2024泊沙康唑对肝衰竭患者侵袭性肺曲霉病的预防性治疗.docx

2024泊沙康嘤对肝衰竭患者侵袭性肺曲霉病的预防性治疗摘要目的：探索泊沙康嗖在应用糖皮质激素(GC)治疗的肝衰竭患者中预防侵袭，性肺曲霉病(IPA)的有效性及安全性。方法：本研究为观察性研究。纳入2016年2月至2022年2月在河北医科大学第三医院感染科住院治疗的应用GC的早中期肝衰竭患者。根据治疗期间是否使用泊沙康嘤分为试验组使用泊沙康嘤混悬液(200mg次，每天3次)和对照组(未使用泊沙康嗖)。两组患者按照年龄、性Slk基线终末期肝病模型评分1：2匹配，收集患者基本信息、实验室检查结果、泊沙康嘤药物不良反应、侵袭性曲霉感染发生情况、治疗效果。统计学分析采用X2检验jlogistic回归分析影响IPA的危险因素，采用受试者操作特征曲线分析危险因素的预测价值，Kaplan-Meier生存曲线分析患者生存情况，Log-rank检验比较试验组和对照组生存率。结果：共纳入患者108例，其中试验组36例，对照组72例。两组肝病病因、基线实验室检查结果、可能影响侵袭性曲霉感染的危险因素等方面差异均无统计学意义(均P>0.05)o住院期间21例发生IPA,总感染率为19.4%(21108)x试验组为5.6%(236),对照组为26.4%(19/72),两组IPA发生率的差异有统计学意义(2=6.65,P=0.010)ologistic回归分析结果提示C反应蛋白升高、GC应用>7d、GC累积剂量是应用GC治疗肝衰竭患者并发IPA的独立危险因素(比值比分别为1.080J5.266、1.004,均P<0.05),受试者操作特征曲线示C反应蛋白截断值为6.00mgLlGC累积剂量截断值为490mgo试验组和对照组患者发生中性粒细胞计数减少，血小板计数减少，消化道出血，恶心、呕吐的比例差异均无统计学意义(均P>0.05),均无视觉障碍及停止用药患者。累计死亡20例(18.5%),存活88例(81.5%)。21例IPA患者中，死亡11例(52.4%);87例未发生IPA患者中，累计死亡9例(10.3%)o发生和未发生IPA患者的生存率差异有统计学意义(2=21.31,P<0.001)o结论：泊沙康嘤可能有助于降低应用GC治疗的肝衰竭患者并发IPA的发生率，提高肝衰竭患者生存率，且不良反应少见。正文肝衰竭是各种慢性肝病发展的晚期，患者病情重，病死率高。根据有无基础肝病、诱因、发病间隔时间及临床表现，可分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)、慢性肝衰竭4种类型。肝衰竭发病机制复杂，目前被较为广泛接受的是“三重打击”学说1L即先后发生免疫损伤、缺血缺氧性损伤和内毒素血症。肝衰竭早期阶段以免疫病理损伤为主，其基本病理基础是过强免疫应答及炎症反应导致的肝实质细胞广泛变性与坏死。糖皮质激素(glue。CortiCOid,GC)作为目前最常应用的免疫抑制剂和抗炎药物，可抑制巨噬细胞吞噬和抗原处理，并减少炎症细胞因子的产生，从而迅速抑制过强的免疫和炎症反应，阻止肝衰竭的进展2o但同时GC可通过多个途径影响机体的免疫力，不仅减少免疫细胞的数量，而且影响其功能，使机体对感染的抵抗力显著降低。其中最凶险的是合并侵袭性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosisJPA)肝衰竭合并IPA的病死率高(81.8%)且预后差3,4。在血液系统恶性肿瘤患者中，泊沙康噗是首选的预防性嘤类药物，相对于其他三嘤类，泊沙康嗖的肝毒性最为轻微，肝脏安全性良好5因此，本研究通过在肝衰竭早中期患者中使用GC抑制肝脏免疫及炎症反应,在观察其疗效的同时，给予口服泊沙康嘤混悬液（200mg次，每天3次）预防IPA的发生，探讨其疗效及安全性。对象与方法一、研究对象纳入2016年2月至2022年2月河北医科大学第三医院感染科收治的应用GC治疗的早中期肝衰竭患者。