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直肠癌术后预防性回肠造口早期还纳的研究进展2023摘要直肠癌术后预防性回肠造口的还纳时机尚未统一，目前多采用3个月左右进行还纳。随着加速康复外科理念在临床患者中的应用和治疗技术的不断进步，早期还纳回肠造口(EIC)的有效性和安全性成为目前研究的热点。越来越多的直肠癌患者开始接受新辅助放化疗，这也给还纳时机带来了不确定性。预防性回肠造口不仅带来了造口相关并发症，也给患者带来极大的心理负担，部分患者对EIC有迫切需求，但目前EIC的最佳时机以及哪些患者需要EIC缺乏共识。本文就早期还纳的优势、争议、最佳时机探索、放化疗对早期还纳的影响、早期还纳的适应证和禁忌证等方面的研究现状进行综述，为临床医师早期回肠造口还纳提供参考。中低位直肠癌保肛手术常在有造口指征的患者中同期行预防性回肠造口术1,以降低吻合口瘦、脓毒症等不良临床事件的风险2,3,4,但同时意味着需要二次还纳手术。造口还纳术的并发症发生率高达40%62%,包括切口感染、电解质紊乱等，13%20%的患者会出现肠梗阻等更严重的并发症5,6,7。目前关于临时回肠造口还纳的时机仍在国内外存在争议，有2周、1个月、3个月、半年甚至更长8,9,大多数临时回肠造口患者的还纳时机为术后3个月或者更长。造口回缩、造口旁疝、造口周围皮肤炎、直肠吻合口狭窄等造口相关并发症对患者的日常生活产生了重大影响。近年来早期还纳回肠造口(Earlyileostomyclosure,EIC)的策略已被应用于行预防性回肠造口的直肠癌患者的治疗，同时相对于术后3个月左右还纳,患者通常倾向于早期还纳。已有多项研究表明EIC的安全性和优势10,并且EIC可成为加速康复外科(EnhanCedrecoveryaftersurgerylERAS)的重要一环11。现就EIC的优势、争议、最佳时机探索、放化疗对EIC的影响、EIC的适应证和禁忌证作一综述，以期为EIC提供新的思路和理论依据。1早期还纳的优势早期还纳可减少造口旁疝、造口回缩、造口周围皮肤炎等造口相关并发症，明显降低小肠梗阻或术后肠梗阻(PoStOPeratiVeileus,POl)的发病率，减少造口的护理，降低护理造口的费用12。与晚期还纳相比，早期还纳患者手术时间明显缩短，术中出血明显减少13。早期还纳可以减少造口袋外渗漏和皮肤刺激14。同时早期还纳的患者较少出现污染问题，较少出现永久性造口15。早期还纳可以减少患者因造口而导致的心理负担，缩短住院时间。2早期还纳的争议早期还纳的时间尚未统一，不少学者建议术后2周左右早期还纳，因此时腹腔内粘连较轻、对腹腔内刺激和干扰相对较小16。最新研究结果表明可在术后1个月左右早期还纳，因为1个月左右还纳肠壁的胶原蛋白含量和机械强度明显高于1个月后还纳17。多项研究显示支持在术后13个月早期还纳，因为此时新建直肠周围的炎症逐渐消退并且距离上次手术时间长，患者接受度更高。Hoshino等18将接受辅助化疗的患者术后6个月内还纳也定义为早期还纳，因为6个月内与712个月还纳相比不会增加辅助化疗的剂量。但目前普遍认为术后3个月内还纳为早期还纳。哪些患者适合早期还纳仍然存在争议，大多数研究认为早期还纳应该筛选患者。Baloyiannis等19认为回肠造口还纳率和还纳时机受N分期、淋巴结比率、是否需要辅助化疗和组织学分级的影响。不少研究对于早期还纳是否可以降彳氐术后并发症存在矛盾，可能与患者的异质性有关。大多数研究表明造口还纳术后并发症的风险增加与从回肠造口到闭合的间隔时间相关20。韩国的一项研究指出血清白蛋白3.5g/dL和还纳时间间隔较长被确定为造口还纳术后并发症的危险因素21早期还纳可以降低术后并发症，而晚期还纳容易导致肠梗阻和大便失禁。有许多研究证明早期还纳与晚期还纳相比术后并发症的发病率相似22。Clausen等23研究证明在影像学证实远端吻合完好且术后疗程不复杂的患者中，早期还纳与较高的并发症发生率无关。粪便转流到造口会导致常驻微生物群落的显著损失。