2024慢性乙型病毒性肝炎的实验室检查、临床诊断、治疗.docx

2024慢性乙型病毒性肝炎的实验室检查.临床诊断、治疗说起病毒性肝炎，乙肝毫无疑问是危害最大的，随着乙肝疫苗的使用和治疗药物的开发，乙型肝炎病毒（HBV）感染率逐年下降。但由于我国人口基数大，目前依然没有摘掉肝炎大国的帽子并面临巨大的挑战。作为肝病科或传染病专业专科医生，掌握各型病毒性肝炎发病机制、流行病学史、流行过程及影响因素、实验室检查、临床诊断以及治疗，有助于更好的开展临床工作。一、实验室检查1、HBV血清学检测传统HBV血清学标志物包括HBsAgx抗-HBs、HBeAgx抗-HBe、抗-HBCIgM,以上五项合成为乙肝五项，俗称为乙肝两对半”。表1HBV血清学指标的定义|项目名称尚格修闲义乙肝表面抗原HBsAgHBV*定检测反被。分明与候病进腰风险,相号干扰*i白疗乙肝表面抗体St>HBs保护性抗体.H笛HBV免疫力.见于乙S!肝炎夏期及»龄乙肝肝炎疫苗乙肝毒可访HBeAg体内病震IH活默.传染性褒乙肝霸毒e抗体-HBe1.丽1团失，丽体出现，乙肝痛复制活动期S.2第C区交臂，荒去产生efiUL但翕活动并没IWt少乙肝病毒核心抗体ft-HBcIgM见于急性乙以肝炎，可持罐6约；慢慢HBV等性发作抗HBCIgG主要是IgG抗体,只要哂过HBV.不论J1否被;IlirItt抗体通常为阳性表2乙肝五项的临床意义HBsAgHBsAbHBcAgHBeAbHBcAb临床意义未感染HBV一急性HBV感染早期：慢性HBV携带者一一一掇染过乙肝或注射过疫苗，现已具有免疫力一一一急性HBV短染早期,HBVtX制活跃，传染性强一急性或慢性乙肝HBV整染恢复阶段÷一一÷HBV感染恢复阶段一÷÷乙肝感染恢复期，HBsAb出现附阶段，HBV低度复制÷一÷大三阳，急性或慢性乙肝，HBV发制活跃，传染性强一一小三阳，急性或慢性乙肝,HBV更制战弱，传染性较弱2、HBV病毒学检测(1)HBVDNA定量主要用于评估HBV感染者病毒复制水平,是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标；HBVDNA定量采用实时定量聚合酶链反应法(PCR),随着检测试剂灵敏度的提高，目前检测下限可达1020IUml甚至更低;对筛查出的HBsAg阳性者，以及已经开始抗病毒治疗的CHB患者,采用高灵敏的实时定量PCR方法检测HBVDNA,有助于筛选出低病毒载量的患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案。(2)HBV基因型目前，可鉴定出至少9种基因型(A型至I型)和1种未定型(J型)，一些基因型可分数种基因亚型；我国以B基因型和C基因型为主；检测HBV基因型有助于预测干扰素疗效，判断疾病预后。（3）耐药突变株检测HBV可以在慢性持续性感染过程中发生自然变异,也可因抗病毒药物治疗诱导而产生病毒变异，以上均可导致对抗病毒药物敏感性下降从而发生耐药；HBV突变率较高，逆转录酶区的突变多与核甘（酸）类似物（NAS）耐药有关，前S/S区、基本核心启动子区、前C/C区的部分突变可能与发生急性肝功能衰竭和肝细胞癌（HCC）有关。3、HBV新型标志物检测（I）HBVRNA:被认为与肝胞内CCCDNA转录活性有关。是否可以作为替代指标反映NAs治疗中（病毒学抑制）或HBsAg消失后肝内病毒的转录活性仍有待探索。（2）HBcrAg:包含HBcAgxHBeAgsp22蛋白质的复合标志物,与肝细胞内CCCDNA转录活性有关。有研究探讨区分疾病分期及预测干扰素抗病毒疗效、核甘(酸)类似物(NAs)停药后复发和HBsAg消失、HCC发生风险等应用。(3)抗-HBC定量：有研究其水平与肝组织炎症和纤维化程度正相关。此外有研究讨论了其在划分疾病分期、预测抗病毒疗效、停药后复发、预测预后等方面的应用价值。4、血清生物化学检测(1)ALT和AST:可在一定程度上反映肝细胞损伤程度。