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甘氨酸在糖尿病及其慢性并发症中的作用研究进展2023摘要甘氨酸是人体内分子量最小的氨基酸，具有抗氧化的特性。近年来已有多项研究提示糖尿病患者体内甘氨酸水平下降，而补充甘氨酸对糖尿病及其慢性并发症均具有保护作用，包括改善糖代谢、减轻胰岛素抵抗、缓解糖尿病肾脏损伤、心血管并发症及认知功能损害等，其共同机制可能与甘氨酸促进谷胱甘肽合成、激活抗氧化核心通路，最终改善糖尿病导致的抗氧化屏障失衡相关。本综述就甘氨酸对胰岛功能和糖尿病并发症的保护作用进行阐述。【关键词】甘氨酸；氧化应激；谷胱甘肽；糖尿病刖音糖尿病慢性并发症包括微血管病变、动脉粥样硬化性心血管疾病、神经系统并发症、糖尿病足以及包括白内障、皮肤病变等在内的其他并发症,其发病机制极为复杂，至今尚未完全阐明；目前认为多元醇通路、蛋白激酶C通路、己糖胺通路的激活以及晚期糖基化终末产物(advancedglycationend-products；AGES)形成增加是其主要致病通路。其中,持续高糖导致线粒体电子呼吸链产生氧化应激，是以上4条主要致病通路的共同机制1o近年来，甘氨酸在糖尿病慢性并发症中的保护作用逐渐引起人们的关注，研究显示其水平降低与糖尿病及并发症的发生风险升高相关2-3;甘氨酸可延缓糖尿病并发症进展，但作用机制并不明确。本文将对甘氨酸的代谢、功能及其在糖尿病并发症中的作用作出综述，以探索甘氨酸治疗糖尿病并发症的潜能。01甘氨酸在体内的合成、代谢与基本功能甘氨酸是分子量最小的氨基酸，可由人体内源性合成，因此在营养学中被划分为非必需氨基酸一类。但甘氨酸的日常摄入并不足以应对蛋白质合成的需求，且严重缺乏时可导致免疫应答缺陷、生长迟缓、营养代谢障碍等问题，因此亦被认为是条件性必须氨基酸。甘氨酸主要由以下途径进行合成4:（1）苏氨酸经苏氨酸脱氢酶合成甘氨酸。（2）胆碱经甜菜碱脱氢酶、胆碱脱氢酶氧化及二甲基甘氨酸脱氢酶转化为肌氨酸，后经肌氨酸脱氢酶转化为甘氨酸。（3）丝氨酸通过丝氨酸羟甲基转移酶（SerineKydroxymethyltransferase,SHMT）转化为甘氨酸。甘氨酸主要降解途径包括：（1）由D-氨基酸氧化酶代谢为乙醛酸。（2）由SHMT转化为丝氨酸。（3）由甘氨酸清除酶系统降解为氨基与二氧化碳（图1%甘氨酸可参与多个生物大分子的合成。人体内约80%的甘氨酸参与蛋白质或多肽合成如在胶原蛋白中每3个氨基酸序列中就有1个甘氨酸，起到维持胶原螺旋结构的作用。甘氨酸可与半胱氨酸、谷氨酸共同合成体内重要抗氧化物质谷胱甘肽(glutathione,GSH),增强机体抗氧化屏障41此外，甘氨酸还可与胆酸结合为初级胆汁酸，参与消化吸收与代谢。甘氨酸亦参与中枢系统运转，在脑干、脊髓中作为神经递质，介导神经元的抑制作用；但在大脑皮质、海马与及嗅球等区域，甘氨酸可作为兴奋性递质激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDAR),对认知功能起到促进作用5o02甘氨酸水平的改变与糖尿病发生发展的关系近年来，甘氨酸与糖尿病的关系逐渐引起关注。