Beamish等24研究显示并发症与造口间隔时间的长短无关，而与功能失调的肠道中微生物群落的数量损失增加有关，其建议在还纳前恢复肠道微生物群数量，以改善回肠造口还纳术后的临床结果。3早期还纳最佳时机的探索3.1 2周内还纳的可行性、优缺点分析Meta分析显示术后14d内还纳回肠造口是有效、安全的，可以减少造口相关并发症，并不会增加术后总体并发症10。吻合屡常发生于术后7d以内，在没有吻合口漏的临床或影像学迹象的患者中8-13d关闭临时回肠造口术是安全的25。Park等26研究显示术后813d还纳与超过12周还纳相比，可显著减少术后并发症，但不影响患者的生活质量。EIIebaek等27研究发现8-12d还纳与术后3个月以上还纳相比，术后总体并发症和生活质量相似，可以减少住院时间、肠梗阻和造口相关并发症发生率,但有发生迟发性吻合口屡的风险。2周内还纳不会增加发病率和病死率，但明显提高了切口感染发病率28,可能与造口周围水肿渗出较多以及机体免疫功能尚未完全恢复有关。术前C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)8mg/L可作为预测造口还纳术后手术部位感染(SUrgiCalsiteinfection,SSl)的指标，可采用荷包缝合减少SSI发病率。Caminsky等29对48例行保肛手术且同期行预防性回肠造口术的直肠癌患者进行问卷调查和15例外科医师半结构化访谈的一项横断面研究显示，大多数(35/48,72.9%)患者会选择EIC,患者认为EIC最重要的优点是生活质量的改善和更快地恢复正常功能，而EIC最大的缺点是2次手术间隔在2周内，对身体的打击太大；80%(1215)的外科医师对进一步探索EIC感兴趣，并认为有必要在北美进行EIC的多中心随机对照试验以推动早期还纳指南的制定。但EISner等30随机将71例同时行低位前切除术和临时回肠造口术的患者分为早期还纳组（2周，n二37）和晚期还纳组（12周，n=34）,结果显示2周还纳并不能提供更好的生活质量和降低直肠前切除综合征（LoWanteriorresectionsyndrome,LARS）,术中渗出、粘连、回肠吻合口漏的发病率显著增加，27%（1037）的患者因安全性问题（术后并发症发生率太高）早期还纳失败，导致试验提前终止，不建议术后2周关闭回肠造口。目前学术界普遍认为术后2周内ElC应该精心筛选患者不应常规进行31。国内外的多个医学中心已经对2周内还纳进行了探索，大多数研究支持术后2周内还纳造口25,26,27,28,29部分结果矛盾可能是因为研究设计、患者选择偏倚、是否行术前新辅助放化疗和随机化方法不同。术后2周内还纳回肠造口是安全可行的，但需要对患者进行精心筛选已确保术中可行性及安全性。3.2 1个月还纳一项单中心随机对照研究显示术后30d和术后90d还纳回肠造口相比，生活质量和肠道功能均无差异，建议术后30d内还纳32。Podda等33对术后30d内与术后60d后还纳进行Meta分析，结果发现，低位前切除术后行预防回肠造口的患者术后30d内还纳小肠梗阻和造口相关并发症发生率较低，伤口并发症发生率较高，但轻度和重度LARS发病率没有差异。德国的一项纵向、观察性、多中心研究显示，接受辅助化疗的行临时回肠造口的直肠癌患者仅有3.4%在术后30d内关闭造口34。但Pedrazzani等35研究显示80%的患者在30d内(中位时间22d)完成了回肠造口还纳，尽管存在不可忽视的严重并发症风险，但这并不妨碍术后30d内还纳的实现。Bausys等9研究结果显示术后30d还纳总并发症发生率要显著高于术后90d还纳,11.6%术后30d还纳的患者出现严重的并发症(Clavien-Dindo3)才是示在根治性直肠切除术后30d关闭回肠造口是不安全的。术后30d还纳术后并发症发生率相对较高可能因为此时腹腔内已经形成致密粘连，并且肠管以及腹腔内仍然存在炎症。有12%的迟发性吻合口漏在术后30d出现36。