基于超声造影组学特征构建甲状腺乳头状癌消融术后复发风险的列线图模型.docx

基于超声造影组学特征构建甲状腺乳头状癌消融术后复发风险的列线图模型陈姗姗闫静茹，何宁(西安国际医学中心医院超声诊疗中心，陕西西安710100)基金项目：西安市科学技术局项目【编号：20YXYJOO10(6)第一作者：陈姗姗(1981-08),女，硕士,副主任医师，主要从事肿瘤超声诊断与消融治疗、以及声学造影的临床研究，E-mail：通讯作者：陈姗姗(1981-08),女，硕士,副主任医师，主要从事肿瘤超声诊断与消融治疗、以及声学造影的临床研究，E-mail：【摘要】目的建立列线图模型，探讨超声造影组学预测甲状腺乳头状癌(PTC)消融术后复发风险价值。方法选取2019年10月2021年10月西安国际医学中心医院100例行微波消融术的PTe患者,根据术后1年复发情况分为复发组(n=21)和未复发组(n=79)。统计两组一般资料、超声造影组学特征，CC)X回归方程筛选PTC消融术后复发高危因素，构建列线图模型并验证。结果两组肿瘤分期、肿瘤直径比较差异有统计学意义(PV0.05)：复发组PEAK、SlmaX、SlmCan低于未复发组(PV005)；肿瘤分期(RR=6.913,95%ciz3.345-14.288)、肿瘤直径(RR=6.210,95%Ch1.87120.614)、PEAK(RR=O.605,95%Ch0.4120.887)、SImaX(RR=O.609,95%C:0.4360.852)、SImca11(RR=O.558,95%Ch0.405-0.769)是PTC消融术后复发影响因素(P<0.05)；列线图预测模型显示各预测指标对应分数值预测PTC消融术后复发的发生率为63%；ROC曲线显示，训练集患者AUC为0.844,Cindex为0.844；验证集患者AUC为0.839,Cindex为0.839。预测模型在训练集和验证集中GiViTI校准曲线带的80%95%置信区间区域均未穿过45。角平分线，差异无统计学意义(P>0.05)O结论肿瘤分期、肿瘤直径、PEAK、Slmax、SImCan是PTC消融术后复发的影响因素，基于PEAK、SImax.SlmCan等因素构建的列线图风险模型可有效预测消融术后复发风险。【关键词】甲状腺乳头状癌；消融术；超声造影；复发ConstructionofacolumnarlinegraphmodelfortheriskofrecurrenceafterablationofpapillarythyroidcancerbasedonultrasonographichistologicalfeaturesCHENShan-shan*,YANJing-ru,HENingUltrasonicDiagnosisandTreatmentCenter,Xi,anInternationalMedicalCenterHospital,Xi'an710100,Shaanxi,CHINAAbstractlObjectiveTbestablishalinegraphmodeltoinvestigatethevalueofultrasonographyhistologytopredicttheriskofrecurrenceafterablationofpapillarythyroidcancer(PTC).MethodsOnehundredpatientswithPTCwhounderwentmicrowaveablationinourhospitalfromOctober2019-October2021wereselectedanddividedintorecurrencegroup(n=21)andnon-recurrencegroup(n=79)accordingtorecurrenceat1yearaftersurgery.Thegeneraldata,ultrasonographichistologicalcharacteristicsofthetwogroupswerecounted,andtheCOXregressionequationwasusedtoscreenthehigh-riskfactorsforrecurrenceafterPTCablation,andthecolumnlinegraphmodelwasconstructedandvalidated.ResultsThedifferencesintumorstageandtumordiameterbetweenthetwogroupswerestatisticallysignificant(P<0,05);PEAK,SImax,andSImeanwerelowerintherecurrencegroupthaninthenon-recurrencegroup(P<0.05);tumorstage(RR=6.913,95%CI:3.345to14.288),tumordiameter(RR=6.210,95%CI:1.871to20.614),PEAK(RR=0.605,95%CI:0.412-0.887),SImax(RR=0.609,95%CI:0.436-0.852),andSImean(RR=O.558,95%CI:0.405-0.769)werefactorsinfluencingrecurrenceafterPTCablation(P<0,05).ThecolumnlineplotpredictionmodelshowedthatthecorrespondingscorevalueofeachpredictorpredictedtheincidenceofrecurrenceafterPTCablationby63%;theROCcurveshowedthattheAUCwas0.844andC-indexwas0.844forpatientsinthetrainingsetand0.839andC-indexwas0.839forpatientsinthevalidationset.thepredictionmodelsinthetrainingandvalidationsetsofGiViTIcalibrationcurvebandsThe80%to95%confidenceintervalregiondidnotcrossthe45oangleparitylineinboththetrainingandvalidationsets,andthedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05).ConclusionTumorstage,tumordiameter,PEAK,SImax,SImeanaretheinfluencingfactorsofrecurrenceafterPTCablation,andthecolumnlinegraphriskmodelconstructedbasedonPEAK,SImax,SImeanandotherfactorscaneffectivelypredicttheriskofrecurrenceafterablation.KeywordsPapillarythyroidcancer;Ablation;Ultrasonography;Recurrence甲状腺乳头状癌(PaPiHarythyroidCarCinoma,PTC)是临床常见甲状腺癌类型，其发病率在甲状腺癌中占比75.5%87.3%。临床治疗中，经过规范的外科手术、微波消融术、激素等综合治疗，PTC患者10年生存率约80%90%,表现出良好预后；但仍有5%30%患者易发生颈部淋巴结转移、复发，侵袭周围组织，影响患者生存质量；故PTC术后复发准确诊断并及时干预意义重大12旬。超声造影利用微泡产生的非线性回波获取对比增强图像，可清晰显示肿瘤血管轮廓、分支、走向，反映血流动力学及微循环血流灌注情况，为临床诊治提供参考t5-6lo超声造影组学特征与PTC颈部淋巴结转移存在一定关联，在预测PTC消融术后复发方面尚缺乏临床证实。本研究基于超声造影组学特征评估PTC消融术后复发风险。现报告如下：1 资料与方法1.1 选例基线资料选取2019年10月2021年10月西安国际医学中心医院100例行微波消融术的PTC患者，其中男29例，女71例，年龄3558岁，平均（46.61±5.68）岁,体质量指数1924kgm2,平均（21.27±0.91）kgm2;肿瘤直径0150.80cm,平均（0.45±0.14）cm；肿瘤分期CNO期31例，cNla期47例，CNlb期22例；本研究经我院伦理委员会审批通过。1.2 纳入及排除标准纳入标准：（1）符合成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南（2015年美国甲状腺协会）解读诊断标准；（2）经超声引导下穿刺细胞学检查证实；（3）均为直径VICm单发病灶；（4）符合微波消融术指征，自愿接受治疗；（5）未见包膜侵犯；（6）无放化疗、生物治疗史；（7）患者及近亲属均了解本研究并签订知情同意书。