2024抗凝药物在儿童血栓性疾病中的选用.docx

2024抗凝药物在儿童血栓性疾病中的选用目前儿童可使用的抗凝药物包括UFHxLMWH.华法林、达比加群酯、利伐沙班。抗凝药物是一类通过影响凝血过程中的凝血因子而阻止血液凝固、防止血栓形成的药物，可用于血栓栓塞性疾病的防治，如非瓣膜性房颤（AF）、卒中、肺栓塞（PE）、急性心肌梗死、下肢深静脉血栓（DVTX弥散性血管内凝血（DlC）、人工机械瓣膜置换术后等。目前常用的抗凝药物可分为胃肠外抗凝药物如肝素类药物包括普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、磺达肝癸钠,口服抗凝药物如维生素K拮抗剂J（VKAs加华法林及新型口服抗凝药物（NOACs）包括达比加群酯、利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班；可分为VKA如华法林，间接凝血酶抑制剂如UFHxLMWH、磺达肝癸钠,直接凝血酶抑制剂如达比加群酯、比伐芦定、阿加曲班，Xa因子抑制剂如利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班等。分类药物儿童推荐胃肠外抗凝药物UFH、LMWH、横达肝癸钠可使用比伐声定、阿加曲班尚不明确口服抗凝药物华法林、达比加群酯、利伐沙班可使用艾多沙班、阿哌沙班不建议使用一、胃肠外抗凝药物肝素类药物包括UFHxLMWH（如依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素钠）、磺达肝癸钠。1 .普通肝素（UFH）主要通过与抗凝血酶（AT）结合而介导其活性部分构象改变，加速AT对Xa因子的中和而发挥抗凝作用，其半衰期短（60-90min）,主要用于防治血栓形成或栓塞性疾病（如血栓性静脉炎、心肌梗死、PE等）；各种原因所致的DlC等。UFH可用于儿童血栓性疾病，建议静脉注射首次5OIUkg,后每4h50-1OOIU;静脉滴注首次50IUkg,后20000IU/（md）,加入09%氯化钠注射液中缓慢滴注。肾功能异常无需调剂量，严重肾功能不全者可选用UFH0若用药过程中出现严重的出血可用硫酸鱼精蛋白中和其作用。特殊人群严重肝功能不全、有自发出血倾向、溃疡病、血液凝固迟缓（如紫魔、血友病、血小板减少）、产后出血、创伤者禁用。正使用头抱孟多、万古霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、妥布霉素、多黏菌素B、柔红霉素、多柔比星、氯丙嗪、氢化可的松琥珀酸钠、异丙嗪、麻醉性镇痛药物者，联用UFH有配伍禁忌。2 .低分子肝素（LMWH）如那屈肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠，主要与AT、Xa因子结合形成复合物而发挥抗凝作用，其半衰期较长（约4h）,主要用于预防静脉血栓栓塞症（VTE）及治疗DVT（伴或不伴有PE）、不稳定型心绞痛与非Q波心肌梗死、急性ST段抬高心肌梗死等。LMWH主要用于防治儿童血栓性疾病，根据体重调剂量。达肝素钠可用于治疗1个月及以上儿童有症状的VTE以减少其复发。广东省易栓症诊治多学科专家共识（2023年）中指出，目前据已有的文献显示，不同月份、年龄患儿有不同剂量LMWH用量（足月儿及早产儿起始推荐剂量分别为L7mg（kg次）、2mg（kg次），2次/d,而2月者剂量为1mg（kg次）,2次/d）,使用LMWH时可于皮下注射4-6h后监测抗Xa因子调剂量，其目标抗Xa因子水平为0.5-1U/mL。若用药过量致出血可注射鱼精蛋白中和LMWH作用。特殊人群1.MWH禁用于使用LMWH诱发血小板减少症、有出血危险的器官损伤（消化道溃疡、出血综合征、视网膜病变、出血性脑血管意外等）、凝血功能严重异常、患有肾病与胰腺病变、急性细菌性心内膜炎（与人工假肢有关的除外）、严重高血压、严重卢页脑损伤者。