术后30d还纳并发症发生率相对更高,目前关于其可行性和安全性仍然存在不同意见，仍需要大样本、多中心RCT研究提供高质量的临床证据。3.3 13个月还纳张红彬等37回顾性分析了76例中低位直肠癌保肛手术并行预防性回肠造口的患者资料，按手术还纳造时间分为术后13个月组S=37)和术后36个月组(n=39),结果显示提前到术后13个月内还纳预防性回肠造口可以减少造口相关并发症，但并不会增加术后近期并发症，同时可提高患者生活质量及减少费用。目前已有不少专家将造口还纳的时间提前至直肠癌术后13个月，并未发现有明显不良后果38。2021年的一项Meta分析表明术后6周与术后3个月还纳相比,术后并发症和吻合口漏发病率均无差异23。Hussein等39观察发现回肠造口闭合时间2个月、24个月和4个月的患者特征和吻合口漏、其他并发症、再干预和30d内病死率均未显示差异，建议术后2个月内早期闭合回肠造口。Vogel等40对英国38个结直肠单位的横断面研究显示对大多数单位在1012周内关闭回肠造口是可行的，更早的闭合造口需要从入院开始对患者追踪进行对比研究。4放化疗对早期还纳的影响早期诊断直肠癌很重要，但许多患者就诊时已经发展为局部进展期直肠癌41,术前新辅助放化疗+直肠癌根治术+辅助化疗是中低位局部晚期直肠癌的标准治疗策略42。关于有新辅助放化疗指征患者的还纳时机仍然没有共识。有学者认为术前行新辅助放化疗的患者也可以进行早期还纳以降低回肠造口的并发症43。与未接受辅助治疗的直肠癌患者相比，接受辅助化疗或放化疗的直肠癌患者临时回肠造口还纳后的发病率要高得多，在术后辅助治疗开始前还纳，比辅助治疗期间还纳和辅助治疗结束后还纳的术后并发症发生率低44。在辅助化疗背景下关闭造口的最佳时机可能为810d,在未辅助化疗前早期还纳可以使患者获益45。Massucco等46研究提出直肠癌有术后辅助化疗指征患者早期闭合策略为术后3040d,可能是因为术后辅助化疗期间还纳会增加伤口感染、腹泻、腹胀等并发症发生率，并且增加了还纳手术相关并发症的风险。但是多位专家认为需行辅助放化疗的患者应待治疗结束后还纳造口47。Herrle等34回顾分析120例行直肠癌根治术同时行预防性回肠造口患者的资料，与未辅助化疗的患者相比，接受辅助化疗的患者闭合造口的时间延长了几乎1倍，中位时间为5个月。Cheng等48回顾性分析了20102016年连续入组的212例在化疗期间和未化疗期间接受回肠造口术的直肠癌患者资料，两组总体造口相关并发症和术后并发症均无差异，多因素分析显示，合并慢性肾脏疾病和使用贝伐珠单抗靶向治疗是接受辅助化疗患者术后发生严重并发症的危险因素，在辅助化疗后行回肠造口还纳术对这类患者是一个比较安全的时间点。笔者认为有辅助化疗指征的患者辅助化疗期间不适合还纳，在无禁忌证的前提下可以在辅助化疗前还纳，有术后并发症高危因素的患者延迟到辅助化疗后还纳。一项回顾性研究显示行术前短程放疗的患者中位还纳时间为4.1(1.333.1)个月,97%的患者1年内未还纳J年以上未还纳转为永久性造口的概率很高，术前放疗与继发性造口术后造口还纳的可能性降低显著相关，但与原发性造口无关42。Zhu等49根据是否进行术前放疗将184例接受预防性回肠造口的直肠癌患者分为术前放疗组S=133)和未行术前放疗组(n=51),结果显示术前放疗增加了吻合近端狭窄或僵硬的发病率，明显延长了造口还纳的时间，是永久性造口的危险因素。术前放疗容易导致术后肠功能障碍和吻合口漏50,51,是术后LARS的危险因素52。Foo等53回顾性分析了2016年1月一2018年4月70例接受全直肠系膜切除术的中低位直肠癌患者资料，其中41.4%患者术前行新辅助放疗,LARS评分在最初3个月时较高，但此后LARS评分降低，因此不建议早期还纳。Liu等54将361例行直肠癌保肛手术同时行预防性回肠造口的患者，根据患者造口后实际还纳回肠造口的时间进行分组，其中35个月组108例，57个月组133例，7个月组120例,结果显示与35个月组相比，7个月组的并发症发生率显著升高，而57个月组的并发症发生率显著降低，其认为行保肛的直肠癌患者最佳还纳时机为57个月。