入选病例均符合肝衰竭诊治指南（2018年版）诊断标准，其中ACLF患者符合肝衰竭诊治指南（2018年版）中肝衰竭早中期界定标准6o肝衰竭早期界定标准：极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；ALT和（或）AST继续大幅升高，黄疸进行性加深（总胆红素171moLL或每日上升17.1moLL）;有出血倾向，30%<pta40%11g1.5inr<1.9;无并发症及其他肝外器官衰竭。肝衰竭中期界定标准：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，alt和（或）ast快速下降，总胆红素持续上升，出血表现明显（出血点或瘀斑），20%<pta30%或1.9inr<2.6,伴有1项并发症和（或）1个肝外器官功能衰竭。同时应排除以下情况：肝衰竭晚期患者；合并自发性细菌性腹膜炎、消化道出血，以及其他系统细菌或真菌感染患者;合并活动性肺结核及有gc使用禁忌证者。二、治疗与分组本研究为观察性研究,根据治疗期间是否使用泊沙康嘤分为试验组(预防性使用泊沙康嗖)和对照组(未使用泊沙康理)，按照年龄、性别、基线终末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease,MELD)评分1：2匹配，所有入组患者均采用保肝、退黄、保护胃黏膜、调节肠道菌群、调节免疫、营养支持、防治并发症及甲泼尼龙等基础综合治疗。试验组除上述综合治疗外，在使用GC第1天开始加用泊沙康嘤混悬液200mg(5mL)/次，每天3次，与食物或液体营养补充剂同服7,随GC停药而停止服用。GC用法：第1至3天，给予注射用甲泼尼龙1.5mg(kgd),第4至5天予甲泼尼龙1.0mg(kgd),第6至7天予甲泼尼龙0.5mg(kgd)8根据患者自身情况相应调整甲泼尼龙使用疗程，两组疗程为312d,中位疗程均为7d,两组甲泼尼龙应用剂量差异无统计学意义(P>0.05)基线定义为试验组未予泊沙康嗖治疗前。两组患者均签署使用GC或泊沙康嘤的知情同意书，本研究已通过河北医科大学第三医院医学伦理委员会审核批准(科2023-025-1)o三、观察指标收集患者的基本临床资料，包括：年龄、性别、肝衰竭类型、肝病病因。可能影响侵袭性曲霉病(invasiveaspergillosisA)的危险因素，入院是否合并肝硬化，是否合并高血压、糖尿病，MELD评分，外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymhocyteratio,NLR)9;GC应用疗程、住院期间GC累积计量;入院是否合并肝性脑病、腹水、肝肾综合征等并发症。实验室检查指标，包括ALT、总胆红素、白蛋白、PTAxINRx白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、B-D-葡聚糖试验、半乳甘露聚糖抗原试验等。监测泊沙康嘤药物不良反应,包括恶心、腹泻,中性粒细胞计数减少，血小板计数减少，视觉障碍，严重不良反应包括过敏、心律失常和QT间期延长。是否发生侵袭性曲霉感染。四、疗效评价观察时间为从住院日起至出院。疗效判断标准参照肝衰竭诊治指南(2018年版)6o临床好转：乏力、纳差、腹胀、出血等临床症状及黄疸、腹水等体征明显好转，肝性脑病消失；肝功能指标明显好转(总胆红素<5倍正常值上限，PTA>40%或者INR<1.5)o无效：症状好转不明显，实验室检查指标未达到好转标准。本研究中，临床好转等同于生存,无效等同于死亡。IPA诊断标准:参照文献10将诊断分为确诊(PrOVen)、临床诊断(probable)和拟诊(possible)。本研究中仅将确诊、临床诊断患者诊断为IPAo具体IPA诊断标准如下:宿主因素，早中期肝衰竭患者。