耳鼻咽喉科呼吸道炎症反应.docx

耳鼻咽喉科呼吸道炎症反应炎症反应是重要的病理生理反应，它不是一个疾病，而是疾病的一种表现，其具有有利的作用，如对入侵病原菌的消灭，从而防止感染的扩散；它也可引起疾病，如脑脓肿及其周围的炎症反应作为占位性病变，可致命地压迫周围的重要结构；慢性炎症反应导致的纤维化可使组织变形，并永久性失去或改变其功能。急性炎症的临床表现通常是红、肿、热、痛。呼吸道是人体重要的器官，有其独特的解剖特点和生理功能，当发生炎症反应时，表现出独特的临床表现和功能改变。呼吸道的慢性炎症反应较急性炎症反应更加重要，著名病理学家Stephenson指出慢性炎症的病理学特点是：以淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞（更重要的还有嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等，上述这些细胞都是免疫活性细胞一一作者添加）浸润为主；经常是原发的,但也可发生在急性炎症反复发作后；肉芽肿是上皮组织细胞的聚集，肉芽肿性炎症是慢性炎症反应的特殊类型；可由于继发淀粉样变性，使炎症反应变得更加复杂化，最终导致组织和器官的变形，并永远丧失其功能。鉴于免疫活性细胞及其释放的炎性介质和细胞因子等在慢性炎症反应中起到炎症反应起源和不断加重的作用，因此，炎症反应是免疫反应，而且免疫反应不仅限于呼吸道，为系统性的，包括骨髓和血液循环。著名耳鼻咽喉头颈外科专家姜泗长院士教导我们：从整体上来分析，一切慢性炎症反应都是细胞和体液介导的免疫机制的表达，这是对慢性炎症反应进行基础研究和临床治疗最有力的一句名言。一、呼吸道炎症反应的两个“恶性循环”从鼻炎、鼻窦炎和支气管哮喘的角度看炎症反应的机制主要是两个“恶性循环二细胞因子等主要由T淋巴细胞产生，其他细胞，如上皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等也可产生，细胞因子等和介质具有生物学效应，是呼吸道炎症反应中的主要促炎因子，主要有白介素系列、干扰素-丫、肿瘤坏死因子、化学趋化因子（嗜酸性粒细胞亲和素，RENTES）等，此外尚有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，这些因子等可进一步使多种炎性细胞，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞等向呼吸道黏膜中趋化和移行，并再次引起肥大细胞脱颗粒和释放介质，相关细胞释放细胞因子和化学趋化因子等，使炎症进行性加重，导致鼻炎的产生。如无有效和正规的抗炎治疗，炎症将进行性加重，并通过局部性和系统性炎症反应导致哮喘和慢性增殖性嗜酸性粒细胞性鼻-鼻窦炎的产生。变应性炎症反应属于嗜酸性粒细胞性炎症范畴，既往对嗜酸性粒细胞性炎症有两种不全面的认识，其一是认为炎症反应中的嗜酸性粒细胞浸润仅是变应性炎症反应的特征；其二是嗜酸性粒细胞是变态反应的结果，具有缓和和限制炎症反应的作用。这两点是不正确的，在变应性鼻炎和非变应性鼻炎、外因性哮喘和内因性哮喘（如阿司匹林哮喘）中嗜酸性粒细胞浸润都是炎症反应的基本病理改变。嗜酸性粒细胞也能产生细胞因子，如IL-4、IL-5和GMYSF等，是嗜酸性粒细胞的自分泌过程。嗜酸性粒细胞也能产生强碱性颗粒蛋白，如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、主要碱性蛋白（MBP）等，其具有很强的细胞毒性和神经毒性，在炎症过程中能诱导上皮细胞损伤，损伤的上皮细胞进一步产生多种细胞因子,如此形成炎症过程中的第一个恶性循环。生长因子、化学趋化因子和黏附分子等也在炎症反应中起重要作用。炎症反应的结果是导致呼吸道通气和引流障碍，黏液纤毛传输功能和清除功能破坏、病原菌的入侵。