排除标准：（1）术前甲状腺功能异常；（2）颈侧区疑似淋巴结转移，经穿刺证实；（3）存在急慢性感染性疾病；（4）凝血功能障碍；（5）存在重要脏器病变；（6）精神异常。1.3 方法1.3.1 微波消融术经多普勒超声诊断仪（意大利百胜公司，型号：MyLab）超声引导，采用微波消融治疗仪（南京维京九洲医疗器械研发中心，型号：MTC-3C型），选择MTC-3CA-U型水冷微波针，微波输出功率：5120W,工作频率：2450÷50MHz；温度范围：40112,温差±3。取仰卧充分暴露颈部，连接心电监护仪，开放静脉通道，峡部进针，以2%利多卡因（北京益民药业有限公司，批准文号：国药准字H）穿刺针（PA2205型）逐层麻醉，根据结节位置于组织间隙注射生理盐水隔离液，隔离神经、血管等组织。经超声引导经皮穿刺，在目标结节内置入微波针，设定功率：2530W,采用“移动消融法”多点多面消融。超声实时监测，确保强回声完全覆盖结节，若结节贴近包膜（间距5mm）,则将局部包膜一并消融；若病灶发生弥漫性改变，考虑对患侧腺叶进行完全消融损毁；确保消融范围覆盖病灶。1.3.2 超声造影采用彩色多普勒超声仪（德国西门子公司，型号：S2000）,探头频率：4-9MHz,使用二维超声将病灶定位后开展超声造影检查,将4.8ml造影剂（BraCeOSOnoVUe）稀释后，经肘静脉快速推注；选择病灶最大切面，于病灶深部边缘单点聚焦，机械指数：0.05-0.08,切换至造影模式，观察、存储造影剂灌注达峰及退出的动态全过程。分析结节的增强模式、强度、均匀性及增强后边界等，感兴趣区选择：结节内部增强明显区域、同深度甲状腺实质，利用设备自带分析软件获取时间-强度曲线定量参数值:达到最高值（PEAK）、最大灌注强度（SlmaX）和平均灌注强度（SImean）o1.3.3 随访术后随访1年，于消融后1周进行超声造影复查，若消融区内无灌注显示，认为消融完全，若消融区内有明显灌注，提示消融不彻底，需再次消融。分别于消融后1个月时进行常规超声、超声造影复查，消融后3个月、6个月及1年进行甲状腺常规超声复查。1.3.4 复发判定标准PTC患者均进行颈部超声检查,对发现可疑颈部淋巴结进行病理细胞学检查，均由同一位高年资专科医生完成。以超声引导下颈部淋巴结细针抽吸细胞学检查结果进行判定，可疑转移性淋巴结超声筛选：（1）全部或局部回声增强；（2）条状血流；（3）微钙化；（4）纵横比K）.5;（5）囊性变，符合以上至少1项征象即为可疑转移。发现可疑淋巴结者计入复发组，未发现则计入无复发组。分析手术及病历记录，根据相关影响因素（性别、年龄、体质量指数、肿瘤直径、肿瘤分期、术中出血量、手术时间、术后并发症及慢性疾病种类）分别统计术后复发转移发生情况。1.4 统计学分析采用SPSS23.0对数据进行分析，符合正态分布计量资料以均数土标准差点ZtS）表示，差异行，检验，计数资料以例（率）n（%）表示,差异行Z2检验,采用COX回归方程分析PTC消融术后复发的相关因素,PV0.05为差异具有统计学意义。建立列线图预测模型预测PTC消融术后复发风险，采用ROC曲线评估模型预测价值，绘制校准曲线，评价模型预测校准度及鉴别效度。2结果2.1 两组一般资料（表1）两组肿瘤分期、肿瘤直径比较差异有统计学意义（PVO.05）；两组性别、年龄、体质量指数、术中出血量、手术时间、术后并发症、慢性疾病种类比较差异有统计学意义（P>0.05）。表1比较两组一般资料Table1Comparisonofgeneralinformationbetweenthetwogroups一般资料复发组（n=21）未竟发组（n=79）叼P男6(28.57)23(29.11)性别0.0020.961女15(71.43)56(70.89)年龄（岁）45.56±5.5146.89±4.721.1070.271体质量指数（kgm2）21.18+0.8921.3O±O.750.6260.533肿瘤直径<cm）0.58±0.140.41±0.115.931<0.001cN04(19.05)27(34.18)肿瘤分期CNla7(33.33)40(50.63)10.2120.017CNlb10(47.62)12(15.19)术中出血量（ml）16.60±2.3315.81±3.051.1030.273手术时间（min）34.42±3.4632.98±4.591.3380.184有1(4.76)3(3.80)术后并发症0.1820.617无20(95.24)76(96.20)05(23.81)24(30.38)慢性疾病种类1-214(66.67)50(63.29)0.5180.915（种）342(9.52)5(6.33)2.2 两组超声造影组学特征（表2、图1、2）复发组PEAK、SImax、SImean低于未复发组（P<0.05）,两组TTP、MTT>灌注模式、增强强度、充盈缺损、环形灌注比较差异无统计学意义（P>0.05）。