2023抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识（完整版）.docx

2023抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识(完整版)摘要贝达喋琳、德拉马尼、氯法齐明及氟瞳诺酮类药物(如左氧氟沙星、莫西沙星)对于提高耐多药和广泛耐药结核病的治疗成功率至关重要。然而这些药物可能导致心电图的QTc间期延长若不及时发现和处理，严重者可危及患者生命。因此，临床医师需要采取积极措施进行预防、监测和妥善处理。本共识旨在解决抗结核药物引发的QTc间期延长的临床监测和管理问题。依托公开发表的研究数据，以及参与专家的应用经验，经过深入的讨论,形成了关于抗结核药物导致的QTc间期延长的临床监测和管理的专业建议。希望本共识能够指导医生及时和规范地预防、发现、处理抗结核治疗过程中可能出现的QTC间期延长的不良反应。贝达唾琳(bedaquiline)、德拉马尼(delamanid)、氯法齐明(ClofaZimine)及氟瞳诺酮类(fluoroquinolones)药物,如莫西沙星(moxifloxacin)和左氧氟沙星(IeVOflOXaCin)等对于提高耐药结核病的全球治愈率至关重要。然而，这些药物均有可能导致心电图(electrocardiograph,ECG)的QTc间期延长,如果不及时处理,可能会导致出现威胁患者生命的心律失常，需要临床医师予以关注。目前，我国尚无相应的指导性文件。为规范临床医师对抗结核药物所致QTc间期延长的临床监测和管理，中国防痍协会、中国防腐杂志编辑委员会、首都医科大学附属北京胸科医院联合组织专家，结合国内外公开发表的研究数据和参与专家的应用经验，共同拟定抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识（简称共识）。共识概述了抗结核药物所致QTc间期延长的预防、发现、处理等内容，旨在为规范临床医师监测和管理抗结核药物所致的QTC间期延长提供参考。共识的编制采用会议共识法。2022年5月至2023年5月，由中国防腐协会、中国防痍杂志编辑委员会、首都医科大学附属北京胸科医院联合组织专家,成立抗结核药物所致QTC间期延长临床监测和管理专家共识编写委员会（简称编委会），由其中4名成员执笔撰写。编委会成员通过检索PubMedxEmbasexCochraneLibrarys万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库等国内外数据库从建库至2022年5月发表的相关文献，以tuberculosis""QTc""monitor""management"nQT-ProIongationn"结核""QT间期延长监测管理为检索词，检索抗结核药物引起QTC间期延长的定义，以及发现、监测、评估、处理等内容。纳入的文献包括临床研究、系统综述、指南、专家共识、荟萃分析等。编委会成员首先对纳入的文献进行证据等级分级，然后进行证据推荐强度分级。共识经过4次会议讨论，形成初稿，此后经过3轮修改，提交编委会全体成员审核和讨论。随后又经过2轮修改，最终形成定稿。共识采用世界卫生组织（WoHdHealthOrganizationzWH0）推荐的推荐分级的评估、制定与评价（gradesofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,GRADE)”方法，对循证医学证据质量和证据推荐强度进行分级。GRADE证据质量分级：高质量（八）指真实值接近估计值，未来研究基本不可能改变评价结果的可信度；中等质量(B)指对估计值有中等程度的确信度，真实值可能接近估计值，未来研究有可能改变现有评价结果的可信度；低质量(C)指对估计值的确信度有限，真实值很可能与估计值不同，未来研究很可能改变现有评估的可信度；极低质量(D)指对估计值基本不能确信，真实值很可能与估计值完全不同。