由于病原菌的入侵，更加重了呼吸道的炎症反应一一通气和引流障碍、黏液纤毛传输功能和清除功能的破坏，如此形成了炎症过程中的第二个“恶性循环”，导致鼻-鼻窦炎的产生。二、上下呼吸道炎症反应的相关性上下呼吸道炎症反应的相关性是近十多年来国内外学者们研究的一个重要课题，指出上下呼吸道是“同一个气道”,上下呼吸道的炎症性疾病是“同一个疾病”，上呼吸道的疾病主要是变应性鼻炎、慢性鼻窦炎鼻息肉、感染性鼻炎等；下呼吸道的炎症性疾病主要是支气管哮喘、变应性支气管炎、阻塞性肺疾病和鼻窦支气管综合征等。这些疾病的病理改变都是慢性炎症反应，当这些上下呼吸道疾病同时存在时，学者们建议称为系统性呼吸道黏膜病。这类疾病一般属于难治性疾病。诊治上呼吸道炎症性疾病时要评估有无下呼吸道炎症性疾病，在诊治下呼吸道炎症性疾病时要评估有无上呼吸道炎症性疾病。在这类患者中部分患者有基因倾向，常常需要进行综合治疗和定期随访。长期以来支气管哮喘不属于耳鼻咽喉头颈外科诊疗范畴。近年来，这个传统的概念有了很大的改变，GOrdOn曾反复发表论著，指出支气管哮喘是耳鼻咽喉医师应特别重视的一种疾病，并再次强调支气管哮喘病理改变的实质是慢性炎症反应。从而扩大了耳鼻咽喉头颈外科的学术领地和诊疗范畴，并应加强与呼吸内科的合作和相互学习。数十年来以鼻肺反射（又称鼻腔鼻窦肺反射或鼻心肺反射）来说明上下呼吸道疾病的联系，现在知道这一反射并非仅由自主神经介导（传入神经为三叉神经，传出神经为迷走神经），也有炎性细胞，特别是嗜酸性粒细胞的参与。学者们已注意到支气管哮喘患者鼻腔鼻窦黏膜与支气管黏膜具有相似的组织病理学改变，包括炎性细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞等）的浸润程度，特别是嗜酸性粒细胞的浸润程度。LOUIS等并发现以炎症细胞为特征的呼吸道炎症反应中细胞浸润程度与临床症状的轻重具有相关性。以上资料可以清楚地说明鼻腔鼻窦和支气管存在着一种联系，即鼻支气管联系，其可能的联系机制长期以来认为是局部性的：上呼吸道黏膜的炎症反应直接向下呼吸道蔓延；通过三叉神经和迷走神经反射，即鼻肺反射（鼻心肺反射）；由于后鼻滴涕，鼻分泌物和鼻分泌物中炎性介质、细胞因子和嗜酸性粒细胞产生的强碱性颗粒蛋白直接被吸入下呼吸道。近数年来学者们普遍共识上下呼吸道的联系是系统性的，即免疫活性细胞、炎性介质、黏附分子、嗜酸性粒细胞亲和素等作用于骨髓，骨髓祖细胞增生，不成熟和成熟的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增生，连同介质、细胞因子等经血液循环至下呼吸道。在强调上下呼吸道炎症的系统性联系重要性的同时，也不能否定上下呼吸道的局部性联系。上下呼吸道炎症反应的相关性表现在以下三个方面：变应性鼻炎和支气管哮喘的联系；慢性鼻窦炎鼻息肉和支气管哮喘的联系；鼻窦支气管综合征。三者中前两者为特应性变应性炎症反应，后者虽然在病变过程中有变态反应参与，但为非特应性变应性炎症反应。（一）变应性鼻炎和支气管哮喘1 .相关性主要表现在以下8个方面：（1）流行病学：约1/3鼻炎患者与哮喘同时或先后发生，以先发生鼻炎数年或数月后发生哮喘多见；部分患者先有哮喘，而后出现鼻炎，这种情况主要见于儿童。此外，在约2/3不伴有哮喘的鼻炎患者中约2/3有支气管黏膜高反应性(可用乙酰甲胆碱和组胺激发测出)，这类患者较无支气管黏膜高反应性的鼻炎患者更容易发生支气管哮喘，学者们指出变应性鼻炎是发展为哮喘的危险因素。因此，当变应性炎症反应仅限于上呼吸道时，就应该采取积极和有效的治疗措施，可使大多数变应性鼻炎患者病变不会继续加重、避免发生系统性变应性炎症反应，而不至于发生支气管哮喘，变应性鼻炎可视为上下呼吸道炎症反应的起始点，是发生哮喘和慢性增殖性嗜酸性粒细胞性鼻-鼻窦炎的源头。