的是，阻挡疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。假设乙肝病毒能够被长期抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危急、肝癌发生危急均降低，治疗乙肝的目的就到达了。然而，由于共价闭合环状DNA(cccDNA)存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被去除。3治疗终点通过治疗必需将HBVDNA降至尽可能低的水平，抱负的是低于PCR检测低限(1015IUml),病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核昔类似物治疗使HBvDNA降至低水平与疾病缓解有关。持续保持HBVDNA低至检测不到水平，是降低病毒对核甘类似物发生耐药危急的关键。持续保持HBVDNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBSAg转阴的可能性。假设无法承受实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBVDNAo（1）对于HBoAg阳性和HBoAg阴性患者，最抱负的治疗终点是持续的HBSAg消逝，伴或不伴抗HBS抗体消灭。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。（2）在HBeAg阳性患者中，长期的HBeAg血清转换是满足的终点，由于已经证明其与预后改善相关。（3）未到达HBCAg血清转换的HBCAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核昔类似物治疗后，维持HBVDNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBVDNA持续检测不到，是另一个最满足的治疗终点。4应答的定义两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素和核昔/核甘酸类似物（本指南中统称为NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。（1）干扰素治疗 原发性无应答是指治疗3个月后，HBVDNA较基线降低不到IloglOIUmE 病毒学应答是指治疗24周时，HBVDNA水平小于2023IUmlo 血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。（2）核苛类似物治疗 原发性无应答是指治疗3个月后，HBVDNA较基线降低不到HoglOW/mL 病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBVDNAo 局部病毒学应答是指HBVDNA降低超过UOgl（HU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBVDNA。承受中等强度药物或耐药基因屏障低的药物（拉米夫定或替比夫定）治疗时，应在24周时评估是否存在局部病毒学应答，以便调整治疗方案。承受强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药消灭较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦）治疗时，应在48周时评估是否存在局部病毒学应答，以便调整治疗方案。 病毒学突破是指在治疗过程中HBvDNA水平比最低值上升超过lloglOIU/mlo病毒学突破常常发生于生化学突破（ALT水平上升）之前。核甘类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要缘由是，治疗的依从性差和消灭HBV耐药病毒株。对话专家（金清龙牛俊奇）问：指南中提到的三个治疗终点是层层递进关系吗？答：在该指南中提到的三个治疗终点，阐述的是三种不同状况下的治疗终点，并非循序递进的关系。对于不同的患者，治疗终点不同，应个体化推断。指南明确了什么样的患者何时可以停药。问：指南中对于应答的定义，跟我国和美国指南不一样，其中对病毒学应答还有时间要求，而且将干扰素和核昔类似物的治疗应答分开定义，如何对待这种定义？答：与我国和美国指南相比，欧洲指南对于应答的定义分类清楚，更加明确。在临床工作中，医生往往比较迷茫，不知何时停顿治疗。该指南对时间上的要求更加明晰，有助于临床医生加以借鉴.最治疗结果目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括一般干扰素、聚乙二醇干扰素和核昔类似物。治疗HBV感染的核昔类似物有三类：L-核甘类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱敏鸟昔类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核昔类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HlV感染。以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机比照试验所评价。在某些亚组患者中，己得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近5年）。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验承受不同的HBVDNA测定方法，全部的药物也并非头对头比较。（1）对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为24%、36%39%、21%、67%、60%和74%。