笔者根据本中心手术医生的经验，不建议行术前新辅助同步放化疗和短程放疗的患者在3个月内还纳回肠造口，但延迟还纳时机过长会导致远端直肠废用性萎缩及肠动力减弱应该在1年内还纳以降低永久性造口的概率。5早期还纳的适应证与禁忌证通过临床和影像学等检查排除手术禁忌是行造还纳术的前提。在造口还纳前，可行直肠指诊、CTx结肠镜检查、水溶性造影剂灌肠评价吻合口的完整性和愈合情况，可通过MRLCT评价直肠癌的复发和转移55。可通过高分辨肛门直肠测压客观反映直肠癌术后的肛门功能，作为临时造口还纳的依据。在确保无吻合屡和远端肠道通畅、无直肠癌复发和转移、肛门功能良好的前提下才能进行早期还纳。直肠癌切除后造口与肾脏疾病密切相关56。化疗和造口时间太长会导致肾小球滤过率低57,因回肠造口高流量导致肾功能异常的患者应早期还纳，可以减少因脱水造成的肾功能损伤。有学者认为只有在手术中恢复良好、无吻合口瘦、未行术前放化疗的患者才建议早期还纳58。早期还纳也要考虑患者的依从性。Zafar等59对美国国家住院样本数据库2008-2012年的造口数据进行研究，发现造口还纳与种族、保险和收入状况有关，少数族裔和低收入患者缺乏获得造口还纳的机会，造口还纳率低。高质量的造口护理和精心的还纳技术在早期还纳中应该被重视和提倡，在ERAS理念的指导下微创（腹腔镜/机器人辅助）低位前切除术早期还纳回肠造口是可行的35。在回肠造口闭合时用生物补片（胶原组织基质）加固腹壁可以减少造口处切口疝的发病率60。糖尿病、C反应蛋白/白蛋白比值0.07预后营养指数40、腹膜反折下吻合度低与直肠癌吻合术术后吻合口漏发生显著相关61有吻合口屡征象、糖尿病、类固醇激素治疗的患者不适合早期还纳，若早期还纳可能会导致严重的并发症15oKeane等62的研究结果显示重度LARS的患者不适于造口还纳，应行永久性肠造口，以改善其生活质量。年龄较大、较高的体重指数和术前放疗是永久性造口的独立因素8。Yin等63研究结果显示同时行术前放化疗和低位前切除术的直肠癌患者最佳的还纳时间为造口后至少109d,造口后109d内还纳并发症发生率明显增加。6总结与展望预防性回肠造口还纳时机目前在学术界仍存在争议。患者特征、原发病、手术方式及新辅助放化疗均会造成临床异质性，对造口还纳的时机产生影响。现有的3个月左右还纳忽略了治疗方法的不同以及患者群体的差异。预防性回肠造口早期还纳时机的选择，不仅要考虑患者的异质性，严格筛选患者，还要考虑患者的接受程度及整体考虑治疗方案的执行。改进造口还纳技术和高质量造口护理仍然是必要的,EIC应该个性化。辅助化疗之前或之后进行还纳还需要进一步大样本、多中心的研究以达成共识。开发出一种整合不同患者类型、原发疾病、治疗方式、临床影像学特征等可靠的早期还纳时机预测模型，或者找到一种独特的造口方法来自行还纳，可能是未来的探索方向。参考文献1王震，何亮，李梦，等.腹腔镜中低位直肠痛保肛手术中选择同期预防性造口的影响因素分析国际外科学杂志，2021.48(11):738-742.DOI:10.3760cma.j.issn115396-20210720-00271.2GargPKrGoeIA,SharmaS,etal.Protectivediversionstomainlowanteriorresectionforrectalcancer:Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrialsJ.ViseMed12019,35(3):156-160.DOI:10.1159/000497168.3KostovG,DimovR,DoykovM.Divertingileostomyinlowanteriorresection:SinglecenterretrospectiveanalysisJ.PolPrzeglChic2022,94(6):26-32.DOI:10.5604/01.3001.0015.8171.4IhnatRGunkovaBPetejaM,etal.Divertingileostomyinlaparoscopicrectalcancersurgery:HighpriceofprotectionJ.SurgEndosc,2016,30(11):4809-4816.DOI:10.1007s00464-016-4811-3.BhaIIaA,PeacockO,TierneyGM,etal.Day-caseclosureofileostomy:Feasible,safeandefficientJ.ColorectalDis,2015,17(9):820-823.DOI:10.1111codi.12961.6MaIikT,LeeMJ,HarikrishnanAB.Theincidenceofstomarelatedmorbidity-asystematicreviewofrandomisedcontrolledtrialsJ.AnnRCollSurgEngl,2018,1(7):501-508.DOI:10.1308rcsann.2018.0126.7ROddgUeZ-PadillaaMoraIes-MartinG,Prez-QuinteroR,etal.PostoperativeileusafterstimulationwithprobioticsbeforeileostomyclosureJ.Nutrients,2021,13(2):626.8SierMF1vanGeIderLrUbbinkDT,etal.Factorsaffectingtimingofclosureandnon-reversaloftemporaryileostomiesJJ.IntJColorectalDis,2015,30(9):1185-1192.DOI:10.1007s00384-015-2253-3.9BausysA,KuIiavasJ,DuIskasA,etal.Eariyversusstandardclosureoftemporaryileostomyinpatientswithrectalcancer:ArandomizedcontrolledtrialJ.JSurgOncol,2019,120(2):294-299.DOI:10.1002jso.25488.10MenahemB1LubranoJrVaIIoisAretal.Earlyclosureofdefunctioningloopileostomy:Isitbeneficialforthepatient?Ameta-analysisJ.WorldJSurg,2018,42(10):3171-3178.DOI:10.1007s00268-018-4603-0.11Kl?kS,PisarskaM1MiIian-CiesieIskaK,etal.Earlyclosureoftheprotectiveileostomyafterrectalresectionshouldbecomepartoftheenhancedrecoveryaftersurgery(ERAS)protocol:Arandomized,prospective,two-centerclinicaltrialJ.WideochirInneTechMaloinwazyjnel2018,13(4):435-441.DOI:10.5114wiitm.2018.79574.112ParkJ,AngeneteE1BockD,etal.Costanalysisinarandomizedtrialofearlyclosureofatemporaryileostomyafterrectalresectionforcancer(EASYtrial)J.SurgEndoscr2020.34(1):69-76.DOI:10.1007s00464-019-06732-y.13Baba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