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中国肥胖的现状及管理2024摘要全球超重/肥胖的患病率呈现快速增长,我国约48.9%成人伴有超重或肥胖。随着体重指数的增加，肥胖相关并发症的发生风险增加，并给患者造成沉重经济负担。超重;肥胖已成为世界性公共卫生问题。生活方式干预是肥胖治理的基石，减重手术是肥胖的最有效治疗手段，药物治疗在肥胖的管理中发挥愈发重要的作用。胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-IRA)在肥胖领域的应用打开了肥胖管理的新格局，深刻影响了肥胖及肥胖相关并发症的临床实践。需要更多证据证实GLP-1RA为基础的新型减重药物的长期获益与风险。肥胖是指可能损害健康的异常或过多的脂肪堆积，是一种由遗传、内分泌和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。世界卫生组织(WHO)将成人体重指数(BMI)介于25.0-29.9kg/m2定义为超重，BMl30.0kgm2定义为肥胖1；中国肥胖问题工作组建议将超重定义为BMl介于24<28kg/m2肥胖定义为BMl28kg/m22o过去20年，超重/肥胖迅速增加，成为日益严重的流行性疾病之一。超重/肥胖与并发症的风险及医疗花费增加有关。饮食、体育活动以及生活方式的改变是肥胖治疗的基石，药物和减重手术是肥胖管理的重要手段。随着胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-likepeptide-1receptoragonists,GLP-1RA)在减重领域的应用，肥胖及肥胖相关并发症的临床实践正在发生变革。一、肥胖的现状及危害世界肥胖联盟公布的数据显示，2020年全球范围内共有约1.57亿儿童和7.64亿成人肥胖，2030年全球肥胖人群预计将达到10亿3。近20年，我国成年人BMI呈现上升趋势。中国居民营养与慢性病状况报告显示，2002年，我国超重/肥胖患病率分别为22.8%和7.1%,而20152019年超重和肥胖患病率分别增至34.3%和16.4%4（表11基于2019年1580万成年人体检数据的横断面研究,我国超重和肥胖的患病率分别为34.8%和14.1%,中国超重/肥胖呈现出男性高于女性，北方高于南方的总体趋势5。预计在2030年，我国将有63.5%的成人将超重/肥胖6。BMl是衡量个体整体肥胖的指标，中国人肥胖特征为腹型肥胖，即中国人的内脏脂肪含量高于白种人7,而内脏脂肪与心血管疾病风险增加密切相关。腰臀比是衡量腹型肥胖的有效指标。研究显示，BMI与全因死亡风险之间呈J形曲线关系,而腰臀比与全因死亡风险之间呈线性关系。中国2型糖尿病防治指南建议将腹型肥胖定义为：男性腰围290cm,女性85Cm8。与BMl一致，在过去40年，中国人的腰围均有所增加，中国男性平均腰围由2002年的80.0cm增加到20102012年的82.7cm,而女性的腰围从76.4Cm增加到78.5Cm9（表1我国青少年超重/肥胖发生率也呈上升趋势。中国肥胖问题工作组建议对于7-18岁的儿童和青少年的超重定义为BMI大于对应于特定性别和年龄BMI参考标准的第85百分位，肥胖定义为第95百分位。基于中国学生体质与健康调查研究，中国儿童和青少年（717岁）BMI由2005年的18.21<9/012增至2014年的19.01<9/（11210；超重/肥胖的患病率分别由2005年的7.9%3.8%增至2019年的13.9%9.6%11（表2I儿童和青少年的超重/肥胖具有男生高于女生，城市高于乡村的特征IOJl。预计到2030年，儿童及青少年超重和肥胖患病率将达到32.7%,肥胖患病率将达15.1%11o肥胖是多种慢性非传染性疾病的危险因素和病理基础，是导致人类致死和致残的重要危险因素。美国的国家合并症调查显示，成年人肥胖与情绪和焦虑障碍发生增加有关，19%的肥胖患有重度抑郁症12。肥胖患者发生膝骨关节炎的风险大幅增加，西班牙进行的一项大型横断面研究显示，52%的肥胖患者被发现患有骨关节炎，这可能增加了患者发生残疾的风险13。肥胖也与两性生育能力低下、男性性腺功能减退、女性多囊卵巢综合征及妊娠并发症增加有关。2005-2012年美国国家健康和营养检查调查数据描述了肥胖和代谢合并症之间的关系。与体重正常的成年人相比,肥胖成年人患糖尿病、高血压、心力衰竭、心肌梗死、缺血性心脏病和中风的概率更高。我国的研究显示，约90%的肥胖人群至少有1种并发症（该研究涵盖糖尿病、高血压及高尿酸血症等8种并发症），超过60%的肥胖患者多于2种并发症；然而在正常体重人群中，60%不合并该研究中评估的任一并发症5。肥胖与过早死亡的增加有关，根据超重的程度和时间以及并发症的出现，可使寿命缩短520年14。对于儿童，肥胖不仅与青春期提前有关，并且增加了儿童青少年成年后2型糖尿病、心血管疾病及肿瘤发生的风险。而父母超重或肥胖，则下一代超重/肥胖的风险高约2.2倍15。肥胖与医疗花费的增加相关。美国每年超过1900亿美元用于肥胖相关疾病。据估算,肥胖患者的住院费用增加46%,门诊费用增加27%o中国肥胖相关的治疗费用亦呈逐年增长趋势。2003年，中国超重/肥胖造成的医疗费用总额估计为211.1亿元,占全国医疗费用总额的3.7%16o根据20002009年中国健康与营养调查的纵向数据，中国超重/肥胖及并发症相关的年医疗花费超过243.5亿元约占全国医疗保健总支出的2.5%17o2010年肥胖的直接医疗费用为640亿元，约占全国医疗费用总额的8%6保守预测，2030年归因于超重肥胖的医疗费用将为4180亿元，约占全国医疗费用总额的22%18肥胖已成为包括中国在内的世界性公共卫生问题，影响了国人的生命质量并增加了国民医疗负担。二、肥胖治疗的目标及现有方法肥胖是非传染性疾病的可改变风险因素。体重减轻幅度与肥胖相关各种合并症的改善有关。5%的体重减轻与血压以及糖化血红蛋白降低有关。因此，通常认为体重减轻5%具有临床意义19;5%10%的体重减轻与2型糖尿病的预防、女性排卵和月经的改善，以及代谢相关脂肪性肝病的肝细胞脂质减少有关；10%15%的体重减轻可改善骨关节炎、胃食管反流和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的症状和功能，减少代谢相关脂肪性肝病患者的炎症和纤维化，并改善心血管疾病；15%以上的体重减轻可诱导2型糖尿病的临床缓解、心力衰竭的改善和心血管死亡率的降低19z20肥胖的管理策略主要包括以下3种。(一)生活方式干预肥胖发病机制复杂，改变生活方式是体重管理的最重要方法，是包括中国在内的指南推荐的一线治疗方法21。生活方式干预主要包括限制热量饮食、增加体力活动及行为改变。饮食控制和体力活动等生活方式干预的减肥幅度约为2%8%22；荟萃分析显示，行为改变使体重平均减轻3kg23o在新型社交媒体的支持下，增强生活方式干预可增加减重的效果，但尚缺少效果评估的相关数据。生活方式干预的减重效果T殳难以持久，常在6个月后反弹24,维持有临床意义的体重减轻较为困难。