对于长期病毒抑制但仍有ALT升高者，应进一步分析其原因。(2)总胆红素：与胆红素生成、摄取、代谢和排泄有关，胆红素升高的主要原因包括肝细胞损伤、肝内外胆管阻塞、胆红素代谢异常和溶血。应注意鉴别其他原因所致胆红素异常，特别是Gilbert综合征引起的非结合胆红素升高和Dubin-Johnson综合征引起的结合胆红素升高，可以通过基因检测和肝脏病理测定进行鉴别。(3)血清白蛋白：反映肝脏合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同时也受到营养状况等因素的影响。此外，还应注意鉴别蛋白丢失所致的白蛋白水平降低，如肾病综合征和蛋白丢失性肠病。(4)血清Y-谷氨酰转移酶(GGT):正常人血清中GGT主要来自肝脏,酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎和肝内外胆汁淤积时可显著升高。(5)血清碱性磷酸酶(ALP):缺乏肝脏特异性,胆汁刺激ALP合成,其升高是否为肝源性需参考GGT或ALP同工酶水平升高加以确认。(6)甲胎蛋白及其异质体L3:是诊断HCC的重要指标。应注意甲胎蛋白升高的幅度、动态变化，以及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析。(7)凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)及国际标准化比值(INR):反映肝脏凝血因子合成功能，对判断疾病进展及预后有重要价值。(8)维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白(PIVKA-H):诊断HCC的另一个重要指标，可与甲胎蛋白互为补充。5、肝纤维化无创检查技术表3肝纤维化常见的血清学指标用于公式评判标准优点缺点指数(APRl)评分评估肝纤维也?（AST/ASTiE常值上限XlOO）/PLT22FflMt1拷除肝硬化易获取，简单.实用准确定较低肝纤维化4因子指数(FIBY)评估肝纤维化程度FIBY=钠（岁）AST（PLTXAm/2）2325肝纤埴化和MetaViQF3<1.45排IQF3简单、实用事反应肝纤维化逆转及临床结局肝纤四项透明质酸、In型前胶原肽、IV型胶原、层黏连膏白等均可反映肝纤维化发生情况其他指标GGTPLT比值.红细胞体积分布宽度-血4瓶比值、GP73联合ASTGGL血清光多糖璃3样蛋白1(CHI3L1)缺乏统WCUtOff值表4常用的无创检查方法6、影像学检查影像学检查的主要目的是监测慢性HBV感染的疾病进展，包括了解有无肝硬化及门静脉高压征象，发现占位性病变并鉴别其性质，通过动态监测及时发现和诊断HCCo表5肝占位性病变评估检修目肝占位优势win部超声检发现，早用监湾HCC，无创.价实时显像.便于反现进行.超声造影雒更好出ft利占位病变的性质册像展碉青结事易受设备性能.患者胃皿内气体值作者技术水平等因索影响电子计机标朝播CT发现占位性病变并签动祝*8多期CrHg对HeC诊断H有竣育的灵敝度和特号度有放射性疆射磁共振成0MRI对鲁别艮.恶性肝内占位性变瓣棺，妥方位.多序列成像.一我别良总性1助优于CT7、病理学检查慢性HBV感染者肝组织检查的主要目的是评价肝脏炎症坏死及纤维化程度，明确有无肝硬化并排除其他肝脏疾病，从而为确定诊断、判断预后启动治疗和监测疗效提供客观依据；免疫组织化学染色可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达；核酸原位杂交法或PCR法可检测组织内HBVDNApgcccDNAo对于慢性HBV感染者的肝组织炎症坏死分级和纤维化分期，国际上常采用基于KnodeILScheuer评分系统基础上细化的Metavir或Ishak评分系统。其中32为显著肝纤维化,F3为进展期肝纤维化。我国沿用的评分系统为慢性肝炎分级（G04）、分期（S04）系统。