一般干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30%,核昔类似物约为20%,随着核甘类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但假设发生耐药则会受影响。应用聚乙二醉干扰素1年时HBSAg消逝率为3%4%,拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0,替诺福韦为3%。（2）对于HBeAg阴性患者，聚乙二醉干扰素-2a.拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63%,72%、51%、90%、88%和91%o1年时聚乙二醇干扰素的HBSAg消逝率为3%,拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。图1承受聚乙二醉干扰素-2a（PEG-IFN）拉米夫定（LAM）.阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）.替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）治疗HBCAg阳性慢性乙肝患者，1年时HB定g血清学转换率、HBVDNA检测不到率和ALT复常率比较。这些争论承受不同的HBVDNA检测方法，全部药物并非头对头比较。图2承受PEG-IFN.LANkADV>ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBVDNA检测不到率和ALT复常率比较。这些争论承受不同的HBvDNA检测方法，全部药物并非头对头比较。治疗适应证治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBVI）NA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。当患者HBVDNA水平高于2023IUml（大约10000copies/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN）,肝活检（或己在HBV感染患者中经过证明的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（承受标准评分系统，例如METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、安康状况和各国抗病毒药物的应用状况。应考虑到以下特别患者群。免疫耐受患者对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBVDNA水平较高（通常超过107IUml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必需进展随访。轻度慢性肝炎患者对于ALT轻度上升（小于2XULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2F2）的患者，可以不治疗，但必需随访。代偿性肝硬化患者假设检测到HBVDNA,BPffiALT水平正常和（或）HBVDNA水平低于2023IUml（约10000copies/ml）,也应考虑治疗。失代偿肝硬化患者迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应快速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床病症的显著改善与病毒复制得到把握亲热相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进展肝脏移植。推想应答目前已觉察一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的推想因素。抗病毒治疗在不同时间点应答的推想因素，因抗病毒药物的不同而不同。（1）以干扰素为根底的治疗推想发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBVDNA低于107IUml或71OgloIU/ml）,高血清ALT水平（3XULN）,肝活检示活动性评分较高（至少A2）。治疗过程中，12周时HBVDNA降至20230IUml以下，对于HBeAg阳性患者,发生HBeAg血清转换的概率为50%；对于HBeAg阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50%。治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以推想HBeAg血清转换。需要更进一步的争论来确定HBSAg定量分析在推想获得持续病毒学应答和HBSAg消逝中的作用。同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素a有更好的应答。然而，HBV基因型对个体的推想价值较差，目前单凭基因型不能打算选择何种治疗方法。（2）以核昔类似物为根底的治疗推想发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBVDNA低于107IUml或71OgIolU/ml）,高血清ALT水平03×ULN）,肝活检示活动性评分较高（至少A2）。拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBVDNA）与耐药率低亲热相关，相应地，HBoAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBoAg血清学转换的概率也较高。