最新艾滋病免疫重建不全临床诊疗专家共识（2023版）.docx

最新艾滋病免疫重建不全临床诊疗专家共识(2023版)摘要人类免疫缺陷病毒/艾滋病(HIV/AIDS)患者接受有效的抗病毒治疗(ART)后，病毒得以控制，病死率显著降低；然仍有部分患者CD4÷T细胞计数恢复不佳，这部分患者被称为免疫功能重建不全者(INRl研究发现该类患者发生机会性感染、恶性肿瘤、非艾滋病并发症(NADEs)及死亡的风险均显著增高。然而目前尚无INR患者的统一定义,缺乏早期预警指标、药物治疗及临床干预措施，亟待进一步规范INR的临床管理。因此,本文讨论了INR诊断和治疗中面临的多个临床问题，包括其定义、发病机制、预后、临床监测、临床诊疗和管理等，并根据证据质量对进行分级推荐,形成临床诊疗专家共识，以期为临床工作者提供参考。一、引言据联合国艾滋病规划署(TheJointUnitedNationsProgramonHIV/AIDS,UNAIDS)统计，截至2022年底，全球现存HIV/AIDS患者3900万例，2022年新发HIV感染者130万例，死亡人数63万例，约有2980万人正在接受抗逆转录病毒治疗(AntiretroViraltherapy,ART)o而在中国，截至2022年底，现存HIV/AIDS患者122.3万例，2022年新发HIV感染者10.7万例，同年报告死亡人数3.0万例。CD4÷T淋巴细胞(以下简称CD4+T细胞)是HIV感染最主要的靶细胞，HIV感染人体后，出现CD4÷T细胞进行性减少，细胞免疫功能受损。进入ART时代后，大部分患者经过有效的ART后,病毒载量(viralload,VL)低于检测下限，显著降低HIV感染者的艾滋病发病率和病死率。根据目前美国卫生与人类服务部(U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,US-DHHS)指南指出，HIV感染者接受规律ART后，病毒学有效控制，CD4÷T细胞计数恢复至500L以上或接近于健康人，可认为治疗后免疫重建良好。但临床观察发现部分患者即使实现长期病毒学抑制，CD4÷T细胞计数仍恢复不佳，这些患者被称为免疫功能重建不全者或免疫无应答者(Immunologicalnon-responderzINR不同国家和地区的研究中INR的定义不同。这部分患者发生机会性感染、恶性肿瘤和非艾滋病并发症(Non-AIDS-DefiningEvents,NADEs)甚至死亡的风险均显著增高，而目前尚无可靠药物进行早期干预，且早期识别困难与缺乏干预措施，临床医师的重视程度不够，亟需对INR的临床诊疗进行进一步规范化管理。本共识的制订方法和流程主要基于2014年WHO发布的世界卫生组织指南制订手册，以及2022年中华医学会发布的中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则。并依据指南研究与评价工具(叩PraiSalofguidelinesresearchandevaluation,AGREE11)和卫生保健实践指南的报告条目(reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare,RIGHT）的具体要求进行制订和报告全文。二、艾滋病免疫重建不全的流行病学及发病机制不同国家和地区的研究中JNR的定义不同；这也导致了INR的报道发病率差异较大，波动于9%45%。有系统性回顾表明，目前最为常见的INR定义为”持续病毒抑制2年以上,CD4÷T细胞计数350L表2选取了较大样本量的研究，比较了不同研究中INR的定义和发病率。研究表明，INR病死率显著高于免疫重建正常的HIV感染者，INR和免疫重建正常者的病死率分别为3%23%和1%7%,大多数研究报告相对危险度（RR）为23。