依诺肝素钠禁用于既往100d内有免疫介导性肝素诱导的血小板减少症（Hrr）病史或有循环抗体；依诺肝素钠使用前24h内进行过脊椎或硬膜外麻醉或局部麻醉；伴明显的活动性出血与出血风险高的疾病，包括胃肠道溃疡、近期的出血性卒中、患有出血风险高的恶性肿瘤、疑似或已知的食管静脉曲张、近期脊柱/脑/眼科手术、血管瘤或重大的椎管内或脑内血管异常、动静脉畸形，或有出血倾向的器官损伤；出血或严重凝血障碍相关的出血（与肝素治疗无关的DIC除外）。不推荐用于终末期肾病（CrCI<15mLmin）;急性大面积缺血性脑卒中（伴或不伴意识障碍）；难以控制的动脉高压；急性感染性心内膜炎（栓塞性心脏疾病除外）；若因栓塞所致的卒中，不能在事件发生72h内注射依诺肝素；正使用溶栓药、抗凝药物者。达肝素钠禁用于患有急性胃十二指肠溃疡；确定或怀疑患有HIT（11型）病史；患有严重的凝血系统疾病；患有脑出血或其他活动性出血；有中枢神经系统、眼耳部的损伤和手术；患有脓毒性心内膜炎；脊椎或硬膜外麻醉或椎管穿刺（使用大剂量达肝素如治疗急性DVT.PE、不稳定型冠状动脉疾病）者。那屈肝素钙禁用于有可能致出血的器质性损伤如活动的消化性溃疡、脑出血、脑动脉瘤；Hrr（Il型）或已知那屈肝素相关血小板减少症病史或当前病史；与止血异常有关的活动性出血或出血风险的增加（不是UFH引起的DIC除外）;患急性感染性心内膜炎；出血性中风；发生出血性脑血管意外；治疗血栓栓塞疾病、不稳定心绞痛、非Q波心肌梗死的严重肾损害（CrCI<30mLmin）;玻璃体出血者。一般不宜用于高血压未控制、出血性脑血管意外者。3 .磺达肝癸钠选择性Xa因子抑制剂，显著增加了对AT的亲和力，通过与AT特异性结合而快速抑制Xa、减少凝血酶的产生与纤维蛋白的形成，进而发挥抗凝作用，其有长的半衰期（IO-15h）,主要用于下肢重大骨科手术（如重大膝关节手术、散关节骨折、骸关节置换术等）预防VTE事件的发生；腹部手术后深静脉血栓形成的预防"吏用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死、无指征进行紧急（<12Omin）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死、DVT与PE的治疗等。与LMWH相比，磺达肝癸钠有独特的抗凝活性与更长的半衰期，并可显著降低出血风险等事件风险。与UFHxLMWH相比，磺达肝癸钠预期不与血小板因子IV结合,也不与HIT的血浆发生交叉反应。磺达肝癸钠可替代LMWH和华法林用于儿童VTE的治疗，建议剂量为0.1mgkgfqdo无特异性的逆转剂，透析可部分去除磺达肝癸钠。特殊人群禁用于有临床意义的活动性出血、CrCI<20mLmig患有急性细菌性心内膜炎者。二、口服抗凝药物如华法林、达比加群酯、利伐沙班。1.维生素K拮抗剂（VKAs）如华法林，最常用的口服抗凝药物，通过抑制维生素K相关凝血因子如凝血因子n、VII、IX与X的合成而发挥抗凝作用，其半衰期为20-60h,多于连续用药4-5d后达最大疗效，停药5-7d后抗凝作用才可完全消失，主要用于防治DVT与PE.AF与心脏瓣膜置换术后血栓栓塞并发症，及降低心肌梗死后死亡、复发与血栓栓塞事件（如体循环栓塞、卒中）的发生风险等。华法林可用于儿童血栓性疾病，可根据INR调剂量，易受饮食、药物影响，其最佳抗凝强度为INR2-3。肾功能不全、严重肝功能不全者可选用华法林。若用药引起出血可选用维生素Kk重组因子Vna（rFV11）凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、新鲜冰冻血浆（FFP）拮抗。需紧急逆转的出血优先选择PCCz无PCC时可选用FFPo情况危急时可使用重组因子VIIa,不推荐其为急诊逆转抗凝的常规用药。特殊人群禁用于有出血倾向或恶血质；脊椎穿刺或其他致无法控制出血的诊断措施或治疗；近期或预期开展中枢神经系统、眼部或致大面积开放性创面的创伤性手术；先兆流产、先兆子痫、子痫；有出血倾向疾病如胃肠道/呼吸道/泌尿生殖道的活动性溃疡或明显出血、脑动脉瘤、中枢神经系统出血、主动脉夹层动脉瘤、心包积液、心包炎、感染性心内膜炎；恶性高血压；主要区域进行了阻滞麻醉或腰椎麻醉者。因可能致血栓倾向加重、皮肤坏死，蛋白最蛋白S缺陷者谨慎使用华法林。