另外，对仅通过生活方式干预的肥胖患者的随访管理较为困难，尚缺乏有效的患者随访管理机制。(二)药物治疗药物治疗是肥胖患者生活方式干预治疗失败后的二线治疗方案。适当使用药物可以协助患者实现更大的体重降幅并维持体重减轻。美国胃肠学会2022年肥胖指南指出：BMI30kg/m2或BMI27kg/m2合并肥胖相关并发症的成年患者，一般单纯性生活方式控制不理想，建议在生活方式和行为干预基础上应用减重药物治疗25。如果患者在3个月后体重减少小于4%5%,则应停用该药物用吏用其他方法26。理想的减重药物应该不仅能持续有效减重，同时能降低肥胖合并症的风险，且不应有依赖性及严重的不良反应。在过去的20年,中国批准用于肥胖治疗的药物只有奥利司他。奥利司他是胃肠道脂肪酶抑制剂，可使肥胖患者体重减轻约3.16%27,但奥利司他引起的脂肪泻等不良反应限制其广泛使用。作为降糖药物,二甲双服及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂兼具减重作用，分别可使体重减轻2.50%及2.07%27o但二者减重效果相对有限，被视为2型糖尿病合并肥胖患者的优选药物。近年来,GLP1-RA凭借其良好的减重效果，打开了肥胖及肥胖相关疾病的治疗新格局。GLP-1RA主要通过作用于下丘脑，激活参与调节食物摄入的大脑区域的神经元，以降低食欲和能量摄入，减轻体重。研究显示,基线平均体重为106kg的非2型糖尿病患者，在接受每日1次利拉鲁肽3.0mg治疗1年后，体重平均下降8%,而安慰剂组为2.6%;约2/3接受利拉鲁肽治疗的患者体重减轻5%,1/3的患者体重减轻10%28o荟萃分析显示,利拉鲁肽3.0mg可使体重减轻约4.7%27。司美格鲁肽在肥胖人群中的治疗效果（STEP）系列研究显示，在接受68周司美格鲁肽2.4mg治疗后,非2型糖尿病的肥胖受试者减重幅度达到14.9%17.4%,减重绝对值约15kgo在减重的同时，司美格鲁肽受试者还被观察到空腹血糖、肝酶，以及尿蛋白肌酊比值的降低，包括腰围、血压、血脂以及C反应蛋白等心血管疾病的危险因素的改善29,30。荟萃分析显示,司美格鲁肽2.4mg可摄巴胖患者体重减轻约11%27o美国食品药品监督管理局(FDA)已批准司美格鲁肽注射液2.4mg作为低热量饮食和加强运动的辅助手段，用于治疗肥胖(BMI30kg/m2)或超重(BMI27kg/m2)并伴有至少一种体重相关合并症(如高血压、2型糖尿病或血脂异常)的成人患者。在中国进行的SUSTAINChina研究证明，司美格鲁肽1.0mg治疗30周，可同时使中国2型糖尿病患者体重下降5%31而纳入中国单纯肥胖患者接受司美格鲁肽治疗的STEP7研究结果尚未公布(NCT04251156司美格鲁肽注射液2.4mg治疗肥胖的适应证有望在我国获得批准。采用以GLP-1RA为基础的多靶点药物联合给药策略,可能实现更大幅度的体重减轻及更好的药物耐受。每周1次Cagrisema是人胰淀素类似物和司美格鲁肽固定比例的复方制剂，该组合可抑制饱腹感，延迟胃排空并抑制胰高血糖素(GCG)分泌。在接受Cagrisema4.5mg治疗26周后,可使受试者减重达10.8%32。胰高糖素样肽-I(GLP-I)受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)受体双重激动剂tirzepatide的SURMOUNT-1In期临床研究则表现出更为惊人的减重效果。研究结果表明，即使tirzepatide小剂量5mg组也达到15%减重幅度,大剂量15mg组减重幅度达到21%33,效果堪比减重手术。