横断面研究表明，胰岛素抵抗人群或2型糖尿病患者血清甘氨酸水平较正常对照人群显著下降20前瞻性研究亦报道甘氨酸水平与2型糖尿病发生风险负相关，而与胰岛素敏感性正相关3,6o有研究发现口服甘氨酸可减轻代谢综合征大鼠肝脏氧化应激损伤、同时促进胰岛素受体B亚基酪氨酸残基磷酸化，增加胰岛素敏感性7l为甘氨酸;咸轻胰岛素抵抗的作用提供机制依据。亦有研究报道糖尿病患者肠道菌群失调导致对甘氨酸形成的次级胆汁酸（即甘氨熊去氧胆酸）消耗增加，而在糖尿病小鼠模型中口服补充后可通过抑制肠道法尼醇X受体通路以改善糖耐量异常、减轻胰岛素抵抗8o上述结果提示甘氨酸可能在糖尿病的发生发展过程中起到干预作用。糖尿病所致甘氨酸水平降低的机制尚不明确。目前认为糖尿病导致的体内持续氧化应激会消耗GSH等抗氧化物质1,此时机体为维持抗氧化屏障而加速合成GSH,造成甘氨酸等底物的耗竭60此外，糖尿病患者体内甘氨酸结合型初级胆汁酸升高，提示甘氨酸水平降低可能与胆汁酸合成增加导致消耗增多有关90那么，补充缺乏的甘氨酸是否会对糖尿病具有治疗作用呢？下文将阐述甘氨酸在糖尿病不同靶器官中的干预作用。2.1 甘氨酸对胰岛功能的保护作用Gannon等10发现，与仅摄入葡萄糖组相比，健康受试者同时摄入甘氨酸与葡萄糖后2h血糖曲线下面积减少50%以上,血糖峰值浓度降低15%,且胰岛素分泌速度增加，提示甘氨酸能够改善餐后血糖。Cruz等11予74例2型糖尿病患者每日5g甘氨酸口服3个月,发现糖化血红蛋白水平显著降低。甘氨酸对血糖的调节作用可能与其对胰岛细胞的保护作用有关。Yan-Do等12发现，在2型糖尿病患者胰岛中，甘氨酸受体表达水平降低其诱导钙离子内流及胰岛素分泌的作用完全受到抑制。Chen写13发现甘氨酸可通过其转运体增强糖尿病大鼠胰腺组织GSH合成,并通过其受体下调胰岛B细胞NADPH氧化酶(NADPHOxidasezNox)亚基表达水平来减轻氧化应激相关的B细胞凋亡。2.2 甘氨酸对糖尿病肾病的保护作用2003年，Alvarado-Vasquez等14予糖尿病大鼠口服1%甘氨酸24周，发现甘氨酸能抑制肾小球基底膜增厚、减轻糖尿病肾损伤。亦有研究发现口服甘氨酸可减少糖尿病大鼠肾脏AGEs沉积,并抑制AGEs受体(receptorofAGEs,RAGE)的激活及其介导的氧化应激损伤，同时减轻肾脏组织间质纤维化水平，最终减少尿蛋白排泄15-1602.3 甘氨酸对糖尿病心血管病变的保护作用心血管疾病已成为糖尿病患者主要死亡原因17O近年来，国内外对于甘氨酸与冠心病关系的研究报道逐渐增多。2019年一项纳入8万余人的基因组学荟萃分析发现，血清甘氨酸水平降低与冠心病风险升高相关18我国学者亦报道甘氨酸是冠脉病变严重程度的独立预测因素19,且血清甘氨酸水平每增加1个标准差冠心病的发生风险可降低68%20Jo基础研究方面，Ruiz-Ramirez等21报道予代谢综合征大鼠为期4周的口服甘氨酸治疗可改善大鼠血管舒张能力、减轻内皮功能障碍。有研究发现,口服1%甘氨酸治疗12周能够升高糖尿病大鼠血清与主动脉中的GSH水平，增强主动脉中乙二醛酶-1(glyoxalase-1zGlo1)的功能,后者通过促进AGEs前体代谢的方式减少AGEs在主动脉组织中形成，进而抑制下游RAGE/Nox/氧化应激通路激活,最终减轻血管结构损伤2202.4 甘氨酸对糖尿病/代谢综合征导致认知功能障碍的保护作用2021年，Kumar等23报道，口服甘氨酸及N-乙酰半胱氨酸(均为GSH合成前体冶剂24周,能够纠正老年糖尿病患者体内GSH缺乏，降低氧化应激标志物与炎症因子水平，同时能够改善认知功能(表现为多项认知评估分数升高、血浆脑源性神经营养因子上升、运动能力增强入但停止治疗12周后，上述获益均明显减弱。