HBV基因型不影响对任何核昔类似物的应答。治疗策略：如何治疗从理论上讲，干扰素。（一般或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，从而使治疗完毕时HBVDNA保持阴性的患者有时机得到长期的病毒学应答以及HBSAg消逝。频发的副作用和需要皮下注射是干扰素的主要缺点。干扰素。禁用于失代偿性HBY相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到把握的严峻抑郁症或精神病患者。恩普卡韦和普诺福韦能强效抑制HBV且具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其用作一线单药治疗。假设长期治疗中发生明显耐药，则需要转变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高，价格更贵。替比夫定能强效抑制HlWDNA,但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。拉米夫定是较廉价的药物，但是单药治疗病毒耐药发生率高。对每例患者来说有几种不同的治疗选择，理性选择一线和二线药物有时很困难。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可承受两种不同的治疗策略：有限疗程的聚乙二醇干扰素或核甘类似物治疗和核昔类似物长期治疗。有限疗程的聚乙二醇干扰素或核昔类似物治疗有限疗程的聚乙二醇干扰素或核昔类似物治疗是为了到达治疗完毕后持续病毒学应答。有限疗程的聚乙二醇干扰素治疗对于最有时机获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推举48周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗完毕后最有时机获得持续应答的HBCAg阴性患者。这两组患者的特点是，基线高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2X106IUml（约107CoPieS/ml）或6.31OgIOIUmlo干扰素与核甘类似物各自的优点、副作用以及是否便利使用的相关信息应充分供给应患者，以便患者参与治疗策略的制定（表1）。聚乙二醇干扰素。联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续应答率并不高。干扰素与其他核昔类似物联合治疗的有效性和安全性资料有限，目前尚不推举这种联合方式。有限疗程的核昔类似物治疗HBeAg阳性患者承受核昔类似物治疗期间到达HBeAg血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法推想治疗期限，治疗期限取决于何时发生HBeAg血清转换。HBeAg血清转换常消灭于基线高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2X106IUml（约107copies/ml）或6.31OglOIUml的患者。承受核昔类似物治疗要想到达有限疗程，需要承受最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，从而避开HBV耐药引起的反跳。替比夫定可应用于具有较好的应答推想指标基线HBvDNA小于2X106IUml,约107COPieS/ml或6.31ogl0IUml）以及治疗24周时实时PCR检测法证明HBVDNA低于检测下限的患者。承受核昔类似物治疗的患者一旦发生IlBCAg血清转换，治疗须延长612个月，此类患者中80%有望到达长期应答治疗完毕时抗HBe抗体持续存在。核普类似物长期治疗核昔类似物长期治疗对于那些治疗完毕后未到达长期病毒学应答的患者和需要长期治疗的患者（未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者）是必需的，也推举肝硬化患者承受核昔类似物长期治疗，无论其HBeAg阳性还是阴性，无论治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选。无论应用什么药物，最抱负的是，持续将HBVDNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（5-10年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。没有数据证明承受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开头承受联合治疗有好处。治疗性试验正在进展中。有些专家推举，对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBVDNA水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）的患者，一开头就应承受联合治疗以预防耐药的发生。然而，核昔类似物联合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人知，而且这种联合价格昂贵。可考虑承受替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于这些患者的初始治疗。本文（二）见4月23日D4版未完待续表1聚乙二醇干扰素与核昔类似物治疗慢性乙肝的优缺点乙二薛干扰索核音类似物优点有隙疗病本不产生酎药HBeAgXHRaAg清”城华高具有强效抗病桑作用息弁有受长呼口妙生缺&扰新亚行就一版急专耐受也居友下注射方4无期Hl病奉川药危险HB*Ag和HBAg女清林城车代航图A、B美国肝病争论学会2023年慢性乙肝指南流程图HR*I皿“AL<ixULNALTI-2xULNALT>2ULN图C亚太肝脏学会2023年慢性乙肝指南HBeAg阳性患者流程图HBrAB阳性1HBVDNA»20000,AnK*lO'c>pmDAI.11-2xlLNL11-5×LIAI.T>5×l.!J如果持续开 寓（36个月） 或担心发生肝 JK失代偿.