支气管哮喘患者伴有变应性鼻炎者更多见，约占2/3o流行病学调查资料显示：鼻炎和哮喘在世界范围内有相似的流行模式，鼻炎是发展为哮喘的独立危险因素，使发展成哮喘的风险增加三倍；治疗鼻炎可减少哮喘的恶化及减少治疗哮喘的所需费用。(2)组织学：上下呼吸道是连续的，黏膜表面覆盖呼吸上皮，柱状上皮均有纤毛，柱状上皮的高度、纤毛的长短和多少以及杯状细胞的多少，由上呼吸道至下呼吸道逐渐减低和减少；并有连续的基底膜，因此，上下呼吸道任何部位接触变应原或病原微生物后均可发生类似的组织病理学改变。（3）生理学：数十年来以鼻肺反射（鼻窦肺反射、鼻心肺反射）来说明上下呼吸道的生理学联系，但结论不尽完全相同，多数学者证实了此反射弧的存在，并认为是鼻部疾病患者发生支气管哮喘的原因之一。这一反射的传入神经为三叉神经，传出神经为迷走神经，当上呼吸道黏膜的三叉神经末梢受到刺激而兴奋时，可反射性引起支气管平滑肌的收缩，导致支气管内阻力增加和肺顺应性降低，甚至氧分压减低，从而出现支气管哮喘的临床表现。研究证实此反射弧并非仅由自主神经介导，学者们早已注意到支气管哮喘患者鼻及鼻窦黏膜与支气管黏膜有相似的组织病理学改变，包括嗜酸性粒细胞浸润程度。炎性介质白三烯C、D和前列腺素D、组胺等的产生与来自鼻和鼻窦的刺激所致的全身作用有关,或与睡眠时吸入微小颗粒刺激鼻及鼻窦黏膜局部的受体相关，从而形成一个反射弧。（4）病理学：当上下呼吸道同时存在炎症反应时，其病理学改变也是相似的，包括相似的炎性细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞和肥大细胞等）浸润，特别是嗜酸性粒细胞的浸润程度。且呼吸道炎症反应中炎性细胞的浸润程度，一般说来与临床症状的轻重成正比，炎性细胞浸润多者临床症状重，反之症状较轻。鼻和支气管黏膜的炎症反应是导致呼吸道黏膜高反应性的直接原因之一。（5）免疫学：特应性个体吸入致敏的变应原后，首先在鼻腔局部形成变应性反应，导致抗原提呈细胞（APC）和T淋巴细胞的激活，这些细胞游走到局部淋巴结，通过输出淋巴管在鼻黏膜和支气管黏膜“定居”，上下呼吸道黏膜处于相似的致敏状态，因此，鼻炎和哮喘具有相同的速发反应和迟发相反应，以及全身性系统性免疫反应，由于鼻部是呼吸道的第一门户，鼻炎是系统性炎症的起始点。（6）临床学：呼吸道变应原激发试验是最能说明上下呼吸道炎症反应的临床学联系的，可用FokkenS进行的两部分试验来说明，第一部分是无支气管哮喘的季节性变应性鼻炎患者，以相关花粉变应原进行支气管激发试验，发现炎症反应不仅局限于支气管，也见于鼻黏膜，炎症反应的特点是嗜酸性粒细胞浸润和IL-5表达增强，并有支气管和鼻黏膜功能的降低。第二部分试验是无支气管哮喘的常年性变应性鼻炎患者，以相关常年性变应原进行鼻黏膜激发试验，不仅出现鼻黏膜炎症反应，也出现支气管的不同程度的炎症反应,表现为黏膜中嗜酸性粒细胞增多，并有细胞间黏附分子（ICAM）-1和血管细胞黏附分子（VCAM）-1、内皮白细胞黏附分子（ELAM）T等表达，但未测出鼻、肺功能的明显改变。相似的试验其他学者，如Shaver等、Braunstahl等也报道过。这些试验结果相同，说明上下呼吸道之间存在着相互作用，上或下呼吸道激发能引起全呼吸道相似的炎症反应，上下呼吸道相互作用的机制可能在于相似的组织学结构、相同的病理学和免疫学表现，可能和遗传学也有一定关系。通过相同的神经反射和骨髓反应相互作用和影响。（7）系统性炎症的骨髓反应：通过系统性炎症的研究，发现变应性鼻炎和哮喘发病过程中均有骨髓反应参与，表现力骨髓中炎症祖细胞的增生和分化，嗜酸/嗜碱祖细胞（CD34+细胞）明显增生，分化为不成熟和成熟的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，这些细胞进入血液循环，进而趋化到上下呼吸道的组织中，形成炎性细胞浸润。