另外，接受GLP-I受体、GIP受雨口GCG受体三重激动剂retatrutide大剂量组治疗48周后，体重降低幅度达24.2%34o（三）减重手术减重手术目前被认为是肥胖的最有效治疗手段，可使肥胖患者减重约15%30%35,虽术后23年体重会略有反弹，但术后体重减轻可维持20-30年36。减重手术可显著改善肥胖患者的高血糖及高血压，心血管或相关癌症死亡率分别降低30%和23%,且预期寿命增加3年37。因此，减重手术治疗可视为重度肥胖伴有多种并发症的患者的优先选项。中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南（2019版）推荐，对于BMI32.5kg/m2的肥胖患者，可考虑选择减重手术；对BMI介于32.527.5kg/m2的患者，经评估后可考虑手术38。但用于评估减重手术推荐的BMI临界值仍不确定。减重手术作为一种有创操作,需要考虑手术的潜在风险和不良反应：如消化道漏、吻合口狭窄、术后出血等手术相关风险，以及体重反弹、营养不良、维生素及微量元素缺乏、胆结石等术后远期风险。相对于传统减重手术（袖状胃切除手术、胃旁路手术、胃束带术及胃内水球疗法等），目前尚需前瞻性对照临床研究以确定内镜下胃成形术等侵入性更小的减重手术的疗效及副作用。三、减重药物存在的问题尽管GLP-1RA在减重方面获得了巨大进展，但仍存在诸多需要关注的问题。目前抗肥胖药物的长期安全性和有效性的数据较少。在停用GLP-1RA治疗后，患者体重有不同程度的反弹。STEP1延长研究表明，在停止司美格鲁肽和生活方式干预的52周后，司美格鲁肽组的受试者体重恢复至基线的2/3,但仍较基线低5.6%39。迄今为止，GLP-1RA报道的最长研究的随访时间不足2年，缺少停药后更长观察期的研究。另外，减重药物长期应用的最佳治疗方案及心肾获益情况不明。正在开展GLP-1RA在心血管长期获益，以及脂肪肝、骨关节炎等肥胖相关并发症的研究，以明确这类药物可否提高患者的生活质量和寿命。减重药物副作用问题不容忽视。奥利司他的长期心血管风险尚不明确。GLP-IRA最常见的为胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻），大多数胃肠道不良反应是短期的且程度为轻中度，并可随时间逐渐缓解"氐血糖在一般肥胖人群中并不常见，在合并2型糖尿病的肥胖患者中，低血糖发生概率相对较高。少见不良反应包括胰腺疾病、胆囊结石、糖尿病视网膜病变、急性肾损伤等还观察到接受GLP-IRA治疗的患者心率略有加快40o欧洲的监管部门表示将审查有关GLP-IRA药物的自杀念头和自残念头风险的数据41。尽管GLP-IRA在成年人的安全性总体良好，仍然存在一些值得关注的不良事件，需要对减重药物长期应用的风险进行前瞻性研究，并进一步积累相关药物在中国本土的证据及用药经验。四、肥胖管理的未来方向（一）公众教育肥胖预防工作是遏制肥胖流行的唯一有效方法。公众对于肥胖的认知存在误解。很大一部分肥胖患者认为他们的体重是健康的，而对肥胖的治疗不够积极。很多肥胖患者直到出现肥胖并发症才去医院就诊。改变公众对于肥胖的认识是临床医生应尽的责任之一。另外，减重药物的消费属性明显更强，其目标人群中有相当一部分是出自社交、心理等需求，而非临床需求。目前，司美格鲁肽在我国尚未获批减重适应证。临床医师需严格把控药物适应证，避免减重药物的滥用。（二）重新定位®胖在代谢性疾病中的地位在临床实践中，单独的肥胖在中国通常不被认为是一种疾病，而将肥胖视为2型糖尿病、高脂血症等代谢性疾病的附加管理疾病,并以减重教育为主。