蛤 予治疗；以干优素4 基5的治疗;里 替卡韦、替比夫 定、拉米夫定、 阿德福韦均为给予治疗如累HBVDNA<2xl（J11J/ml且不必担心发生肝失代性.可密切现索3个月以明确是否发生血清转换；应答不应答考太箕他治疗策造（包括肝移故）以干扰素为裁础的治疗；施吞送售卡韦、替比夫定、拉米夫定.尤其担心发生肝版失代偿时启疗后夜测HBVDNA.HBeAg1.A1.T.期3个月I次治疗失败将原发不应答12周时乙肝病毒（HBV）DN降低幅度小于IloglO,局部病毒学应答连续治疗期间实时聚合酹链反响（PCR）检测到HBVDNA和病毒对药物耐药导致的病毒学突破区分开来格外重要。原发不应答与其他核昔类似物（NUe）相比，阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%20%）,这是由于并未承受阿德福韦最正确剂量。此时推举尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。面对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，即及早换用更强效的药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。局部病毒学应答现有的全部核昔类似物都可能会产生局部病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生局部病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无穿插耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦）。有些专家建议，对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生局部病毒应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，须加用其他药物。恩普卡韦和普诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。病毒学突破依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。耐药与治疗前应用过核甘类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBVDNA水平高、治疗期间HBVDNA下降缓慢及局部病毒学应答亲热相关。通过监测HBVDNA水平，应在发生临床突破丙氨酸氨基转移酶（ALT）上升前尽可能早期识别出病毒耐药，假设可能的话，识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学争论己证明，一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的好处。一旦耐药，应启动适宜的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危急降至最低。因此，加用无穿插耐药的其次种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。对拉米夫定耐药加用替诺福韦（假设没有替诺福韦，加用阿德福韦）。对阿德福韦耐药假设可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有穿插耐药的其次种药物。假设存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。假设存在A181T/V置换,加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。对普比夫定耐药加用替诺福韦（假设没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。对恩替卡韦耐药加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。对替诺福韦耐药目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推举在专业试验室作基因型和表型争论以确定穿插耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。年年年年年100%-90%-80%-70%-60%-50%-40%-在公开发表的试验中，首次承受核甘酸类似物治疗患者对拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）耐药的累积发生率。这些争论纳入不同人群、采用不同的排解标准和不同的随访终点O如何监测治疗和终止治疗聚乙二醇干扰素。的有限期治疗承受聚乙二醇干扰素治疗的患者，应每月监测全血细胞计数和血清ALT水平。12周和24周时评估血清HBVDNA水平以验证初始应答。对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ALT正常和血清HBVDNA低于2023IUml【大约10000copies/ml）,即3.3IoglOIUml是最想得到的转归。随访期间承受实时PCR法检测不到血清HBVDNA是最抱负的转归，由于其与HBSAg消逝的概率高相关。承受聚乙二醉干扰素或核甘类似物治疗的HBeAg阳性患者，假设发生HBeAg血清转换，需要承受长期随访，由于有发生HBcAg血清转换逆转或转为HBCAg阴性慢性乙型肝炎的可能。