学者们研究发现嗜酸/嗜碱祖细胞与变应性呼吸道炎症反应之间存在着临床上一定的相关性，鼻炎和哮喘患者在发病季节前后，血液循环中嗜酸/嗜碱祖细胞数目增多，发病季节中嗜酸/嗜碱祖细胞数目升高更多，且在血液循环中可检测到祖细胞，如嗜酸/嗜碱性粒细胞克隆形成单位的持续变化。OhkaWara等研究了鼠类变应性模型的呼吸道、血液循环和骨髓中嗜酸性粒细胞反应的时间规律（以卵清蛋白致敏），在第二次致敏后观察到血液循环中嗜酸性粒细胞数目增多，伴随骨髓中嗜酸性粒细胞增多；随后给予卵清蛋白吸入致敏，3日后观察到呼吸道中嗜酸性粒细胞达到峰值，持续10-15日，并伴随血液循环和骨髓中嗜酸性粒细胞的数目增多；在局部激发后第9日骨髓中嗜酸性粒细胞数目逐渐降低，但血液循环中和呼吸道中嗜酸性粒细胞达到峰值。有关上下呼吸道和骨髓之间的信号调节方式还不清楚，IL-5可能起到重要的作用。（8）治疗学：鼻炎和哮喘的治疗途径相同，主要是应用糖皮质激素类药物，以喷入鼻腔和吸入支气管为主，口服糖皮质激素类药物可产生副作用，不能长期应用。此外尚有白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特、扎鲁司特）对系统性炎症反应和局部性炎症反应、速发反应和迟发相反应都有效。新的第二代H1抗组胺药（如左西替利嗪、地氯雷他定和非索非那定等）等具有抗组胺和抗炎作用，对哮喘也有一定的治疗效果。特异性常规皮下免疫治疗也是个很好的选择，对系统性和局部性炎症都有效，但在开始治疗的前数月药物治疗不能偏废，治疗的关键是减轻上下呼吸道的炎症反应，防止鼻炎发展为哮喘，即防止局部性炎症反应发展为系统性炎症反应；并能减少约1/2患者对新的变应原发生超敏反应。鉴于以上8点，可以说明为什么未经治疗和控制的变应性鼻炎可导致哮喘的加重，而适当正确地治疗鼻炎后哮喘也得到改善。2 .差异性根据Mygind的上下呼吸道变应性炎症反应的阐述和2008新版ARlA总结，上下呼吸道炎症改变也非绝对完全相关，仍有一些差异。差异主要表现在上下呼吸道炎症反应的组织病理学方面，而其中则主要表现在“量”的差异。（1）黏膜上皮：30多年前学者们研究了变应原吸入后是否能穿透鼻黏膜上皮，多数学者以花粉变应原为例，但所得结果并不一致。其实变应原是否穿透黏膜上皮对于致敏过程来说并不重要，变应原吸入鼻腔后，其主要有效成分在数分钟内浸出于鼻分泌物中，导致一系列的致敏过程。常年性持续性变应性鼻炎患者，其鼻黏膜上皮细胞间连接往往不够紧密，做鼻黏膜涂片，常可检测到较多的上皮细胞。下呼吸道炎症反应的特点是上皮细胞脱落和痰中可查到上皮细胞碎屑和嗜酸性粒细胞。哮喘患者做支气管镜黏膜上皮电镜观察证实有纤毛破坏或柱状上皮细胞脱落，指出这些与上呼吸道不完全相同的改变可能与支气管平滑肌收缩和黏稠分泌物的压迫有关。鉴于以上观察，Mygind指出上呼吸道变应性炎症反应鼻黏膜上皮仅有微小改变，较下呼吸道黏膜的炎症的改变为轻。(2)基底膜：支气管哮喘患者支气管黏膜基底膜增厚，主要是结缔组织膜增厚，其增厚是由于免疫反应发生于基底膜，主要是III、V型胶原和纤维蛋白形成的“假性增厚”；但上呼吸道变应性炎症反应基底膜可能不增厚，学者们观察常年性变应性鼻炎不同标本鼻黏膜基底膜厚度不同，且同一标本不同部位基底膜厚度也不完全一致，且与健康对照组没有质的不同，“假性增厚”少见，且轻微。Connel观察花粉症患者鼻黏膜基底膜变薄，且有断裂。(3)黏膜下层CD4+细胞和CD8+细胞：其数量在上下呼吸道没有差别，CD4+细胞数量均增加，CD8+细胞数量均较少。成纤维细胞在支气管数量增加，在鼻部一般不增加。(4)嗜酸性粒细胞浸润：Slavin等观察到鼻部变应原激发后10分钟嗜酸性粒细胞自骨髓迁徙到血管中，在鼻黏膜血管周围可见到嗜酸性粒细胞浸润。鼻部变应原激发后一至数小时鼻分泌物中(鼻分泌物涂片)可查到嗜酸性粒细胞，其具有诊断性参考意义。