GRADE证据推荐强度分级：强烈推荐(1级)指确信干预措施利大于弊或者弊大于利，前者为支持某项干预措施的强推荐，后者为反对使用某项干预措施的强推荐；有条件推荐(2级)指利弊不确定或利弊相当，包括支持使用某项干预措施的弱推荐、反对使用某项干预措施的弱推荐。第一部分QTC间期延长的意义及危险因素一、QTC间期基本概念ECG是利用心电图机从体表记录心脏每一心动周期所产生电活动变化的曲线图形。图1显示了一个心电生理周期,包括PR间期(含P波和PR段)、QT间期(含QRS波、ST段、T波)和U波。1©03局111欢一次。BUM笠理,环QT间期是Q波的起点到T波终点之间的间隔，QT间期反映心室除极与复极过程的总时间，或是心肌在两次跳动之间重新充电所需的时间，通常用秒或者毫秒(ms)来测量。从心脏电活动和机械活动角度讲，QT间期实际上相当于心室的收缩期，而心室收缩期会随心率的变化而变化，即心率越快、QT间期越短,心率越慢、QT间期越长。为了比较ECG不同时间点的QT间期，必须使用公式根据心率对QT间期进行校正，获得的数字称为校正QT”(QTc),应用于指导临床决策。WHO建议对使用影响QT间期药物的患者采用心电图来监测QT间期,并建议优先选择Fridericia校正法QTintervalcorrectedforheartrate(Fridericiamethod),QTCF对QT间期进行校正。目前,大多数心电图机可使用校正公式自动生成QT值和QTc值,建议使用生成QTC(由Fridericia公式生成QTC)的心电图机。自动生成QTc值节省了工作人员的时间和精力，但自动生成的QTc值可能存在误差，因为在用于计算的算法中，心电图机制造商之间存在不一致；止匕外，当T波和U波相互叠加时，在机器上很难识别，因此识别这些波并了解何时必须将其作为QTc间期的一部分非常重要。QTcF校正公式为:二、QTC间期正常值QTc间期正常值为男性450ms,女性470ms.QTC间期具有昼夜变化的生理特征，在早晨QTc间期显著增加，并连续下降到基线水平，同一天不同时间的监测值差异最大可达75ms,建议每天选择大致相同的时间点进行ECG的QTC间期监测。考虑到QTC间期的性质，与基线QTc相比从基线增加60ms可能不是QTc间期延长的可靠依据。然而，增加60ms可能意味着需要更密切的随访监测，建议在不同日期的同一时间点复查。=QTC间期延长的临床意义当QTC间期延长时，意味着心肌需要比正常情况下更长的时间来除极与复极，QTc间期延长意味着一个人发生心律失常的风险增加。来自先天性长QT间期综合征大队列的数据研究显示，QTC间期延长超过500ms会增加尖端扭转型室性心动过速(torsadesdespointes,TdP)的风险。TdP是一种短暂的心律失常，可自发终止,当出现快速连续复发时，可出现晕厥、胸痛、心悸、头晕及意识丧失等临床症状，甚至可导致猝死。QTc间期延长是药物开发过程中的安全监测指标，药物引起的QTC间期延长的风险各异；超过170种药物与QTc间期延长有关。TdP或心源性猝死的风险与药物治疗期间QTc间期长度或QTc间期延长持续时间并不是线性相关的，可能患者同时存在其他导致QTc间期延长的危险因素。此外，QTC间期延长的时间和使用导致QTc间期延长的药物种类呈正相关性。四.导致QTC间期延长的影响因素1.先天性QTC间期延长因素：遗传、性别、年龄、先天性心动过缓均是影响QTC间期延长的先天因素(表1)。先天性长QT间期综合征属于遗传性心律失常，患病率约为1/2000,是由于编码心肌细胞离子通道的基因异常或缺陷导致的，目前已发现20余种遗传或变异可导致该病。大多数患者无任何临床症状，部分患者可有猝死的家族史。先天性长QT间期综合征患者服用导致QTc间期延长的药物后发生TdP的风险急剧增加故对于此类患者应慎用可导致QTC间期延长的药物。性别也是导致QTc间期延长的风险因素之一,女性发生QTC间期延长的风险是男性的2倍。年龄大于60岁的患者易出现QTc间期延长，且年龄与长QTC间期呈线性关系，故此类患者应加强对QTC间期的监测。