Laennec肝硬化分期根据再生结节大小和纤维间隔宽度及疏密情况，将肝硬化（MetavirF4）细分为4A、4B和4C三期。表7国内外纤维化程度评分对照表分用中国慢性肝炎分Al分*系统MctMir样分系统Ishak评分系统SO仟值化。分硼忏僮化。分无肝舒!化Sl工皆区忏雄性r大I分工占£"雄性'"'但无"慎I分分K忏推性/K.伸或不伸短忏懵间*S2工管区HORfHt化.奸推给K.但小叶劾帕做也2分£管区歼情性Jr大夕a忏堆2份“t汇管K，ff1性旷大.伸或不停蚯忏悔同*MMS3阡施同伴小叶靖仲索员.11无仔硬化形成3分较多轩飨同.伸也构豪艮.但Jtffte化肥成3分JfIkiE管眩忏Il性/大.!Ir暂乐汇R（p-p）ffmwRiS4早期肝硬化4分肝核化4分汇管区轩，性Ir大.伸K膏的PPJtiEItfG中央Q（PC）轩It网RflMl肝硬化5»Hll的PP或PC纤飨MRi.M必健,5方（拿完全肝硬化）央代使用肝硬化6分”或自定的肝硬化表8国内外常用慢性肝炎组织学炎症程度评分对比表中«力由rtct/PNt/FNt*（<ca>LW-.I-AI.l-Al-A20帔学必tHAIQ分二、临床诊断表9HBV感染不同状态下的临床特征和病理特征临床诊断恰床特征病理特征触HBV携带婚"HBV-DN独高(>2107IUml)"血清HBSAg较高(>1×10<IUml)-HBeAg阳性，血清AlJ和AST持续正常无明显炎症坏死或纤维化非活动性HBsAg携带状态-HBsAg三.HBeAgROIl.抗-HBe阳性-HBVDNA阴性、HBsAg<1(XX)IUmlJALHaAST持续正常；影像学无肝硬化组织活动指数（HAI）评分4或根据其他半定量计分系统判庭病变轻微HBeAgffitlCHBHBeAg阴性CHB-HBsAgrail.HBeAgPBH,HBVDNA阳性"伴有ALT持续或反复异常-HBsAgran.HBeAgQH,HBVDNAfflH，多同时伴有抗-HBe阳性“伴有AIJ持续或反复异常有明显炎症坏死，或肝组织学/无创指标提示有明显纤维化（F2）除匿性HBV感染OBIHBsAgfiOIl,回Hl丽度肝谈中HBVDNA阳性.乙型肝炎肝硬化的诊断应符合下列（1）和（2）（病理学诊断），或（1）和（3）（临床诊断）。图1乙型肝炎肝硬化的临床诊断肝硬化分期：临床上常根据是否曾出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病等严重并发症，将肝硬化分为代偿期及失代偿期。表10肝硬化分期代偿期肝硬化失代偿期肝硬化再代偿腹水X病因消除或控制的基础上，至少1年一碰水（不用利原剂），无肝性IS病（不用乳果糖或利福昔明）无消化道出血-伴稳定的肝功能改善食管胃底静脉曲张破裂出血×IOMXw三病理或临床诊断肝硬化Child-PughMRB级或C级A级三、慢性乙型病毒性肝炎的治疗总体目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生。延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生改善患者生活质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者,应追求临床治愈（又称功能性治愈）。（一）抗病毒治疗1、适应证依据血清HBVDNA（推荐使用高灵敏度检测技术）、水平和肝脏疾病严重程度，同时结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险z决定是否需启动抗病毒治疗。IHt化HCC.解“.化q<r.MAWIYftDAIIttflM（Rtt）fftMM（M）；、6-2tnM<art:ALTculnalt>ulnRft bHI* ,i."乙,*IHemCC摩，虫2. *M>0WJ ttm”或fFfltRS. H9f "!