肥胖的内科管理并未受到足够的重视，且医生应用减重药物的意愿不强。该现状重要原因是过去缺少有效的药物治疗手段。围绕肥胖的治疗进展使得代谢综合征的管理关口提前，对肥胖的有效管理可使内科医生有能力减少包括2型糖尿病在内的代谢性疾病的发病。需要制定一套匹配以肥胖为核心的院内管理体系。（三）关注肥胖药物管理的临床问题随着GLP-1RA在肥胖治疗的广泛应用，新的临床问题随之诞生。比如，能否开发出类似于糖化血红蛋白一样简便易行且准确性高的血清学标记物,用于评价肥胖的严重程度或肥胖的改善情况;药物改善肥胖患者的体重下降速度是否有最佳界值、过快的体重下降是否会带来额外的风险（如肌肉减少症和骨折）；能否制定应用大剂量糖皮质激素所致肥胖的预防及治疗方案；重度肥胖患者在接受减重手术的基础上，接受药物治疗后能否再减重20%以上等。（四）减重药物的改进与研发GLP-1RA存在胃肠道副作用，限制其更高剂量的应用，这使得单靶点的药物减重效果可能存在天花板效应。开发GLP-1RA肽类药物口服剂型，以及GLP受体小分子激动剂可能是解决该问题的途径之一。司美格鲁肽的口服剂型用于肥胖治疗的OASIS1研究结果显示，在治疗68周后，口服司美格鲁肽50mg组患者减重15.1%42,与针剂效果相当。此外，已经在以GLP-1RA为基础的双靶点甚至三靶点激动剂的减重研究上已经取得进展。靶向于瘦素、线粒体解偶联剂及生长分化因子15等新型药物治疗肥胖的临床研究在国内外已经开展。（五）特殊人群的肥胖管理人口老龄化是中国面对的又一大公共卫生问题。由于炎症、慢性疾病、活动能力受损和营养不良，减重可能会加速与衰老相关的肌肉损失，因此临床医生需要特别关注老年肌肉减少性胖的存在。肥胖老年人的管理应侧重于合并症和身体状况功能的改善。GLP-1RA可能是目前的首选，STEP研究提示，司美格鲁肽可以改善身体机能评分29。未来需更多的研究证明GLP-IRA在老年曲巴胖的获益情况。儿童肥胖管理需要特别关注对患者的生长发育及远期影响。美国FDA已于2022年12月批准司美格鲁肽用于1218岁儿童青少年肥胖患者的体重管理。STEPTEENS研究中在接受司美格鲁肽治疗68周后,青少肥胖受试者体重降幅达16.1%;而安慰剂组的BMI增加了0.6%o未发现受试组与安慰剂间在心理健康和精神不良事件方面的差别。在青春期发育方面（Tanner分期）也未发现异常43。中国尚无任何药物被批准用于儿童青少年肥胖的体重管理。（六）精准医学时代的肥胖管理在超过10%的重度肥胖儿童中观察到了罕见的染色体异常。对于特定基因缺失的纯合子个体，肥胖的性质和对治疗的反应不同于一般人群。编码瘦素、阿片黑皮素原（pro-opiomelanocortin,POMC）及黑皮质素4受体的基因发生功能缺失突变的个体中观察到了单基因性肥胖。精准医学时代的针对性应用药物可获得事半功倍的效果。例如在POMC相关先天性缺陷患者使用Setmelanotide治疗,瘦素或瘦素受体缺陷患者用瘦素补充剂治疗是非常有效的。五、结语中国是全球超重和肥胖人数最多的国家，且肥胖在中国仍处于上升趋势。肥胖导致心血管、肾脏等靶器官的损害，导致人口素质下降并增加了公共卫生负担。而减重可以降低与肥胖相关的代谢紊乱的发生率。需要采取有效的措施预防和控制中国肥胖及其并发症的发生。减重手术作为最有效的减重方法，近年来安全性显著提高，应用更加广泛。以GLP-1RA为基础的新型药物在降低体重方面具有较好疗效及安全性，可能开启了肥胖治疗的新纪元。仍需进一步研究证明新型减重药物的心血管结局及长期获益情况。参考文献（略）