表2比较两组超声造影组学特征Table2ComparisonofCEUScharacteristicsbetweenthetwogroups超声造影组学特征复发组（n=21）未复发组（n=79）ff2PTTP(s)36.08±4.4134.95±5.810.8290.409PEAK(dB)30.12+3.3437.42±4.057.594<0.001MTT(s)40.12±4.3838.89±5.460.9530.343Slmax(dB)39.95±4.0347.56±4.337.258<0.001si11an(dB)31.24±3.1838.20±4.197.079<0.001低增强18(85.71)62(78.48)灌注模式0.1850.667等、高增强3(14.29)17(21.52)均匀4(19.05)18(22.78)增强程度0.50.943不均匀17(80.95)61(77.22)是2(9.52)5(6.33)充盈缺损0.l0.977否19(90.48)74(93.67)是1(4.76)4(5.06)环形灌注0.2570.612否20(95.24)75(94.94)图1复发组超声造影图像FIG.1Contrast-enhancedultrasoundimagesoftherelapsegroup图2未复发组超声造影图像FIG2Contrast-enhancedultrasoundimagesofthenon-recurrencegroup2.3 PTC消融术后复发多因素分析（表3）以PTC消融术后是否复发为因变量（是二1,否二0）,表1和表2具有统计学意义指标为自变量纳入COX回归方程，结果显示，肿瘤分期、肿瘤直径、PEAK、SImaX、Slmean是PTC消融术后复发影响因素（PVO.05）。表3PTC消融术后复发多因素分析Table3MultivariateanalysisofrelapseafterPTCablation自变量赋值偏回归系数标准误RR95%CIP肿瘤分期cN0=l>cNla=2,cN1b=31.9330.4316.9133.34514.288<0.001肿瘤直径实测值1.8260.4896.2101.87120.614<0.001PEAK实测值-0.5030.1210.6050.4120.887<0.001SImax实测值-0.4950.1420.6090.4360.852<0.001SImcan实测值-0.5830.1500.5580.4050.769<0.0012.4 列线图预测模型与评价2.4.1 预测效能（图3）将表3中影响因素纳入预测模型建立PTC消融术后复发列线图预测模型，得出各预测指标对应分数值，相加得总分，与总分对应预测概率即为术后复发风险。现举例说明，张XX,肿瘤分期CNIa时为0分,肿瘤直径0.5cm时为41分，PEAK30dB时为31分，SlmaX39dB时为65分，SInan32dB时为50分，总分187分,该分数预测PTC消融术后复发的发生率为63%o0102030405060708090Points0.20.4060.8肿瘤直径''''"l',0.10.30.50.7CNO肿瘤分期1cNlaCNlbPEAK-423834302622Slmax*54504642383430Slmean1,14844403632282420TOtalPoits.1.r.l.r.04080120160200240280风险率I110.10.50.9Figure3.PredictionmodelofPTCrecurrenceafterablation图3PTC消融术后复发列线图预测模型2.4.2 预测模型区分度验证(图4)以我院100例行微波消融术的PTC患者作为训练集，另纳入100例行微波消融术的PTC患者作为验证集，验证集中复发人数为19,复发率为19.00%(19/100)oROC曲线显示，训练集患者AUC为0.844(95%C:0.803-0.970),C-index为0.844；验证集患者AUC为0.839(95%CZ:0.814-1.000),C-index为0.839。