目前应用甘氨酸的干预性临床研究非常有限，尤其是对临床认知功能的作用研究基本处于空白状态，上述结果不但表明甘氨酸能明显改善糖尿病患者认知功能，且提示需持续口服补充以维持其长期获益，对于临床应用甘氨酸的可能性提供了重要支持。如前所述，甘氨酸在中枢系统作为共配体激活NMDAReNMDAR是重要的兴奋性氨基酸受体，激活后可引起钙离子内流、影响神经突触可塑性，对于学习和记忆等认知功能具有重要作用5o研究发现在糖尿病或代谢综合征大鼠模型中抑制迷走背核复合体中的甘氨酸转运体后，突触间隙甘氨酸含量增加,从而激活NMDAR,同时可改善糖耐量,并减少摄食、减轻体重24o我国学者报道口服甘氨酸可减少代谢综合征大鼠血浆及脑皮质组织炎症因子水平，并改善认知功能障碍25;但甘氨酸对认知功能的保护作用可能是其改善整体炎症损伤的局部体现。目前针对甘氨酸在糖代谢异常所致认知功能损伤中的作用及机制研究较为有限，可能与其激活NMDAR、改善全身炎症及氧化应激的作用均存在关联。03甘氨酸改善糖尿病及并发症的可能共同机制如前所述，氧化应激是糖尿病并发症致病通路的共同机制。根据目前报道，甘氨酸改善糖尿病并发症机制主要包括增加GSH合成、促进靶器官抗氧化酶与GSH合成酶表达、以及促进Glol/AGES代谢途径、减少RAGE/Nox通路激活,从而共同减轻氧化应激导致的靶器官损伤。如以'一元论解释上述保护作用机制，不难发现其均与核因子红细胞2相关因子2(nuclearfactorerythroid-2-relatedfactor2,NRF2)相关。NRF2是调节抗氧化屏障、维持内环境稳态的重要核转录因子，激活后进入细胞核,促进一系列抗氧化靶基因的表达，亦能延缓糖尿病的发生26o尽管氧化应激起始时NRF2可代偿性增强抗氧化靶基因转录，但持续高糖与氧化应激环境仍会抑制NRF2激活，导致抗氧化屏障失衡27Jo多项研究表明，甘氨酸能够在氧化应激状态下促进肾脏、血管及胰腺组织中过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、GSH过氧化物酶-1等抗氧化酶的表达13,22,28,其均为NRF2调控的靶基因。此外,代谢AGEs前体的关键酶Glol亦受NRF2调控29L本课题组曾报道口服甘氨酸可增强糖尿病大鼠主动脉与肾脏组织中Glol的表达22f28l亦提示这一作用可能经由NRF2介导。但甘氨酸是否对NRF2有直接作用、通过何种机制作用于NRF2,目前均不清楚。总之，对于甘氨酸在糖尿病并发症中的一系列保护现象，尚未见明确、统一的机制研究，仍需进一步深入探索。甘氨酸是人体内天然氨基酸，近年来，其对代谢异常的保护作用引起了较多关注。现有研究提示甘氨酸可保护胰岛细胞、延缓糖尿病发生，同时亦能改善糖代谢异常所致的肾脏、心血管及认知功能损害，上述作用集中于甘氨酸的抗氧化应激特性，亦可能与NRF2存在关联。深入了解甘氨酸的生理功能以及其对于糖尿病并发症机制的保护作用，将为改善糖尿病患者膳食结构、辅助防治糖尿病并发症提供新的思路。