鼻炎和哮喘患者的鼻黏膜和支气管黏膜的炎症虽然有相似的炎症细胞浸润，包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和单核细胞等，以及炎前介质(组胺)、Th2细胞因子及趋化因子等，但两者的炎症反应程度可能有所不同；支气管黏膜的嗜酸性粒细胞炎症比鼻黏膜者严重，轻度哮喘患者，鼻和支气管的炎症类似，即使没有鼻炎临床症状的哮喘患者，鼻黏膜也存在嗜酸性粒细胞性炎症。支气管哮喘患者痰中或支气管灌洗液中查到嗜酸性粒细胞也具有诊断参考价值。呼吸道变应性炎症反应中也可见到中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞等，但这些细胞的数量与对照组并无明显不同。(5)腺体和杯状细胞：杯状细胞为单细胞的黏液腺，其中有高尔基复合体，充满黏液原颗粒的杯状细胞在电镜中表现是表面轻度突出，细胞核被压向基底部。鼻黏膜的腺体有前浆液腺和浆液黏液腺，变应性炎症发生时呼吸道黏膜腺体和杯状细胞分泌亢进，并有分泌细胞的增生，支气管黏膜也有腺体和杯状细胞，其腺体增生超过了鼻黏膜，并分泌大量的黏稠分泌物。（6）血管：动物致敏造模成功者鼻黏膜血管有明显改变，以阻力血管（小动脉）收缩，容量血管（小静脉和静脉窦）扩张为特点，可用这一改变来说明鼻部变应性黏膜并非全部呈现苍白、水肿，而一些患者呈灰蓝色或充血、肿胀的原因。支气管黏膜血管较少，且改变不明显。（7）哮喘除黏膜慢性炎症病变外，尚有支气管平滑肌肥大、增厚和痉挛。鼻炎和哮喘的不同点最主要的是：鼻炎患者鼻黏膜的血管病变和哮喘患者的支气管平滑肌病变，但其相同点大大超过其不同点，从而可视为同一个疾病，NOrman提出了“变应性鼻炎综合征”的命名，其含义是变应性鼻炎合并眼结膜炎,可能伴有支气管哮喘或不合并支气管哮喘。3 优化治疗由于鼻和支气管间存在着变应性和功能性、解剖性等的联系，治疗变应性鼻炎不仅能改善鼻炎的症状,也能减轻下呼吸道黏膜高反应性和哮喘的症状，治疗鼻部炎症是控制哮喘发生的关键。有效的治疗应针对局部性和系统性炎症反应的病理表现，除尽量避免接触致敏的变应原外,可应用下列药物或免疫治疗：（1）第二代Hl抗组胺药：通过封闭肥大细胞产生的组胺，而对早期反应有效，但不能影响炎前环节；新的第二代Hl抗组胺药具有抗组胺、抗变态反应和抗炎作用，且其抗炎效果是多重性的，可快速、有效地控制局部和系统性变应性炎症反应；这类药物主要包括地氯雷他定、左西替利嗪和非索非那定等。(2) 口服类固醇药物：可提供改善局部性和系统性抗炎作用，但有副作用不能长期应用，并当注意其禁忌证，老年人和儿童慎用。(3)鼻腔和支气管局部应用糖皮质激素类药物：对鼻腔和支气管局部炎症过程有效，但不能直接作用于系统性炎症过程；可控制局部炎症反应达到无或基本无临床症状，提高患者生活质量；新一代鼻腔局部应用糖皮质激素类药物，如丙酸氟替卡松和糠酸莫米松等口服生物利用度低，均在1%以下，可长期应用，应使用能控制症状的最小剂量。(4)白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特、扎鲁司特)：口服能减轻局部性和系统性炎症反应，也可联合用药(局部应用糖皮质激素类药物或HI抗组胺药)。近年来的研究更加重视白三烯在嗜酸性粒细胞性呼吸道变应性炎症中的作用，实验和临床研究发现白三烯可趋化嗜酸性粒细胞，并促使嗜酸性粒细胞增强黏附分子表达，又可减少嗜酸性粒细胞凋亡和增加GM-CSF和IL-5的活化，抑制周围血和骨髓中嗜酸性粒细胞前体生成。(5)免疫治疗：由于对控制系统性炎症反应重要性的认识，免疫治疗在变应性鼻炎治疗中的地位较过去更加重要,因其对局部性和系统性炎症反应都有效，但必须应用标准化的疫苗。其起效需要一定时间，因此，起始阶段药物治疗不能偏废。