以CD4+T细胞计数5OOL的患者全因病死率为基准，CD4÷T细胞计数在35O5OOL的INR病死率为其2.17倍，200350L为其3.19倍，50200L为其13.38倍，5OL则可达其37.26倍。HIV-1感染者出现免疫重建不全的发病机制尚未完全阐明。研究表明可能有多种因素参与其中，目前较为明确的机制包括骨髓与胸腺功能降低，异常免疫激活与炎症，代谢遗传及其他因素。CD4+T细胞来源于骨髓中的CD34+造血干细胞(hematopoieticstemcells,HSCs)和造血祖细胞(hematopoieticprogenitorcells,HPCs),在胸腺中发育成熟。研究发现外周血中HPC降低与HIV疾病进展相关，且为CD4+T细胞恢复的独立相关因素。而其中,胸腺大小、T细胞受体剪切环(T-cellreceptorexcisioncircle,TREC)z纯真CD4+T细胞，新近迁出CD4÷T细胞等胸腺输出相关指标均与CD4+T细胞的恢复有关。此外，即使ART实现病毒学抑制，HIV感染者的免疫激活水平仍显著高于健康对照者。HIV感染早期可导致肠道粘膜屏障受损，肠道通透性增加继发细菌易位及其产物入血液循环，加剧免疫激活和炎症产生。此外，部分研究表明合并感染如合并HBV/HCV的HIV-感染者的CD4+T细胞恢复水平更慢。另外，年龄、性别、HIV储存库水平等也被认为可影响HIV感染者的免疫重建。艾滋病INR最重要的临床特征为长期外周血CD4÷T细胞计数低，且不良临床结局的发生率总体高于免疫重建良好者。CD4÷T细胞计数越低的INR不良结局发生率更高,主要包括机会性感染、NADEs及死亡三大类。其中，机会性感染是HIV感染者进展到艾滋病期后最常出现的表现，与低CD4÷T细胞计数密切相关。目前普遍认为INR发生机会性感染的概率高于免疫重建良好患者。经过长期的ART后，CD4÷T细胞计数仍低于200/L的HIV感染者的机会性感染发生率约为51.3%,远高于CD4÷T细胞计数500L的感染者。启动ART后CD4÷T细胞计数较基线每增加50L,机会性感染风险就降低39%68%.研究表明INR患者可能更容易发生结核病、念珠菌病和隐球菌脑膜炎等机会感染以及卡波西肉瘤等感染相关恶性肿瘤等。三、艾滋病免疫重建不全的诊断与治疗（一）艾滋病免疫重建不全的定义与诊断要点有哪些推荐意见：INR诊断标准：接受ART4年以上的患者，外周血病毒载量低于检测下限（VL50拷贝mL）超过3年，CD4÷T细胞计数仍持续低于350Lo同时除外其他可能导致CD4+T细胞计数长期低下的原因如已知类型的免疫缺陷或免疫低下、慢性病毒感染、血液肿瘤性疾病、长期免疫抑制药物使用等。（推荐强度B,证据级别2a）具体描述：关于INR的定义并无国际通用标准（5,34）。美国卫生与人类服务涨DHHS）指南建议，将经过4至7年ART后CD4÷T细胞计数35O-5OOL的患者定义为INR。RitaRb-SiIVa系统综述了近年来各研究中INR的定义，其中35篇研究采用了CD4÷T细胞阈值为35OL22篇研究采用了200/L为阈值；而36篇研究中病毒抑制时间大于12月，35篇研究病毒抑制时间大于24个月。同时参照中国艾滋病诊疗指南（2021版）,将经规律抗病毒治疗24周以上，HIV载量小于检测下限（20或50拷贝mL）定义为病毒学抑制。研究表明，HIV感染者在接受ART4年后，CD4+T细胞计数的增长将进入速率显著降氐的平台期。综合考虑，将INR的诊断标准定为接受ART4年以上的患者，外周血病毒载量低于检测下限（VL<50拷贝mL）超过3年，CD4÷T细胞计数仍持续低于35OL,同时除外其他可能导致CD4÷T细胞计数长期低下的原因，如已知类型的免疫缺陷或免疫低下、慢性病毒感染、血液肿瘤性疾病、长期免疫抑制药物使用等。