CT检查出现下列4种影像学表现中的至少1种：致密的、边界清楚的病变，伴或不伴晕轮征；空气星月征；空洞；楔形、节段性或大叶性实变。真菌学证据，从痰液、支气管肺泡灌洗、支气管毛刷或抽吸物中找到菌丝或培养出曲霉；半乳甘露聚糖抗原试验阳性(血清、血浆半乳甘露聚糖抗原值LO,支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖抗原值1.0,血清、血浆半乳甘露聚糖抗原值0.7及气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖抗原值0.8);PCR检测出曲霉。五、统计学分析采用SPSS26.0软件进行数据分析。数据分析前进行正态性检验。呈正态分布的计量资料以X±S表示，两组间比较采用两独立样本t检验；呈偏态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示,两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用X2检验。采用多因素logistic回归分析IPA发生的危险因素。绘制受试者操作特征曲线(receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC曲线)计算CRPxGC累积剂量的约登指数、截断值、灵敏度和特异度。生存率采用K叩Ian-Meier生存曲线分析,组间生存比较应用Log-rank检验。P0.05为差异有统计学意义。结果一、试验组和对照组的入组流程共纳入肝衰竭患者647例，依据纳入和排除标准筛查出住院期间应用Gc治疗的患者共116例。根据治疗期间是否使用泊沙康嗖分为2组，2组患者按照年龄、，性Slk基线MELD评分1：2匹配，最终纳入108例患者，其中试验组36例，对照组72例。研究队列筛选流程见图1。1mU5S由JTFtN图1研究队列筛选流程图注：MELD为终末期肝病模型二、试验组和对照组的基线临床特征试验组和对照组在年龄，性别，肝衰竭类型，肝病病因，入院时基线白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、ALT、总胆红素、血肌酊、INR及可能影响IA的危险因素等方面差异均无统计学意义（均P>0.05）x具有可比性。见表1和表2。MW"M>*m>.Fr«14»11111>1MJ4t1QO9“。取0419oo0114R“291力意mnFmsau*x%:,007OMT国53¾WCT现13SMITwW¾g)X2iO0.痴HTZ1*1.7)郭纯第m1XM)120ZMS（I幺力uMaU)9(129UGF1O与VMQvOIHC9M19.twit.Z-OSOOttOfiCSKQ.tit4tnus3i11442XMQM4D,'*tl1.±4做出77421S5u61sn.S8OZM72由自：八八。M7StS72W9t7t0J?0M5MTKWMO.。加MoonHM.XaSOla8.2->saCMttU*ro>.I：4W5511¼i730590s1M69016M72HfSOvLM5.。刈MS0H>M.«997)8HWTQM)Z*122QMMIM5。以201<1S5.20201095.219z-0s20<0*2表1试验组和对照组肝衰竭患者的基线临床资料比较注:HBV为乙型肝炎病毒ALT为丙氨酸转氨酶;INR为国际标准化比值。a其他包括病因不明、戊型肝炎、乙型肝炎病毒和戊型肝炎病毒合并感染等IiaSMag幅Hft-7J)utQff三wc1*1.7)Xa-l60052A03t3XeJ)婚阍穴”KKIN勒岫AlWREW)i-OB10917Fnsw期出刖06«6022)R8*rtr三1(2®MlF*W3IaTGCS>74VKUX2-OSSOJSI.1即331Hil)无X(g7)4W5)GW三9MQi.。