先天性心动过缓患者心肌收缩时间长，故QTc间期也相应延长。2.获得性QTC间期延长因素：药物、心脏疾病或代谢异常等因素可引起离子通道功能异常而导致QTc间期延长,称为获得性QTc间期延长因素（表1）。获得性QTC间期延长在医疗实践中比先天性原因更常见，经常存在多个危险因素引起QTC间期延长或心脏事件。危险因素越多，QTc间期延长导致心律失常的风险越高。«19效QTC网册延长的熊鹤叙9分一5因素府的岁以晅网*>胖死柳史砧诧住心衽生心室皿M肝珈*或W功能锻伤电东乩ttw.g产垄低出*H筲*0即状功能Mfi雄WtE电GIUMI五心需奸=律m京也ClMIMfVGIW/钺*牛Wf3K*无性心力ftw¾frwIAiiI聆梆*QTeX*IiK的伪iW舞他可引出QTCWIVI*m代的AW雄代病生杼的K处情世IUV$00*在的附域*味网险因素朴第尾次依嚏IR碓刚多力马MP产.它m9致IM.0打功能强仿Wi三的十国用用线或的“注射速值过快导饺弊IM虎及鸟影响心脏离子通道的药物可导致QTC间期延长。药物诱导的QTc间期延长通常限于约50ms,相当于发生TdP心脏死亡风险增加约30%o最常见的可导致发生TdP风险的药物为抗生素(34.1%)、质子泵抑制剂(15.0%)、抗抑郁药(12.0%)和抗真菌药(10.2%)。患者因合并有基础疾病，或合并其他病原体感染，或治疗抗结核药物所致的不良反应时，在抗结核治疗的同时可能需使用其他可引起QTc间期延长的药物；同时，HIV感染者由于免疫功能低下，容易合并细菌、真菌等感染，结核分枝杆菌是HIV感染者最常见的机会性感染之一，抗HIV及治疗机会性感染药物可能会导致QTC间期延长。可能导致QT间期延长的药物见表2o«2"f三VQTcMWtfKWW,*,美，ft<AKQTeM*mM西沙星认为偌期熨料切中BfllQRXlllfif长最名Unft佑睛QTC时朝延长左“”asQn*MK的tg力比鱼西停里妗A9*QTcMnMnw.ttftAf>aeM万兴S<AttQTcItIIIItfKIgm1W地*事QT<MVMKett)kllkMU<HffttftfraH(i.ffittQT<M箕*ISa3”二工腺JlS受生WK4尼5eyK值发生在MS电畀*启才80后"AltQRHWfKS-ISn-IUM行美ft三(由于»或W功福仿3致QTeRWIifK由QTeMIRMKM<N1Aaf*他扃*；月,)物QTcHRIM¾tmK9Vn4dttnMHAW.»ftHMHiaiwaHIIICQTfHHMKMnX.吴tr生尖4MX91室慢心&过3*«的换为复健技。神f丁就更在气目或S神病尚使用较鼻制*电收假*Ir发叟QTeXVIMK.但在较低制IW4复生内达广盛用四靖H9ASIiR代物相K数ftSQWM.o<(rt<,三n.ftQTcMat.H代K值胃aa三卷美杭海修科时木M恁*“仅在IM使用“*QT*KK.A低*或无H值l*QTcHWtfKmKttHKFUM击舞性卜礴或再鼻取京化*ftU西帙伸竺文司百餐兰被为工行身“您中QRMIRM长旦皎较育由凸物.Itaft用ftf泊疗ftWM4b7jA5«MIIltK的"扁不值使用AMMA*lmm<HftM<ft«RQT<M"缸M9tUMHM伙QbM*KM小RMWXAW*11犬，大杯内Bt美长VHn«*生尖JQfilX我我性Cqil流的IGl阿KRsL仪车索美MIlM伏2M伊,MlM“在复*m*s危因ItM使mm更盯，任的QR««MKKft英期V.2.乙4VIftQTcMIIIMK.M*NX4MK««n<4ittt<2代AftK*ft南泛,工*,宁4*9H使用的找MQTe同m嫉长更«他悦用于E或St鲂，也/何角0仅在蛤自“发生5时XtfK伸科殿制味卡.托投今玳QTeMIM”长K三K4M4A*事假日奥标遂X4KltlHoreMmifK长B熨杭亚*di抑制Mi福*AfIBinMIHPRMIMfIQreidXiiK2制*依慢IfIfIKIMiH盘其画0因素存在的情&F.»f发生QRfiiVIiiKIfiaiNMiHHftC1；Wa抑鬣CPlAI.w过CplAJ代.