免疫治疗包括皮下注射免疫治疗（常规）、鼻内免疫治疗和舌下免疫治疗等，后两种治疗较少用于临床。其他类型的免疫治疗尚处于动物实验或正在进行临床评价，如，花粉变应原异构形式（变应原中氨基酸被替代或删除，当与变应原接触时不发生免疫反应）、T细胞-肽（epitopes,其分子链短，合成的变应原衍生肽，对T细胞无反应性）、变应原DNA疫苗（能产生较强的Thl介导的免疫反应）和抗IgE单克隆抗体等。总之，优化治疗的选择应是免疫治疗+有抗炎作用的H1抗组胺药、免疫治疗+鼻腔及支气管局部应用糖皮质激素或鼻部应用有抗炎作用的抗组胺药、口服有抗炎作用的Hl抗组胺药+鼻腔及支气管局部应用糖皮质激素。（二）慢性鼻窦炎鼻息肉和支气管哮喘1 .相关性临床上可以看到这样一种情况，鼻窦支气管综合征患者的急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎反复急性发作对这类患者肺部的影响，比偶然患上呼吸道感染对健康人群肺部的影响要严重得多。变应性鼻炎患者的慢性鼻窦炎比一般健康人的慢性鼻窦炎的治疗要复杂得多。变应性真菌性鼻窦炎和变应性肺曲菌病具有相似的免疫学和相同的组织病理学特征。通过分析广州地区病例，发现需要行内镜鼻窦手术的慢性鼻窦炎鼻息肉患者中至少1/10合并支气管哮喘；有报道重庆地区病例行内镜鼻窦手术的慢性鼻窦炎鼻息肉患者20%合并支气管哮喘，国外报道为15%80%不等。正确地诊断哮喘患者的鼻窦炎，并进行有效的治疗可使70%80%的患者鼻窦炎和支气管哮喘都得到改善。早在70多年前学者们就已注意到慢性鼻窦炎和支气管哮喘的相关性，但限于条件仅研究了支气管哮喘患者鼻窦X线片检查，发现多数显示不同程度的不正常。支气管哮喘与慢性鼻窦炎鼻息肉同时存在无疑会加重病情的复杂性，两种疾病同时存在，有学者认为是相同的感染或免疫介导的病变侵及上、下呼吸道，也有一些学者认为是偶发现象。数十年来对鼻鼻窦肺反射或称鼻心肺反射进行了研究，并企图以此来说明上、下呼吸道疾病的联系。近来的研究支持此反射并非仅由自主神经介导，注意到支气管哮喘患者鼻窦黏膜上皮与支气管黏膜上皮有相似的组织病理学改变，包括嗜酸性粒细胞的浸润程度。近年来变应性鼻炎作为系统性炎症反应的局部表现的初发器官，鼻窦和支气管肺同时为远端器官，这些患者可能具有基因倾向，患者如就诊于耳鼻咽喉头颈外科,诊治的重点可能是鼻窦炎鼻息肉，而忽略了呼吸道变应性疾病；如就诊于呼吸内科或小儿科，由于严重的哮喘发作常常遮盖了鼻窦炎的临床症状，则以诊治支气管哮喘为主；如就诊于变态反应科则偏重于呼吸道变应性疾病的免疫治疗，对慢性鼻窦炎常忽略而不加诊治，从而得不到良好的、全面的治疗效果。由于这些患者中有相当一部分需要行内镜鼻窦手术，所以应视为以耳鼻咽喉头颈外科治疗为主的疾病，需要多个学科协作、密切配合和长期随访。国外报道半数以上的鼻息肉患者合并支气管哮喘。I型变态反应在鼻息肉的发病中不占重要地位，其中相当一部分是阿司匹林耐受不良（又称Samter三联征）患者，此综合征表现为哮喘、阿司匹林耐受不良和鼻息肉。其病因不清，目前最具有说服力的是前列腺素生物合成学说。认为是阿司匹林和非激素类抗炎药物抑制了环氧合酶的代谢途径，花生四烯酸因而沿着脂氧合酶途径形成白三烯C、D、E,引起支气管的收缩。另一途径是阿司匹林等药物抑制环氧合酶途径,改变前列腺素F2aE2的比率，而诱发支气管的收缩。本病首先表现为接触阿司匹林数小时后出现鼻炎，鼻炎发病后35年出现鼻息肉和支气管哮喘，鼻息肉多为双侧、多发性，支气管哮喘为内因性，查不到阳性吸入物变应原皮肤试验和特异性IgE抗体。发作一般较重，曾有即刻引起呼吸困难而致死亡的报道,低血压和晕厥也可同时发生。当鼻息肉形成和支气管哮喘发作后，即使停用阿司匹林或其他非类固醇抗炎药物并不能产生明显的效果。具有变应性因素的鼻窦黏膜较非变应性者明显容易引起窦口的阻塞。