（二）AIDS免疫重建不全的危险因素盗页警指标有哪些推荐意见：AIDSINR受到多种因素的影响，包括如基线CD4+T细胞计数、性别、年龄、地区、ART方案、ART时间、基线病毒载量、WHO分期等;而其中明确的基线CD4÷T细胞低,年龄较大是INR的重要危险因素（推荐强度B,证据级别2a）具体阐述：HIV患者的免疫恢复受到多种因素的影响，不同的研究纳入了不同的危险因素进行研究，缺乏同质性。而JoSePhB.SemPa等的荟萃分析归纳了35项研究中的69项协变量，如基线CD4÷T细胞、性别、年龄、地区、ART方案、ART时间、基线病毒载量、WHO分期等多项危险因素，其中基线CD4+T细胞、性别、年龄、基线病毒载量、ART方案和时间是最为广泛研究的因素。其中较为明确的危险因素为基线CD4+T细胞及年龄。基线CD4+T细胞计数低是艾滋病患者发生INR的重要危险因素。一项纳入了6050例病毒持续抑制的多中心队列研究中发现主要的危险因素是基线的CD4+T细胞，其中CD4+T细胞100L实现免疫重建的概率仅为30%,CD4+T细胞处于350500L是CD4+T细胞100L患者实现免疫重建良好的9.64倍。年龄较大的AIDS患者更容易发生INR。一项荟萃研究纳入了26项研究，发现年龄50岁以上的患者和年轻人之间平均CD4+T细胞计数的差异随ART时间延长均保持显著差异。部分研究表明基线病毒载量，低体质指数（bodymassindex,BMI）,合并HCV感染亦是免疫重建不全的危险因素之一，然而也有部分队列研究得出阴性结果。此外，一些研究采用了炎症因子如IL-6、CRP.干扰素诱导蛋白10（IP-Io）等作为INR患者的血浆标志，但与INR的关系缺乏高质量证据及可靠性，仍需要进一步的研究。（三）艾滋病免疫重建不全患者的机会性感染风险如何？推荐意见：INR患者的机会性感染风险高于免疫重建良好的HIV感染者,应密切关注患者感染相关表现。（推荐强度B,证据级别2b）INR患者治疗后CD4÷T细胞计数细胞每增加50L,对应临床结局风险均有降低。（推荐强度B,证据级别2b）具体阐述：机会性感染是HIV感染者AIDS期后最常出现的表现，与低CD4÷T细胞水平密切相关，且INR患者发生机会性感染的概率高于免疫重建良好患者。大型COHERE纵向研究则提示了INR患者发生机会性感染概率显著升高。研究发现ART后病毒抑制的HIV感染者中，CD4细胞数目越低，新发机会性感染事件的风险越高，CD4+T细胞从500L到<5OL,机会性感染频率上升达10倍。HIV感染者在接受有效的ART后，VL可以持续低于检测下限，但仍有部分感染者的CD4+T细胞保持在较低的水平。研究发现，HIV感染者在接受ART4年后，CD4+T细胞计数的增长将进入速率显著降低的平台期。对于第4年CD4+T细胞计数仍然低于35OL的患者其58年的CD4+T细胞计数平均恢复速率仅为20l年。改善患者的CD4÷T细胞计数增长速率,加速免疫重建过程，能够降低INR患者发生AIDS相关事件的近期与远期风险。研究表明HIV感染者的CD4+T细胞计数每较基线增加50/L,预测AIDS疾病进展风险减少51%（95%Q,27%67%（四）AIDS免疫重建不全患者的非AIDS并发症风险如何？推荐意见：INR患者的非AIDS并发症风险显著高于免疫重建良好的HIV感染者，应建议患者定期完善各脏器检查，以及时识别和控制非AIDS并发症。（推荐强度B,证据级别2b具体阐述：HIV患者在病程中可出现各种非AIDS相关并发症，包括代谢综合征、心血管疾病、骨质疏松症和骨折、肝病、肾病、HlV相关的神经认知功能障碍(HAND)以及非AIDS定义，附中瘤(Non-AIDS-DefiningCancer#NADC),这也成为了目前最影响HIV感染者预后与生活质量的因素。