2.NOAC如直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Xa因子抑制剂利伐沙班，为新型口服抗凝药物，口服后吸收快，半衰期短，一般停药12-24h后凝血系统功能可恢复正常，受药物与食物影响小，不需常规监测抗凝强度。达比加群酯通过结合凝血酶的纤维蛋白位点、阻止纤维蛋白原裂解、阻断血栓形成而发挥抗凝作用，其抗凝起效快,半衰期为12-17h,不需监测INR,主要用于防治DVT、PE与相关死亡等。达比加群酯可用于儿童血栓性疾病，如用于接受过至少5d胃肠外抗凝药物治疗的3个月及以上儿童VTE的治疗及降低VTE复发风险，可根据体重调剂量。若用药引起出血可选用特异性拮抗剂依达赛珠单抗，其可被透析有效清除，对清除缓慢或清除不完全等如肾功能障碍、肾功能衰竭者可血液透析清除。特殊人群禁用于有临床显著的活动性出血；有大出血显著风险的病变或状况如当前或近期消化道溃疡，已知或可疑的食道静脉曲张，有预期会影响存活时间的肝功能损害或肝病；近期脑或脊髓损伤，近期颅内出血，有高出血风险的恶性赘生物，近期脑、脊髓或眼部手术，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常，动静脉畸形；需抗凝治疗的人工心脏瓣膜置换术；正使用P-gp诱导剂如卡马西平、利福平、苯妥英；正使用强效P-gp抑制剂如环抱素、决奈达隆、伊曲康嗖、全身用酮康嘤者。不建议用于CrCl<30mLminx正使用他克莫司与利托那韦者、重度肝损害者。利伐沙班通过高度选择性直接、可逆结合Xa因子，抑制Xa因子与促凝血酶原活性而发挥抗凝作用，其半衰期为5h,主要用于18岁以下且体重>30kg的儿童与青少年VTE者经初始非口服抗凝药物治疗至少5d后的VTE治疗与预防VTE复发。利伐沙班可用于儿童血栓性疾病，可根据体重调剂量。若用药引起出血可选用特异性拮抗剂Andexanet,其他可考虑选用PCC、活化的PCC(aPCC)、rFV11o逆转其抗凝作用。特殊人群禁用于eGFR<30ml(min1.73m2);有临床明显活动性出血;有凝血异常与出血风险的肝病包括ChildPughB级与C级的肝硬化;有大出血显著风险的疾病如目前或近期患有胃肠道溃疡、已知或疑似的食管静脉曲张、近期发生脑部或脊椎损伤、存在出血风险较高的恶性肿瘤、近期接受脑/脊椎/眼科手术、动静脉畸形、近期发生颅内出血、血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形；装有人工瓣膜；正使用决奈达隆者。不建议用于正使用CYP3A4P-gp强效抑制剂者如全身用酮康嗖、伏立康嗖、伊曲康嘤、泊沙康嘤、利托那韦等。参考文献：1 .抗凝药物审方规则专家共识j.中国药房,2023,34(24):2951-29672 .抗凝药物超药品说明书用药专家共识J.中国合理用药探索,2023,20(11):1-173 .广东省易栓症诊治多学科专家共识J岭南现代临床外科,2023,23:367-3784 .中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识J解放军医学杂志,2022,47(12):1169-11795 .抗栓治疗病人接受非心脏手术围手术期管理上海专家共识(2021版)J中国实用外科杂志,2021,41(6):639-6456 .静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识J中华老年多器官疾病杂志,2017,16(4):241-2447 .ST段抬高型心肌梗死基层合理用药指南J.中华全科医师杂志,2021,20:397-4098 .磺达肝癸钠药学实践专家共识J.医药导报,2022,40(11):1570-15809 .慢性肾脏病合并非瓣膜性心房颤动患者抗凝管理的专家共识J.中国血液净化,2023,22(8):561-57310 .2021中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南J.中国临床药理学杂志,2021,37(21):2999-301611 .静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识几血管与腔内血管外科杂志,2021,7(1):1-13