蟠这些我侬度.机而足QreHMKR.如参时片受体一制推荐意见:推荐在治疗前、方案制定时，分别对以上先天性和获得性QTc间期延长的所有危险因素进行系统收集和汇总，对于同时存在多个影响QTc间期延长危险因素的患者，或者需同时使用导致QTc间期延长的抗结核药物和其他可引起QTC间期延长的药物时，需密切关注QTc间期延长加重的问题。（证据等级IA）第二部分导致QTC间期延长的抗结核药物一氟Oi诺酮类药物氟瞳诺酮类药物的使用与QTc间期延长相关，能导致TdP,从而危及患者生命，但当未与其他可导致QTc间期延长的药物合并使用时，总体发生TdP的风险很小，与其他可导致QTC间期延长的药物，如氯法齐明、贝达啕琳合用时可增加TdP发生的风险。常用于治疗耐药结核病的氟瞳诺酮类药物包括莫西沙星和左氧氟沙星，不同种类的氟瞳诺酮类药物对QTC间期延长的作用存在一定差异，左氧氟沙星对此作用相对较轻，被认为是需联合使用贝达瞳咻治疗的耐多药结核病患者的首选。现有的研究数据显示，莫西沙星导致QTC间期延长风险最大，且与使用时间及使用剂量呈正比。QTc间期50OmS者（经重复监测ECG证实）应考虑慎用或禁用莫西沙星。推荐意见:当耐药结核病或敏感结核病需要使用氟噬诺酮类药物时，对于需同时联合使用其他影响QTC间期的药物的患者，推荐优先选择左氧氟沙星。（证据等级IA）二、氯法齐明氯法齐明在WHO发布的耐药结核病治疗指南中被列为B组药物之一。氯法齐明对QTC间期延长的相关研究资料较少，虽然证据有限且有争议，但氯法齐明已被描述为可延长QTC间期1020ms的抗结核药物。氯法齐明与贝达瞟琳、德拉马尼、莫西沙星和克拉霉素等延长QTC间期的药物同时使用时应密切监测ECG的变化尤其是儿童。氯法齐明的使用剂量与QTc间期延长的发生密切相关，建议在无特殊要求的情况下优先选择每日一次，每次100mg的使用剂量，尤其在合并使用其他影响QTc间期药物的方案中，需控制氯法齐明的用量。在因体质量或血药浓度等原因需要增加剂量的情况下，需严密监测ECGo推荐意见:耐药结核病尤其是短程耐药方案均推荐使用氯法齐明，在合并使用其他影晌QTc间期药物的方案中，需控制氯法齐明的用量。（证据等级2A）三、贝达噬嘛贝达喋琳作为杀菌药，在2019年WHO发布的指南中被列为治疗耐药结核病的A组核心药物之一。实效性研究已证明，加入贝达瞳琳治疗的患者治疗成功率高。自2009年首次研究以来，贝达瞳琳与QTc间期延长的关系已进行了详尽的研究，平均延长1015mso中国一项使用贝达喋琳治疗耐多药和广泛耐药结核病的前瞻性研究数据显示，贝达瞳琳中位治疗时间为167.0d,7.4%（86例）的患者接受36周的贝达瞳琳延长治疗，24.7%的患者报告QTc间期延长,4.2%的患者因QTc间期延长导致停用贝达唾琳。在一项大规模的研究中，即使长时间使用贝达瞳琳,耐受性均良好，仅3.2%（42例）的患者出现QTc间期50OmS,因QTC间期延长而停药的发生率仅为0.6%,6个月后，贝达Ol琳似乎也是安全的，在有限的队列研究中没有心律失常或心脏不良事件发生，但大多数学者仍然推荐进行WHO建议的ECG监测。QTc间期500ms、合并室性心律失常者禁用贝达D三琳。在使用贝达嗟琳前需进行ECG检查,并检测血清钾、钙和镁，如有异常，需纠正后再使用；在使用贝达瞳琳后至少2、12和24周进行ECG检查,若出现QTe间期延长,应检测电解质；如同时使用多种延长QTc间期的药物或存在导致QTC间期延长的危险因素的患者应增加ECG检查的频次；对于使用超过24周的患者，在延长治疗期间应至少每月进行ECG检查。患者在用药过程中一旦发生晕厥，应立即进行临床评估及ECG检查，如与心脏相关应停药。贝达瞳琳联合氯法齐明治疗耐药结核病较不联合氯法齐明的治疗方案更容易发生QTc间期延长,尽管未报告严重心律失常事件，但当贝达瞳琳与氯法齐明联用时，建议进行更密集的ECG和电解质监测。