INR患者发生各类非AIDS相关并发症风险也更高，包括心血管疾病、骨质疏松与骨病、肝病、NADC等，这也与INR患者的免疫激活等病理机制相关。既往也有研究表明经治HIV感染者外周血CD4+T细胞数目每上升100L,可降低14%非AIDS定义事件的风险，降低30%的AIDS、非AIDS相关及死亡的复合结局。在上述各项探究NADEs的流行病学研究中，均表明了CD4+T细胞恢复不足是NADEs发生的重要危险因素，不同种类的NADEs的校正危险比(adjustedhazardratio,aHR)波动在1.50-4.30间，以我国2010至2017年纳入的8301名患者计算INR引起NADEs总体的aHR约为2.57,也已有荟萃分析表明一部分NADEs显著与低CD4水平相关,如心肌梗死(RR1.60I但目前仍缺乏大规模的RCT研究或纳入NADEs类别较多的荟萃分析结果。四、AlDS免疫重建不全患者的干预措施、预防及监测(一)长期治疗后CD4+T细胞计数偏低的AIDS患者应评估哪些指标？推荐意见：对于长期治疗后CD4÷T细胞计数偏低的艾滋病患者,需重新评估ART的病毒学效果、可能存在的其他影响CD4÷T细胞计数的因素、检测干扰以及患者的临床情况；对其中可控因素加以控制和调整。（推荐强度D,证据级别5）具体阐述：对于INR患者，首先需确认是否存在病毒学失败。如存在病毒学反弹或持续低病毒血症，应全面评估患者的服药治疗依从性、药物-药物或药物-食物相互作用，以及HIV的耐药检测结果，具体参照中国艾滋病诊疗指南（2021版）方案指导原则进行ART方案的优化和调整及全程管理。同时，需注意评估影响CD4+T细胞恢复的潜在诱因和可逆性因素。相关研究表明合并感染HBV/HCV.恶性肿瘤的患者CD4+T细胞恢复水平更慢，以及严格审查是否有合并影响白细胞的合并用药，必要时可停药或调整。此外，临床流式细胞术测定CD4÷T细胞的结果会受到多种因素的影响,包括从样本采集、制备到分析的过程，及流式试剂的质控等。为有效解读CD4÷T细胞结果，临床实验室需注意规范样本采集到结果报告和审核的全过程，可参考行业标准WS/T360-2011流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚群指南，规范操作及质控管理。临床医生对于异常结果应与实验室增强沟通，谨慎解读。（二）AIDS免疫重建不全患者如何选择抗病毒治疗方案？推荐意见尽早实行ART是预防及降低INR发生的重要举措（推荐强度B,证据级别2cX对于已实现病毒学抑制的患者，不建议为改善免疫重建而随意进行治疗方案调整。（推荐强度B,证据级别2a）;不推荐使用强化ART方案以改善免疫重建。（推荐强度A,证据级别1a）具体阐述：感染早期实施ART可有效避免感染者CD4+T细胞水平的进一步下降，同时有助于改善炎症激活水平、降低HIV储存库，是从根本上预防免疫重建不全发生的最重要手段。参照中国艾滋病诊疗指南（2021版）方案指导原则，选取强效抗病毒方案以确保治疗成功。对于已得到病毒学抑制的患者，不建议为改善免疫重建而随意进行治疗方案调整，调整ART治疗并不能明显改善免疫重建。在现有标准ARTS5出上增加抗病毒药物的种类或数量，不会改善CD4÷T细胞的恢复，但同时可能导致不良反应的增加。（三）免疫重建不全可使用何种药物治疗？推荐意见：不推荐IL-2作为改善免疫重建的方案（推荐强度A,证据级别1a）;不推荐生长激素等细胞因子作为改善免疫重建的方案（推荐强度B,证据级别2b）;不推荐免疫抑制剂、免疫调节剂等基于免疫的方案作为改善免疫重建的手段（推荐强度A,证据级别1aI具体阐述：既往研究发现通过刺激胸腺输出和外周扩增，有助于改善INR患者CD4+T细胞计数，但未改善患者临床结局。