窦口阻塞导致细菌定植和感染，进一步加重了病变，并伴有呼吸道上皮的损伤，在鼻窦黏膜变应性炎症的基础上继发感染性炎症反应，因此应设法减轻组织水肿和炎症反应，从而使阻塞的鼻窦开口重新开放。在治疗时首先是选用药物治疗，包括抗生素和抗变态反应药物，特别是鼻腔和支气管局部应用的糖皮质激素是不可缺少的；小剂量大环类酯类抗生素长期应用也可收到一定效果，所以支气管哮喘合并慢性鼻窦炎鼻息肉从本质上来说是以药物治疗为主的疾病，只有当正规的药物治疗无效时才考虑内镜鼻窦手术,然而需要手术的患者并不在少数。2 .支气管哮喘合并慢性鼻窦炎鼻息肉的治疗(1)药物治疗1)抗生素治疗：是药物治疗的关键。如何正确地选择抗生素和疗程应持续多长时日是一重要问题。应根据细菌培养结果选择抗生素。用药时间以能阻止鼻窦炎再发和不增加细菌对抗生素的耐药性为原则，一般急性鼻窦炎为10-14天，慢性鼻窦炎可用药21天，但不同国家和地区推荐疗程并不完全相同。近年来学者们提出小剂量大环内酯类抗生素长期服用有良好效果，其剂量为常规剂量的半量，至少应用12周；甚至有学者建议应用达1年之久，其机制可能并非抗感染作用，而是以调节免疫功能为主。3 )抗变态反应治疗：正确的抗变态反应治疗可减轻或控制鼻窦黏膜的变应性炎症反应。包括第二代Hl抗组胺药和糖皮质激素类药物。如果患者也有较重鼻阻塞的症状可短期应用0.05%羟甲嗖琳喷鼻或口服Hl抗组胺药和减充血药复方缓释剂。糖皮质激素类药物是极有效的，能通过多种渠道抑制变应性炎症反应，也能抑制白三烯的作用和减少嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞向炎症性鼻、鼻窦和支气管黏膜内趋化和移行。如呼吸道变应性炎症明显、症状重，或鼻息肉病等可采用口服用药的方法，口服泼尼松3040mg或lmgkg,每天一次，共7天，然后逐渐减量。由于本病用药剂量不高，时间不长，不致发生严重全身副作用；但也偶见短期、非高剂量用药发生骨质疏松和精神、睡眠改变的。支气管哮喘合并慢性鼻-鼻窦炎的患者需要长期、持续用药的仅是少数。鼻腔局部应用糖皮质激素类药物可控制鼻腔鼻窦黏膜的水肿和充血，并可减轻黏膜的高反应性。现有多种品牌，均有良好的治疗效果,Lanza和Kenneeiy指出用药一阶段后，鼻窦影像学检查也有好转，但大多数仍然不正常。一般说来，鼻腔局部应用糖皮质激素类药物适用于急性和慢性鼻窦炎。与以往的概念不同，新型第二代抗组胺药，如地氯雷他定、左西替利嗪和非索非那定等对哮喘也有缓和的改善作用,可能与某些抗组胺药具有拮抗细胞间黏附分子和减少嗜酸性粒细胞数目等的抗炎作用有关，实验证明黏附分子在变应性炎症浸润的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞的表面表达增强，如应用不同的单克隆抗体或相关药物封闭黏附分子，则能有效地抑制嗜酸性粒细胞等的浸润，减轻变应性炎症反应。（2）手术治疗：支气管哮喘合并鼻窦炎鼻息肉患者应以药物治疗为主，需要长期、间断用药，只有当药物治疗无效时才考虑手术。对大多数病例来说，手术不能达到根治的目的，只能帮助患者带病生活的质量更好一些。术后仍需长期、间断用药。在临近手术前、后的57天内最好应用一短疗程糖皮质激素类药物，采用静脉滴注的用药方法，地塞米松IOmg,每天一次；如为糖皮质激素依赖性鼻息肉病或哮喘患者，则需要用较高剂量，可增加到每日16明。手术可减少患者术后的用药剂量和持续用药时间，并可使糖皮质激素依赖患者转变为不依赖或少依赖，且可减少与鼻-鼻窦炎急性发作同时并发的哮喘急性加重。选择手术时机是个极为重要的问题，首先哮喘发作期绝不能手术，慢性鼻窦炎的急性发作期也不应手术。术前应用一阶段的抗生素和抗变应性炎症反应的药物，以减轻或消除可逆性鼻腔鼻窦黏膜病变，否则手术日期宁可后推。鼻息肉病患者术前、后应用糖皮质激素类药物，有防止和延缓鼻息肉复发的作用。