假设UBVDNA检测不到，在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HBsAg。HBsAg定量分析照旧只是一种争论工具。一旦消灭原发无应答，即12周时HBVDNA较基线下降不到Ilogl0,应停顿干扰素治疗，换用一种核昔类似物。对于HBeAg阴性患者，在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。消灭病毒学应答HBVDNA<2023IUml（大约10000copies/ml）,即3.3IoglOAml与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBVDNA是最抱负的，由于持续应答与HBSAg消逝有关。假设HBVDNA检测不到，6个月后应检测HBsAgo对于全部承受聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测干扰素相关副作用。HBeAg阳性患者有限期的核昔类似物治疗NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBvDNAo实时PCR检测不到HBVDNA以及随后发生HBeAg血清转换，与发生生化和组织学应答相关。争论提示，承受核昔类似物治疗发生HBeAg血清转换后2448周可停药。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBSAg,核昔类似物治疗后很少发生HBsAg消逝。核昔类似物长期治疗治疗12周时应监测HBVDNA水平以确定发生病毒学应答，然后每12周至24周监测1次。HBVDNA降低至实时PCR法检测不到水平（即低于10-15IUml）是最抱负的，可以避开病毒耐药的发生。HBVDNA检测对于觉察治疗失败至关重要。HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴，应每隔612个月检测HBeAg和抗HBe抗体。NUC经肾代谢，推举对于肌酊去除率降低的患者调整剂量。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当，但这一点没有进展充分争论。肝硬化患者乙肝病情可能恶化，需要加强监测（头三个月每月1次）。这些患者发生并发症须紧急处理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者承受抗HBV药物，发生肾损伤的报告少见，服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10Hig的患者，适当监测肾毒性和调整药物剂量是必需的。HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少，须进展长期争论。恩替卡韦致癌作用的长期争论正在进展。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在承受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中，观看到四周神经病变的发生，应避开这两种药物联合应用。严峻肝病的治疗肝硬化患者的治疗治疗肝硬化患者不依据丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，由于ALT在疾病进展时也可能正常。干扰素增加进展期肝硬化患者脓毒症和失代偿的发生危急，不过干扰素可用于代偿良好的肝硬化患者。此类人群尤其适合应用强效低耐药的核昔类似物，如替诺福韦或恩替卡韦。亲热监测乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平很重要，假设在治疗48周时检测到HBVDNA,必需通过加用其次种没有穿插耐药的药物预防耐药。假设要赐予拉米夫定（由于当地医疗保险），应当加用阿德福韦或效果更好的普诺福韦。疾病恶化发生肝脏失代偿时，需要鉴别是由于依从性不好还是由于病毒耐药。肝硬化患者需要长期治疗，应认真监测耐药和复发。临床争论说明，长期充分抑制HlWDNA可使患者病情稳定，从而延后甚至避开肝移植。有报告显示，局部患者肝纤维化也可逆转。失代偿肝硬化的治疗失代偿肝硬化患者应在专业肝病科承受治疗，由于抗病毒药物的应用很简洁，而且这些患者可能正在等待肝移植。对终末期肝病患者应马上开头治疗。即使HBvDNA水平低，为了预防复发，也应开头治疗。应承受强效、耐药性小的核昔类似物（恩替卡韦或替诺福韦）。然而，这些药物在失代偿肝硬化患者中的安全性数据还很少。经过36个月的治疗，患者可能消灭缓慢的临床改善。但一些Child-PUgh评分或终末期肝病模型（MELD）评分高的晚期肝病患者，可能病情照旧进展，核昔类似物治疗没有使其获益，可能须肝移植。在这种状况下，核昔类似物治疗可减低移植肝HBV复发的危急性。肝移植后预防乙肝复发以前，移植肝乙肝复发是一个严峻问题。对乙型肝炎外表抗原（HBSAg）阳性的HBV相关性终末期肝病或肝癌患者，应在移植前应用强效、耐药屏障高的核昔类似物，将HBVDNA降至尽可能低的水平。迄今为止，拉米夫定和（或）阿德福韦联合乙肝免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。这种疗法将移植肝的感染危急降低至10%以下。对拉米夫定耐药者加用阿1«福韦是成功的。应用乙肝免疫球蛋白能否疗程更短、剂量更小，是否还有其他形式的预防方法（包括阿德福韦联合拉米夫定或恩替卡韦）正在争论当中。更的、更强效的、耐药率更低的核昔类似物如恩替卡韦和替诺福韦的有效性和安全性数据尚未发表，但应考虑承受这些药物，由于强效抑制病毒和低耐药率都是格外有益的。预防乙肝复发的抗病毒治疗可能需要终生进展。