推荐意见：耐药结核病，尤其是采用短程耐药方案治疗均优先推荐贝达噗琳尽量不将贝达噗琳与其他可能影响QTC间期的药物同时使用，如需使用则需控制其他药物用量并严密监测ECG和电解质。（证据等级IA）四、德拉马尼德拉马尼也有可能使QTc间期延长515ms,在治疗8周时达到峰值。自2012年以来，已发表的研究中德拉马尼并未与显著的心脏不良事件相关。德拉马尼的In期临床试验初步结果未显示德拉马尼组和安慰剂组在QTC间期方面存在差异。在临床使用德拉马尼前需进行ECG检查，治疗期间每月应检查1次；如果在德拉马尼首次给药前或治疗期间观察到QTC间期50OmS,则不应给药或停止治疗;如果治疗期间QTC间期持续超过450ms,则应增加ECG监测的频率，同时注意血清电解质及白蛋白水平的变化，如有异常则及时纠正。同时，使用多种可延长QTc间期的药物或存在导致QTc间期延长的危险因素的患者，不得启动德拉马尼治疗，除非经权衡潜在获益大于潜在风险，此类患者在整个德拉马尼治疗期间应该接受高频率的ECG监测。在少数患者中，贝达喋琳与德拉马尼同时使用与耐药结核病患者的心脏毒性水平增加无关，但治愈率增加。最近在欧洲使用贝达瞳琳和德拉马尼的横断面研究及系统综述都提供了类似的安全性和治疗结果。终止结核病是关于德拉马尼和贝达瞳琳（17个国家，1244例患者）的有效性和安全性的最大多中心观察性研究，认为两药合用提高了治疗效果而没有增加不良反应。以上结果均表明，联合使用贝达瞳琳和德拉马尼的方案可能是安全的和更有效的。贝达瞳琳和德拉马尼同时使用期间需严密监测ECG和心肌酶等指标。如为了组成强效的治疗方案而不可避免地需要联合使用氟嗟诺酮类药物时（尽量不推荐使用莫西沙星），建议在德拉马尼与氟瞳诺酮类药物联合治疗期间对患者增加ECG监测的频率。推荐意见：使用德拉马尼期间，需监测ECG,血清电解质.白蛋白水平；经权衡获益和风险后，如需同时使用贝达噬琳和德拉马尼，需严密监测ECG和心肌酶等指标；如德拉马尼与氟Di诺酮类药物联合使用时，尽量不推荐使用莫西沙星，且需增加ECG的监测频率。（证据等级IA）五、可间接导致QTC间期延长的其他抗结核药物乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和对氨基水杨酸可能导致甲状腺功能减退症,这是QTc间期延长的危险因素。止匕外，所有注射剂都可能因导致的甲状腺功能减退症、低钾血症和（或）肾功能不全增加QTc间期延长的风险。推荐意见：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和对氨基水杨酸同时使用需监测甲状腺功能和ECG。（证据等级IB）第三部分使用可导致QTc间期延长的抗结核药物的结核病患者治疗管理策略大多数QTc间期延长（主要风险指标）的患者可无临床症状，仅在ECG上表现出来。在多项研究中，TdP的风险可能与使用特定药物无关，但与患者同时合并危险因素的累积数量有关。一、治疗前筛查1 .全面记录临床病史：（1）根据上述可导致QTc间期延长的危险因素（表1）,全面筛查和记录患者具备的相关危险因素。（2）记录所有使用的药物中可导致QTC间期延长的药物名称、用法、用量：包括抗结核药物、抗逆转录病毒药物、抗生素、辅助药物和其他药物（如伴利尿剂和睡嗪类利尿齐IJ）等。使用3种可延长QTc间期的药物应被视为高风险。2 .基线补充检查：进行基线ECG检查，以识别先天性长QT间期综合征或其他QTC间期延长的原因。3 .血液检查：电解质（包括钾、钙和镁）、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酊、全血细胞计数、HIV检测、甲状腺功能和促甲状腺激素检测。根据目前证据，对拟服用可能导致QTC间期延长的抗结核药物的结核病患者进行基线评估及相应的管理措施见图2。（证据等级IA）注使用延长QTc的伤构时.屯*椒度应至少在4EIZL图2ft用可fiQTcH明延长的抗玷幡合物的靖住病患者梃4样估及Iti应管理括俺二.