其中，研究最多且进行前瞻性临床试验的细胞因子治疗包括：IL-2、IL-7、IL-15、生长激素。然而临床研究表明ART联合IL-2尽管早期可使患者CD4+T细胞计数显著增加，但长期使用IL-2未改善患者临床结局，且药物不良反应明显增加。联合IL-7的疗法可以显著增加纯真和中央记忆CD4+T细胞，但有时会使病毒载量增加。生长激素可直接或通过胰岛素样生长因子来增强造血和免疫功能以改善患者胸腺功能，但存在腕管综合征、高血糖，诱发肿瘤进展等风险。异常免疫激活在INR的机制中发挥重要作用，通过抑制免疫激活进而改善HIV感染者的免疫功能重建是领域内研究热点。YangZhang等纳入了2021年之前发表的使用辅助药物降低HIV感染者异常免疫激活以改善免疫重建不全的随机对照研究，其中包括联合使用羟氯瞳、氯瞳、他汀类、利福昔明、肠道益生菌、糖皮质激素等不同的微生物或免疫调节剂，均未能显著改善CD4+T细胞重建。羟基雷公藤内酯醇（LLDT-8,简称T8）作为雷公藤多苜主要成分的类似物，可通过调节慢性炎症减少CD4细胞凋亡或衰竭。II期临床研究研究显示经ART联合T8治疗48周后，能够显著提升INR的外周血CD4÷T细胞计数（63L）,在45岁以上人群中作用更为明显。青蒿琥酯是青蒿素的半合成类似物，亦具有较好的安全性和免疫调节剂的效果，一项非随机同期对照试验中发现高剂量组青蒿琥酯治疗24周及48周时能显著提升INR患者的CD4÷T细胞。此外，一项荟萃分析总结了临床试验中包括温肾健脾方，免疫2号颗粒等中药对提升INR患者的CD4÷T细胞的效果，然目前大部分的研究样本量较小，观察时间较短，仍需要进一步的大样本临床研究探索。此外，卡那单抗（Canakinumab）是一种靶向细胞因子IL-1,IL-6信号通路的驱动因子的人单克隆抗体，可IJ御氐HIV感染者心血管事件的发生率。此外，间充质干细胞（mesenchymalstemcellfMSC）可以与多种免疫细胞相互作用，抑制免疫激活和炎症因子的释放。然而当前RCT提示不同剂量的MSC输注未能改善CD4细胞计数及CD4/CD8比例，需要进一步扩大样本进行研究。因此，目前不推荐使用生物制剂或细胞治疗改善免疫重建。（四）AIDS免疫重建不全患者如何进行机会性感染及肿瘤的预防？推荐意见：INR患者发生机会性感染与肿瘤的风险增高，建议INR患者依据具体病史与CD4÷T淋巴细胞计数进行肺泡子菌肺炎（PCPX结核病、CMV、弓形虫脑病、马尔尼菲篮状菌病等的预防用药（推荐强度B,证据级别2b）;INR患者肿瘤筛查和预防的总体原则可参考其他HIV感染者以及非HIV感染人群诊疗指南（推荐强度C,证据级别5I具体阐述：HIV感染者发生机会性感染与肿瘤的风险与低CD4÷T细胞水平密切相关，CD4÷T细胞计数200L的免疫缺陷患者易发PCPx弓形虫脑炎、CMV感染、结核病等多种机会性感染。多项研究表明INR患者相较于免疫重建良好患者，其发生结核病、念珠菌病、隐球菌脑膜炎以及卡波西肉瘤等并发症的风险显著更高。CD4+T细胞计数200L的INR患者需考虑进行PCP的预防用药，具体参考中国艾滋病诊疗指南（2021年版、当INR患者的CD4+T细胞计数恢复稳定时，可考虑停止预防用药。如CD4÷T细胞计数再次降低到200L时,应重启预防用药。对怀疑结核潜伏感染，且排除了活动性结核病的INR患者,不论CD4+T细胞计数高低，应接受结核预防性治疗（TPTiDHHS与WHO所建议的TPT治疗方案包括异烟脱+利福喷汀、利福平、异烟脱+利福平等。CMV感染不主张进行一级预防。