特别人群的治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)重叠感染患者HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化发生危急增加。治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝复发。治疗适应证与HlV阴性患者一样，主要基于HBVDNA水平、血清ALT水平和组织学损害。与最的HIv指南全都，推举大多数重检感染患者一开头就同时承受抗HlV和抗HBV治疗，如替诺福韦加恩曲他滨(FTC)再加上第三种抗HlV药物。少数患者，抗HBV治疗应先于抗HIV治疗，阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HlV,应当首选。拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV,因此在重叠感染患者单纯抗HBV时禁用这些药物。然而，假设药物耐药屏障低，不能将HBvDNA降至检测不到的水平，应当考虑抗HIV治疗。丁型肝炎病毒(HDV)重叠感染患者通过检测HDvRNA、HDV抗体或抗HDv抗体IgM,可以证明活动性HDv重叠感染。干扰素。(一般或长效)是唯一对HDV有效的药物。干扰素治疗的有效性应在治疗24周时通过检测HDVRNA水平来评价。需要1年以上的治疗，但疗效尚未得到证明。一局部患者HDVRNA转阴甚至乙肝外表抗原(HBsAg)转阴，伴随组织学改善。核甘类似物单药治疗不能影响HDV复制和相关疾病。丙型肝炎病毒(HCV)重叠感染患者大多数HBV、HCV重叠感染患者的HBVDNA水寻常常很低或检测不到，HCV在慢性肝炎的活动中起作用。患者应承受长效干扰素。联合利巴韦林的抗HCV治疗，持续病毒学应答(SVR)率与HCV单纯感染相像。治疗期间或HCY被去除后，可能有HBv再激活危急，必需应用核昔类似物治疗。急性重症肝炎超过95%99%成年急性HIW感染者将自发恢复和消灭抗HBS抗体，无须抗病毒治疗。然而，一些爆发型肝炎患者或严峻迁延性亚急性肝坏死患者可从核苛类似物治疗中受益。少量关于拉米夫定的争论支持上述治疗策略，但疗效尚不确定。对于慢性肝炎患者，可应用强效、耐药性低的药物，如恩替卡韦或替诺福韦。治疗期限不确定。然而，推举持续抗病毒治疗至发生HBsAg血清转换(HBsAg消逝，消灭抗HBS抗体)后至少3个月或HBSAg未消逝但发生HBCAg血清转换后至少6个月。有时，区分急性乙型肝炎与慢性乙肝急性发作可能很困难，需要肝活检，但这两种疾病均可承受核普类似物治疗。儿童慢性乙肝在多数儿童中引起良性疾病。目前只进展过一般干扰素。、拉米夫定、阿德福韦在儿童患者中安全性和有效性的评估，证明其与在成年患者中相当。其他一些核甘类似物在儿童患者中的疗效和安全性争论正在进展。医务工作者医务工作者尤其是外科医师，因暴露限作而被感染，llIlBsAg阳性、IIBYDNA>2023IUml或3.3IoglOIUl,应承受强效、耐药屏障高的抗病毒药物（恩替卡韦或替诺福韦），在重开头暴露性操作前将HBVDNA降至检测不到或至少低于2023IUmlo这种策略长期的安全性、有效性、并发症以及在不同国家的经济学意义尚不清楚。妊娠女性拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物治理局（FDA）列为妊娠用药C类，替比夫定和普诺福韦为B类。这些分类是基于药物致畸危急的临床前评估。有大量的HlV阳性妊娠女性服用替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据。最近有争论说明，妊娠终末期HBSAg阳性病毒水平高的妊娠女性，承受拉米夫定联合HBIg和乙肝疫苗被动和主动免疫，可降低宫内和围产期HBV的感染。也可考虑应用替诺福韦或替诺福韦加恩曲他滨混合片剂或恩替卡韦。这些方案的安全性须进一步证明。HBV感染妇女分娩后须亲热监测，由于其可能消灭慢性乙肝病情恶化。免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法HBV阳性患者承受化疗或免疫抑制疗法时，HBV再活动危急性很高，尤其单用利妥昔单抗或其合用激素时。全部需要承受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开头治疗前应筛选HBSAg和抗HBC抗体。高度推举阴性患者接种乙肝疫苗。对HBsAg阳性预备承受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测HBVDNA水平并于治疗期间赐予核昔类似物（无论HBVDNA水平如何），直至治疗完毕后12个月。先期治疗的多数阅历来自拉米夫定，后者可满足低HBVDNA水平和低耐药患者。对那些HBVDNA高水平的患者，仍推举应用具有强效抗病毒作用、低耐药性的核昔类似物治疗即恩普卡韦或替诺福韦。HBsAg阴性但抗HBC抗体阳性、血清HBVDNA检测不到、需要承受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测ALT和HBVDNA亲热观看，一旦确定HBV复发，在ALT上升前即赐予核昔类似物治疗。承受来自未免疫供者骨髓移植的患者，推举预防性应用核昔类似物。抗HBc阳性供肝承受者应承受核昔类似物联合HBlg预防治疗。联合预防疗法的最正确期限尚不清楚。透析和肾移植患者所用数据多数来自拉米夫定，肾衰患者应用拉米夫定时剂量应调整。有报告显示，应用阿德福韦的患者移植肾功能消灭恶化。恩替卡韦可能是承受肾移植患者的最正确选择。替诺福韦应慎用于肾损害患者。肝外疾病具有肝外表现和HBv复制活泼的HBSAg阳性患者，可能对抗病毒治疗有反响。迄今为止拉米夫定被最广泛应用。恩替卡韦和替诺福韦用于此类人群有望提高疗效，适应证和处理与无肝外表现的患者没有不同。在特别病例中，除核甘类似物外，还可以应用血浆置换。