治疗前QTC间期延长的管理1.治疗前QTC间期延长450ms（男）、470ms（女），而500ms:30min内复查ECG,手动计算QTC值;（2）判断是否有如下体征/症状，如心悸、心动过速、头晕、晕厥、胸痛、意识丧失；（2）根据电解质水平补充电解质，其中血钾水平应该是最优先需要保证的；如果出现难治性低血钾,考虑钾和镁的替代治疗；（3）禁止使用贝达瞳琳，谨慎使用可导致QTc间期延长的其他伴随用药，如服用导致QTc间期延长的药物3种，需考虑选择其他药物替代治疗；（4）管理可能延长QTc间期的其他临床状况，如营养不良、甲状腺功能减退症等；（5）继续密切监测ECG,并咨询心脏病专家，在存在基线QTc间期延长的情况下，做出使用延长QTe间期药物的决定前，应平衡因心脏事件与耐药结核病导致的死亡风险，专家组应在患者知情同意的情况下做出个体化判断。（证据等级IB）2.治疗前QTe间期延长50OmS:（1）30min后重复检查ECG;（2）根据电解质水平补充电解质，血钾水平应该是最优先需要保证的；如果出现难治性低血钾，需考虑钾和镁的替代治疗；（3）停止任何可延长QTc间期的药物,替换为另一种选择；（4）管理可能延长QTc间期的其他临床状况，如营养不良、甲状腺功能减退症等；（5）继续密切监测ECG,并咨询心脏病专家是否存在潜在先天性长QT间期综合征的风险。在存在基线QTC间期延长的情况下，做出使用延长QTc间期药物的决定前，应平衡因心脏事件与耐药结核病导致的死亡风险，专家组应在患者知情同意的情况下做出个体化判断。（证据等级IB）三治疗开始后的监测和随访1 .临床评估（所有患者每次访视均需进行）：（1）患者应及时报告任何新的症状，包括胸闷、心悸、晕厥等症状；（2）评估新出现的可能引起QTc间期延长的风险因素：可能导致低钾血症的临床变化，如严重胃肠炎、有无使用利尿剂、患者体质量指数是否下降；检查可能延长QTC间期的所有新开始使用的药物（如伴随用药）。（证据等级1B）2 .补充检查:（1）定期监测,包括频繁监测血钾水平；（2）ECG:使用贝达嗟琳或德拉马尼的患者，或使用3种延长QTc间期的药物，或具有3种危险因素的患者，应在开始治疗后至少2、4、8、12、16、20和24周进行ECG监测这些建议可能会根据未来的证据进行修改。（证据等级1B）四、治疗期间QTC间期延长的管理（表3）表3治疔期间QTC网明盥测及延氏的管理QTC同期木平后K定义ftW,正常QTcRV<450n9Jft>.<470m>(tt>Ba竦方案治疗修月监EOG粒度陡长另件WW4470m或纭职践Jf*303增续原方案治疗修月IEIllECG中Itif长470-mm*或arnV较基IMIIKeota若无心脏住床金状（胸.心修.眩".¥欺）.喇媾续采用原方案治疗NIHiCMECG：谷出现h述IS屏症状.则中止*在可引MQTcMn建K的号构洽疗.I周内第M监IilEnKHeWM除*悔延KQTC何Vllh彭色囚索（伤物,电¥质索用.甲状功传RfU.并检FiSH的皎再AMfcQTcfwiOSOOtmjSfgM30min后申驳ErG检育.3果挎饿越忙.*中止贝达”.左氧沙星（翼西沙艮八工法齐期治疗.推标共能延长QTC同明的影哈因拿用构.电"质亲乱.甲状*功能毋低）.并给Fifi号的MflHfc.香询心内科。家.48hIG«ttKMECG.HQTcM*!F降.司改为MMC!BUG：*iQTCMA470nB.如使用史西沙星.阚仲川柔阳左俶鼠用瞥代知西汐发（粕果所将脑停情试&结果提示对左箕以沙乐”明治疗,依次甲R左仅*沙泉2法齐明.水久停用贝达席*治疗WbIICMEaj:若28!内QIc同三WtSS47g制应再次咨询心内K专家.弁曲。家组评估患占优&及3.酌情也整抗蜡枝治疗方案注,如使43神QTCMVl窿K四利或存在a#仪因案.开蛤治疗后2冏发企Ea改为H月位测:如使用£2»QTC网明延上消物或冉分2朴总总因素.开的治疗后出个月监利ECG1.