手术过程中应迅速、轻柔地处理病变组织。鉴于变应性疾病患者手术中出血可能相对较多，术后组织水肿和晚期瘢痕形成也较多，应作好止血和防止出血的措施。高速切削器的应用可增加手术的安全性，并减少术中出血。应更加重视术后换药和随诊，防止粘连形成。手术可采用全身麻醉或局部麻醉，应视具体情况而定。关于疗效报道的资料尚不太多，随访时间也相对较短，但也均在一年以上。Nishioka等报道26例哮喘伴鼻窦炎，术后16例哮喘明显改善，包括术后第一年需要去急诊科的次数减少。Kennedy等以计分法评定疗效，术后随访一年，42例中36例术后哮喘明显改善；24例术前需口服糖皮质激素类药物，19例术后用量减少。Brown报道96例变应性患者行传统鼻息肉切除术，随访一年以上，鼻息肉复发率为40%；内镜鼻窦手术鼻息肉复发率降低，但也有19%复发。国内洪苏玲等报道慢性鼻窦炎合并哮喘患者，术后随防两年，第一年哮喘改善率为45%,第二年为70%。(3)免疫治疗：适用于吸入物变应原致敏的呼吸道变应性疾病患者，其前提是必须明确致敏的变应原。对支气管哮喘合并鼻窦炎的患者，免疫治疗可考虑与药物治疗同时进行，手术前开始免疫治疗的患者术后应继续进行。Nishioka等分析药物治疗失败、接受功能性内镜鼻窦手术的患者283例，经病史、变应原皮肤试验和RAST检测确定存在鼻部变应性因素者72例，为过敏组；余211例为非过敏组。过敏组又分为不接受免疫治疗组和接受免疫治疗组，后者又分为术前免疫治疗组和术前、术后免疫治疗组。从以下3方面进行疗效评定：中鼻道通畅度、粘连形成和鼻息肉复发。前两者术前、术后免疫治疗组明显优于未接受免疫治疗组，且与非过敏组疗效无差异性；过敏组术后鼻息肉复发率(25.8%)明显高于非过敏组(12.4%),过敏组中未接受免疫治疗组复发率(50.0%)尤高。总之，支气管哮喘患者慢性鼻窦炎鼻息肉的治疗应该是综合性的，即药物治疗、免疫治疗以及必要时行内镜鼻窦手术治疗。(三)鼻窦支气管综合征鼻窦支气管综合征又称鼻窦支气管炎，也属于上下呼吸道慢性炎症性疾病，以慢性鼻窦炎合并下呼吸道非特应性慢性炎症为特征，下呼吸道慢性炎症包括慢性支气管炎、支气管扩张、不动纤毛综合征、肺囊性纤维化等，查不到外源性支气管哮喘的表现。其诊断标准是：连续咳嗽、咳痰，每年至少发作3个月；具有慢性鼻-鼻窦炎的临床表现和影像学表现；无支气管哮喘或其他喘息综合征病史；胸部CT可见慢性炎症表现，但无肺气肿。在诊疗慢性鼻-鼻窦炎鼻息肉合并支气管哮喘时应注意排除本病。本病日本较常见,我国和西方国家报道较少，可能是对这个疾病研究不够深入,误诊、漏诊难于避免。本病发病机制尚不明确，可能与遗传、生活环境、免疫功能异常或鼻腔解剖结构异常等因素有关，幼儿期营养不良,特别是蛋白质摄取不足、维生素缺乏等也是诱因。有学者提出：慢性鼻窦炎鼻腔、鼻窦分泌物通过后鼻滴涕导致反复下呼吸道感染，反复致病菌感染可能提高了气道组织对变应原的“通透性”，产生局部变态反应，变应性病理改变又能使黏液纤毛清除功能和传输功能降低、鼻窦开口阻塞，加重了致病菌的感染，如此形成恶性循环，使上下呼吸道的慢性炎症进行性加重。本病临床症状并无特异性，常误诊为慢性支气管炎、支气管扩张症和支气管哮喘等。治疗采用敏感的抗生素。既往预后较差，患者多因呼吸衰竭死亡。近年来长期应用低剂量大环内酯类抗生素（红霉素0.25mg,每天两次）有效地改善了临床症状和肺功能。低剂量红霉素在体内达不到有效抑菌浓度，而且对红霉素耐药的患者应用后也有效，可见红霉素的治疗作用不是作为抗生素来起作用的。现已知红霉素能抑制多种炎性细胞的迁徙、增殖和在小气道周围的聚集，抑制其产生超氧化自由基，减少细胞因子和介质等的释放，如此,上下呼吸道慢性炎症得到抑制，从而控制本病的发展。也有报道应用低剂量红霉素的同时加用低剂量氧氟沙星，疗程2个月。糖皮质激素的治疗是否必要，效果如何，尚有待研究。