对CD4÷T细胞计数200L的INR患者应定期检查眼底,以尽早发现CMV眼底病变。对既往曾患CMV视网膜炎的INR患者，在控制病变不活动之后需继续使用更昔洛韦以预防复发,直至CD4+T细胞计数维持10OL后可考虑停止预防用药。建议既往患过弓形虫脑病的INR患者长期预防，直至CD4+T细胞计数200L并持续6个月,一旦CD4÷T细胞计数下降到200个L,需重启预防用药。对既往曾患马尔尼菲篮状菌病的INR患者，一旦CD4÷T细胞计数100/L,需要重启伊曲康嗖（200mg/d）进行二级预防治疗，直至患者的CD4+T细胞计数100L.在肿瘤方面NR患者预防肿瘤的总体原则可参考其他HIV感染者以及非HIV感染人群诊疗指南。INR患者应定期依据临床指南进行相关指标筛查与健康监测，维护良好的生活方式，以降低肿瘤风险。提高INR患者的肿瘤筛查、诊治和处理意识,并提倡多学科合作诊治（MDT）模式的应用。（五）AIDS免疫重建不全患者如何进行免疫监测？推荐意见：对于INR患者，治疗后病毒载量的监测参照中国艾滋病诊疗指南（2021年版）1每6个月至少检测一次CD4÷T细胞计数，推荐每3个月检测一次CD4÷T细胞计数;具体监测频率需根据患者的综合情况由临床医师决定。建立INR患者的管理档案，依照相关指南进行INR患者非AIDS相关疾病的筛查和管理。（推荐强度D,跌级别5）具体阐述：病毒载量监测：无论CD4÷T细胞计数水平的高低，一旦启动治疗，HIV感染者均应根据中国艾滋病诊疗指南（2021年版）的建议定期进行病毒载量监测。CD4+T细胞计数监测：INR患者的艾滋与非艾滋相关事件的发病率和病死率显著高于免疫重建良好的HIV感染者。考虑到低CD4+T细胞计数与疾病进展的相关性,应加强对INR患者的CD4+T细胞水平监测。CD4+T细胞计数的监测频率：目前，关于CD4+T细胞计数的监测频率尚无共识。欧美IAS-USA、EACS及DHHS指南给出了不同的停止监测CD4÷T细胞的界值。其中IAS建议每6个月测量一次CD4÷T细胞计数，直到其值250L持续一年后不再检测。欧洲EACS指南建议CD4+T细胞计数350L后每年进行1次检测。美国DHHS指南建议对于CD4+T细胞计数500L的患者，可以选择性进行CD4+T细胞检测。综合我国HIV管理情况及各国指南的建议，INR患者达到病毒抑制后，建议每6个月至少检测一次CD4+T细胞计数，推荐每3个月检测一次CD4÷T细胞计数;若出现病毒学失败的证据或患者出现免疫抑制状况，监测频率需根据患者情况及临床医师决定。非AlDS定义，雌病的筛查与监测：后ART治疗时代应按照慢性病管理模式来进行HIV感染者随访和管理。考虑到CD4÷T淋巴细胞计数与非AIDS相关疾病发生风险相关，INR患者随访中更应注意评估和筛查。INR患者中各种慢性疾病如高血压、糖尿病、血脂紊乱、冠心病、脑血管疾病、非HIV相关肿瘤（尤其是肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌等1慢性阻塞性肺疾病、非酒精性脂肪肝、骨骼疾病等均需同HIV阴性者一样建立慢病管理档案,并按照相关指南进行筛查和预防处理。五、结语本共识就AIDS免疫重建不全患者的定义、发病机制、预后、临床监测、临床诊疗和管理等问题进行了证据检索和推荐。然而,AIDSINR实际面临的临床问题复杂多样，患者的诊疗选择可能受到多种社会生活及经济因素的限制；而部分推荐的临床证据也缺乏中国人群的高质量证据，因此,在实际临床诊疗中，具体临床方案的选择需要结合患者的实际情况进行。有关该人群的研究规模尚小，对于INR的预警、干预和非AIDS相关并发症的具体诊疗仍有待进一步获取高级别临床证据。本共识专家组也将持续关注本领域进展，适时进行共识的更新工作。