正常QTc间期的管理：治疗期间，男性QTe间期450ms,女性470ms为正常，继续采用原方案治疗，使用贝达唾琳和（或）德拉马尼的患者,或使用3种延长QTc间期的药物,或具有3种危险因素的患者应在开始治疗后至少2、4、8、12、16、20和24周进行ECG监测,贝达瞳琳和（或）德拉马尼停用后可考虑每3个月监测一次ECGo2.男性QTc间期轻度延长的管理:男性患者QTC间期在450469ms之间或较基线增幅30ms视为轻度延长，继续采用原方案治疗，使用贝达嗟琳和域）德拉马尼的患者，或使用3种延长QTc间期的药物，或具有3种危险因素的患者应在开始治疗后至少2、4、8、12、16、20和24周进行ECG监测，6个月治疗期延长的患者仍需每月监测ECG"吏用贝达瞳琳和（或）德拉马尼停用后可考虑每3个月监测一次ECGo3.QTc间期中度延长的管理:QTC间期在470499ms或30ms较基线增幅60ms视为中度延长；处理如下：（1）若无心脏临床症状（胸痛、心悸、眩晕、晕厥）很!J继续采用原方案治疗,1周后重复监测ECG;（2）若出现胸痛、心悸、眩晕、晕厥等临床症状，则中止潜在可引起QTc间期延长的药物治疗,1周内重复监测ECG;同时排除其他延长QTC间期的影响因素（药物、电解质紊乱、甲状腺功能降低），并给予适当的处理措施。4.QTc间期重度延长的管理：QTc间期50OmS或较基线增幅60ms视为重度延长处理如下:（1）考虑到QTC间期的日常变化,3Omin后重复ECG检查，注意排除不同导联检测影响。（2）如果持续延长，建议密切观察；如果出现胸痛、心悸、眩晕、晕厥等临床症状，建议住院治疗，并暂停所有延长QTc间期的药物，直至QTc间期恢复正常。如患者无任何临床症状，再次启用延长QTc间期的药物应从辅助药物和半衰期最短的抗结核药物开始，这些药物半衰期分别为：左氧氟沙星半衰期46h,莫西沙星血浆半衰期1115h,氯法齐明单次给药半衰期10dx连续给药后半衰期至少70d以上，德拉马尼半衰期38h,贝达瞳琳半衰期45个月。根据患者情况谨慎评估是否停用抗逆转录病毒药物。（3）申请心内科会诊，同时检查血钾、钙和镁水平，肝肾功能，甲状腺功能，检查可能增加QTc间期的所有其他药物和可能的临床情况。（4）如果有症状,包括胸闷、心悸、心律失常或晕厥等,密切监测并获得进一步的生命支持；如果确定为TdP,需监测血清镁，必要时应输注镁离子，必要时使用定相起搏器和除颤仪。（5）48h后重复监测ECG,若QTc间期下降，则改为每天、数天或每周监测ECGo（6）如果可能，考虑使用替代药物进行耐药结核病的治疗，并与患者和心内科专家共同做出风险收益决定，并获得患者知情同意，治疗期间应密切监测患者ECGo当QTc间期470ms,如使用莫西沙星，则停用，采用左氧氟沙星替代莫西沙星治疗（如果药物敏感性试验结果提示对左氧氟沙星敏感），依次重启左氧氟沙星、氯法齐明、德拉马尼治疗，永久停用贝达瞳琳治疗，期间监测ECG;若2周内QTc间期依然47OmS,则应再次咨询心内科专家,并请专家组评估患者获益及风险，酌情调整抗结核治疗方案。在使用高剂量莫西沙星期间出现QTc间期延长的情况下，参照如上措施，并考虑采用莫西沙星替代药物。推荐意见：制定方案中包含影响QTC间期药物的方案前需系统评估各种因素叠加后的风险，治疗过程中应按照由密到疏的监测密度随访ECG和电解质，对于出现心脏症状或ECG显示QTc间期延长者，经专家针对严重程度和与药物相关性讨论后决定方案的调整，如对可能影响QTc间期药物的继续使用.减量.停药.再次使用等。（证据等级IB）第四部分总结QTc间期延长与TdP或心源性猝死之间的关系复杂且不明确。在耐药结核病患者中使用延长QTc间期的药物很常见，应该引起临床医生的关注。建议对使用可致心脏QTc间期延长药物的患者，特别是含新药贝达嗟琳和德拉马尼,以及使用3种延长QTC间期的药物，或具有3种危险因素的患者进行严格的ECG监测。耐药结核病患者很少报告严重的药物相关心脏不良事件，并且主要与其他相关危险因素有关，多种危险因素并存在心律失常的发展中可能比单独使用QTC间期延长药物更需要关注。