减42CCM.f44085.g21.1S022NtAM<J.QW22KtM.Al114(202*16S>Z-1.740081MUDffWtJtMOvSu250«.Z2$0S.rj2-on0478表2试验组和对照组肝衰竭患者影响IA的危险因素比较注：IA为侵袭性曲霉病；GC为糖皮质激素；NLR为外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值；MELD为终末期肝病模型三、肝衰竭患者的IPA感染率和诊断分级108例患者中,21例（19.4%）发生IPA,其中试验组2例（确诊2例，其中1例同时合并肺内及肺外曲霉感染）感染率为5.6%对照组19例（确诊5例，临床诊断14例），感染率为26.4%o对照组的IPA感染率高于试验组，差异有统计学意义（2=6.65,P=0.010）o四、IPA发生的影响因素分析将可能影响IPA的危险因素纳入单因素分析。结果显示IPA组与未合并IPA组在侵入性操作3次（包括腹腔穿刺、胸腔穿刺、锁骨下静脉穿刺、股静脉穿刺、导尿等）、广谱抗菌药物应用14d、GC应用7d、GC累积剂量、CRP.NLR方面的差异均有统计学意义（均P0.05）°见表3。J英目IPA姐(Q=M)未合用PAffi(K87)Kitfi49.23x7.4048.86x11.15e-s0皿飒0%)X2-1.260261男16(76.2)55(63.2)女5(238)32(368)台井2三as三1例醐3(14.3)9(1Q3)X20,270606台共奸性凝殿漱）l7(333)16(18.4)X2-2250133台热册（例（%7(33.3)24(27.6)20270.601S三W5113iSW(W)4119.Q18(20.7)2»0.030.867纵田123次眼糊1*7期11(12.9X2-IJiI<0001广的SSP的浜14dWM12(57.1)16(18。Xz1322<ooGCE>7dW%)18(85.7)25(28.7)X2-2Z91<0.001GCR9Smg.HQiQ初600(440.720)380(280.520)Z-3.010.003aataiio9,mq1QM53(425.8.79)6.32(4.63.7M)Z=-0.350724解魂朝的ILMQvQ初043(0.13,0.64)0.34(013.0.61)Z-0.440.654CSS3EStm,MOv(J3)11.60(7加，19.85)5.11(1.73.11.73)Z-4.00<0.001fiiW11x5<.MQv。初5950(4850,7&21)598(4660.70,50)Z-0350727NiR【MQi.。初3.30(2.21,7.02)268(1.64.421)Z=1.960050MELD岗江M5Oj)26(24.28)25(23,27)Z0960337表3肝衰竭患者发生IPA的单因素分析注：IPA为侵袭性肺曲霉病；GC为糖皮质激素；NLR为外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值；MELD为终末期肝病模型将单因素分析中差异有统计学意义的自变量纳入二元logistic回归分析，结果提示CRP水平升高、GC应用>7d、GC累积剂量均是肝衰竭患者发生IPA的独立危险因素(均P<0.05)o见表4。雨镇0？