FIG. 4 ROC curve of the prediction model in the training set and the verification set (left is the training set, right is the verification set)100806040200特异度100806040200特异度图4预测模型在训练集和验证集中的ROC曲线(左为训练集，右为验证集)2.4.3 预测模型校准度验证（图5）预测模型在训练集和验证集中GiViTI校准曲线带的80%95%置信区间区域均未穿过45。角平分线，差异无统计学意义（P>0.05）O00020.406081.0列线图预洌发生率B= 10 rpeMons, boot Man absoMe or=004S n=100FIG. 5 Calibration degree of prediction model in training set and verification set (left istrainingset,rightisverificationset）图5预测模型在训练集和验证集中的校准度（左为训练集，右为验证集）PTC的高复发率是目前微波消融术亟待解决的问题之一。梁金屏等网研究显示，PTC微波消融术后随访1年复发率为24.44%(11/45),本研究术后1年复发率为21.00%(21/100),与以往报道的结果相近。故探索PTC消融术后复发的独立危险因素，建立有效的风险模型，有利于PTC患者术后严密监测、早期干预、减少术后复发，对于PTC患者预后改善有重要作用出叫对于PTC消融术后复发的影响因素现阶段尚无确定统一结论，多认为与肿瘤分期、肿瘤直径等有关；随着肿瘤分期进展，CNlb期时PTC病情已明显加重；且较大直径的PTC肿瘤更有侵袭性，肿瘤进展过程中可能通过腺体内转移形成隐匿灶，消融术中未被发现，后续随访中才被检出-皿。本研究结合早期结果，纳入性别、年龄、体质量指数、肿瘤直径、肿瘤分期、术中出血量、手术时间、术后并发症、慢性疾病种类及超声造影组学特征进行单因素分析，发现肿瘤直径、肿瘤分期与术后复发有关。而进一步经COX回归方程分析发现，肿瘤分期、肿瘤直径是消融术后复发影响因素，证实了以往研究中肿瘤分期、肿瘤直径对PTC消融术后复发的影响，同时还表明PEAK、SImax、SLUean值降低可增加PTC消融术后复发风险。甲状腺组织内血管丰富，血流量可达57mlmin,供养肿瘤细胞不断生长超声造影技术在血管内注射对比剂，通过动态观察对比剂在血管内走向，获取增强图像，对病灶组织血液灌流情况进行定量评估，识别正常组织与病灶血流，有效判断病变情况。分析PTC患者超声造影血流指标，复发组PEAK、SImax>SImean均低于未复发组，表明采用超声造影定量参数对PTC消融术后复发具有较好诊断价值。超声造影检查中，PEAK是病灶灌注强弱与周围甲状腺实质灌注水平的比值，感兴趣区内PEAK值大小可反映病灶内对比剂微泡数量；而SImax、Slmean反映病灶组织灌注强度U8/9I。PEAK及灌注强度减小,考虑原因为复发早期的PTC病灶内部血管尚未发育完全，恶性浸润造成血管损伤，导致甲状腺实质内血液灌流量较低；且病灶组织内新生血管多存在狭窄、变形等情况，对比剂渗入较慢12。-21本研究通过结合上述影响因素,成功构建了预测PTC消融术后复发列线图模型，显示各预测指标对应分数值预测PTC消融术后复发的发生率为63%,预测模型在训练集和验证集中GiViTI校准曲线带的80%95%置信区间区域均未穿过45。角平分线(P>0.05),结合各预测指标针对性调整预防措施，对改善患者预后具有实际临床指导价值。综上所述，肿瘤分期、肿瘤直径、PEAK、SImax、SIman是PTC消融术后复发的影响因素，可根据列线图模型各预测指标对应分数值总和得出术后复发的发生率，但该列线图模型还需多中心、大样本的研究数据进行外部验证，以进一步优化。参考文献1HoAS,LuuM,BarriosL,etal.IncidenceandMortalityRiskSpectrumAcrossAggressiveVariantsofPapillaryThyroidCarcinomaJ.JAMAOncol,2020,6(5):706-713.ZHLJQD,WANGLP,XUD.EffectofultrasoundguidedthermalablationoncervicalmetastaticlymphnodesafterthyroidpapillarycarcinomaJ.JoumalofInterventionalRadiology,2021,30(4):390-393.3 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