Wald2ffi比微9林可(抠W横0.4591.0640.1861.5&30.197727470.666E货SSmC哪i4d00791.1050.0051.0620124-9.4290943G<E2S>7d2.7260.9098991152662570-90.6670.003GCB三三0.0040.0026.4»1.0041.001-1.870.011CSE三S00770.03258461.0801XM5-1.1500016NLR0.1470.09524001.1590562-1.3960.121表4肝衰竭患者发生侵袭，阳市曲霉病的多因素分析注：GC为糖皮质激素;NLR为外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值通过绘制ROC曲线计算出CRP最大约登指数为0.365(灵敏度为0.905,特异度为0460)时截断值为5.69mgL(结合临床实际,截断值取6.00mgL);GC累积剂量最大约登指数为0.450(灵敏度为0.714,特异度为0.736)时截断值为490mgo五、预防性使用泊沙康嗖的安全性评估试验组中发生中性粒细胞计数减少1例(2.8%),血小板计数减少3例(8.3%)z消化道出血2例(5.6%),恶心、呕吐2例(5.6%)。对照组中发生中性粒细胞计数减少1例(14%),血小板计数减少2例(2.8%),消化道出血1例(1.4%),恶心、呕吐1例(1.4%)。两组患者发生中性粒细胞计数减少，血小板计数减少，消化道出血，恶心、呕吐的患者比例差异均无统计学意义(2=0.26、1.68、1.54、1.54zP=0.61<0.195、0.214、0.214)o两组均未出现视觉障碍及停止用药患者。六、IPA对生存影响的评估108例患者随访217个月，累计死亡20例(18.5%),存活88例(81.5%)o21例IPA患者中，死亡11例(52.4%),存活10例(47.6%);87例未发生IPA的患者中，死亡9例(10.3%),存活78例(89.7%)。发生和未发生IPA患者的生存率差异有统计学意义(2=21.31zP<0.001)o见图2。O.8,64 2 O Lo.soQ芟½a醍.r:未发生IPA-发生IPA检剔后T-未发生IPA检剔后5 IO 1520随访时间(月)图2/袁鸿星雷发芬Rt生IPAeS三玦搬注：IPA充如e性肺度啊讨论肝衰竭作为一种危及生命的综合征,具有进展迅速、病死率高的特点。其诱发因素因地区而异，2022年美国胃肠病学会慢加急性肝衰竭临床指南指出感染是诱发ACLF的主要因素,其比例高达40%11o我国诱发ACLF的原因主要是乙型肝炎复发，其次是感染12;且感染目前已成为肝衰竭患者死亡的主要原因，相较于合并细菌感染，合并侵袭性真菌病的病死率更高,预后更差4念珠菌和曲霉是侵袭性真菌病最常见的病原体。在过去10年中，我国念珠菌感染率呈逐年下降趋势，但是IA的患病率却在过去10年中翻倍13,14研究发现，在合并侵袭性真菌病的终末期肝病患者中，曲霉感染已成为危及生命的主要原因15。本研究21例IPA患者中死亡11例(52.4%),病死率低于既往研究3z4o这可能与本研究中大多数患者应用胸腺肽Cd调节免疫治疗相关，研究表明胸腺肽Cd能显著降低肝病患者合并感染28d病死率6o肝衰竭患者治疗中GC的应用一直存在很大争议16研究显示高达60%70%的肝衰竭患者合并肾上腺皮质功能不全17,血清皮质醇降低是影响肝衰竭预后的独立危险因素18,应用GC治疗不仅能提高肝衰竭患者血清皮质醇浓度，而且显著降低其病死率19美国胃肠病学会慢加急性肝衰竭临床指南指出重症酒精性肝炎患者(Maddrey判别函数32;MELD评分20分)应用GC治疗可降低28d病死率11o有研究表明，GC可能会增强HBV相关ACLF患者的HBV复制，但近年来由于新一代NAs的出现，使用GC治疗HBV相关肝衰竭已变得更加安全20一项多中心研究表明应用甲泼尼龙治疗是一种有效且安全的策略，可提高HBV相关ACLF患者的6个月累积生存率8o但也有研究表明，GC可损伤吞噬细胞杀死烟曲霉分生抱子和菌丝的功能，其已被列为诊断IA的宿主因素21o研究报道，HBV相关ACLF患者中IPA的患病率为5.0%8.3%,在严重酒精性肝炎患者中达到13.8%22oZhang等23的研究发现在肝衰竭患者中，GC是其独立危险因素，应用GC7d的肝衰竭患者发生IPA的风险是未使用GC或使用时间7d患者的18倍（HR=I8.615）o本研究中曲霉总体感染率高于上述研究，考虑与本研究中入组患者均应用GC治疗，且皆为进展迅速的重型肝衰竭患者相关。本研究示CRP升高（6.00mgL）也是影响IPA的独立危险因素，其作为一种急性期蛋白质，主要由肝脏表达和分泌，在机体受到感染或组织受到损伤时急剧上升。研究显示在白血病患者中，IPA或肺毛霉病均伴有CRP,纤维蛋白原明显升高，而降钙素原则保持较低水平24o肝衰竭患者因其合并严重凝血功能障碍，组织病理学证据获取难度大,诊断缺乏有效手段，使得感染发现时往往已错过最佳治疗时期。研究显示肝衰竭患者中，高达30%的患者未见明显临床症状，如发热和外周血白细胞计数升高25o2019年欧洲癌症研究和治疗组/侵袭性真菌研究组和研究共同体指出，由于诊断延迟和患者经济拮据，17%的患者没有接受抗真菌治疗10。但急性或晚期肝病患者死后被诊断为IA的比例却高达52.8%26本研究21例IPA患者中仅7例确诊，因此密切监测易感人群及预防真菌感染尤为重要。肝衰竭诊治指南（2018年版）指出应用GC类药物等治疗时，应注意防治继发真菌感染6o美国感染病学会指南推荐对于中性粒细胞减少的高危人群应使用预防性抗真菌药物，如伴有中性粒细胞功能不良的血液学疾病（再生障碍性贫血和骨髓异常增生综合征）、重复和（或）长期中性粒细胞减少的急性白血病患者27肝衰竭患者IPA的发病率约为5%,与一些血液系统恶性肿瘤相同，这两种不同的疾病可能在IPA发病率上有相似之处21在一项3期、随机、对照、非劣效性试验中，泊沙康喋在初始治疗IA受试者中的42d全因死亡率显著低于伏立康嘤，且其耐受性良好，其治疗相关不良事件少于伏立康嗖组，该项研究支持泊沙康嘤作为IA的一线治疗28相比于伊曲康嘤、艾沙康嘤、伏立康嗖，泊沙康嘤对曲事口毛霉的90%最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration90,MIC90)普遍较低,这也证实了泊沙康陛对曲霉和毛霉均有较好的灵敏性29,30研究表明在两性霉素B、伊曲康嘤或伏立康理治疗失败后，泊沙康嗖还可作为一种有效且安全的抗真菌补救治疗，特别在某些改用泊沙康嗖的补救治疗中，之前抗真菌治疗过程中药物相关的肝损伤还得以改善31,32。且因其血清浓度与肝功能检查结果升高或校正后的QT间期延长无相关性33,34,所以无需常规监测血药浓度来评估泊沙康嘤的毒性。泊沙康嘤临床应用专家共识(2022版)指出肝功能不全对泊沙康嘤药代动力学无显著影响，肝功能不全患者服用泊沙康嗖无需进行剂量调整7o研究发现预防性应用伏立康嗖能有效降低GC治疗HBV相关ACLF患者感染曲霉的发生率，从而提高患者的生存率35,但目前鲜见泊沙康嘤预防性应用于肝衰竭患者的相关报道。本研究结果显示预防性口服泊沙康嗖混悬液可能有助于减少GC带来的不良反应即IPA的发生,提高GC使用的安全性，从而降低肝衰竭患者病死率，对于肝衰竭的治疗有一定的临床指导意义。但泊沙康哩预防作用并非绝对，试验组中仍有2例患者在预防性使用时并发IPAo本研究存在一定局限性。首先，本研究为单中心研究，样本量较小。其次，本研究对象为肝衰竭患者，合并严重凝血功能障碍，侵入性诊断方法往往不可行，也没有对死亡患者进行尸检，这导致大量患者无法通过微生物学证据确诊IPAo最后，感染的诊断可能会受到临床医师技能差异的影响，因此在某些情况下，诊断可能会延迟，这可能会影响研究结果。未来需要更多的多中心、前瞻性、大样本量研究来进一步探究。综上所述，IPA是肝衰竭患者的潜在致命并发症，延误诊断和治疗可能导致高病死率。已知GC是肝衰竭发生曲霉感染的独立危险因素，泊沙康嗖混悬液200mg(5mL)/次，每天3次，口服可能有助于降低GC治疗肝衰竭患者并发IPA的概率，从而在一定程度上提高GC使用安全性,降低肝衰竭患者病死率。