(11 奏 <G>2> 庖中化(F>2) i. HHvmwnurIwiALTliaNXliLWNtUNA<OMfIFVf<r.W）-tHaaIH-”卜好一次图2慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图2、需要关注的问题排除ALT升高的其他原因：其他病原体感染、药物或毒物服用史、乙醇服用史、脂肪代谢紊乱、自身免疫性肝炎、肝脏淤血或血管性疾病、遗传代谢性肝损伤、全身性系统性疾病等。ALT治疗阈值目前仍较难达成共识。从扩大治疗、提高治疗覆盖率的角度出发，建议降低ALT治疗阈值，以进一步减少相关的肝脏炎症、纤维化、肝硬化、HCC及肝病相关死亡。国际多部指南将ALT治疗阈值定为男性30U/L、女性19U/L,但该ALT治疗阈值是否适用于中国CHB患者尚待进一步证实。HBVDNA阴性的代偿期肝硬化患者，如果不抗病毒治疗HCC累积发生率显著高于接受抗病毒治疗的其他患者，建议积极抗病毒治疗。3、推荐意见推荐意见1:对于血清HBVDNA阳性,ALT持续异常,且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。推荐意见2:对于血清HBVDNA阳性者，无论ALT水平高低,只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史；（2）年龄30岁；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G2）或纤维化（F2）;（4）HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎、血管炎等）。推荐意见3:临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其ALT和HBVDNA水平及HBeAg阳性与否，均建议抗病毒治疗。同时应注意寻找并治疗肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遗传代谢性肝病等）。（二）NAs治疗马被诺福韦BBTDF，逑效则病震制一快期治疗显著改f蛆织学“收好高龄或地蛭期患有新破低8年累积耐的发生率为0 其他NAS耐药者TDF弼Ie 学应第70-80%表11常用药物发或加角功帼伤及华一降低HC依生率（优于ETV）.质疏松的风险ETV部分IS学应答者按 用TAF后完全病毒学应答 WALTMMWSKt ETV治疗曼警升高马馥丙的第诺-翘SKl用!痛复制-»«««TAF长期应用TAF；纺的疗效与在督代ImJ。胶安全性方TDF相比病学应答率相惶.面优于TDL但可能有影生物化学应答率更优响88质代理的风蛉艾米替诺福韦TMF"肝细胞IE向性皎高1却学应答率与TDF相Ia-ALTemWWtTTDF一较好在管代*KllBff安全性方 面优于TDF. Ififlg异常发 生Sl于TDF1、耐药的预防和处理初始治疗患者：首选强效低耐药药物;治疗中患者：定期检测HBVDNA定量，以便及时发现病毒学突破、低病毒血症及应答不佳者，并尽早给予挽救治疗；NAS耐药者改用Peg-IFN朋关合治疗的应答率较低。表12核甘（酸）类似物耐药挽救治疗推荐LAM或得比夫定射伤柒川TDE«TAFADV耐M.之就未使用LAM或瞥比夫定禁用ETV.TDF或TAFADV耐用JiWLAM或替比矢定耐伤NITDFTAFETV副用MTDF<TFETXWADVWftETV联合TDF.或ETV取介TAF.或接用TDF或TAFnAz在JAM：拉米夫窟IADvMtt«iETr：S*KW,TDF,富为触许诺福MehTAFtePMe内附怀诺根B2、疗程、停药大部分患者需要长期NAs治疗，停药后病毒学复发率高；对HBeAg阳性CHB,HBVDNA检测不到、HBeAg血清学转换后如果达到HBSAg<1001Uml可以降低停药后复发风险；对HBeAg阴性CHBL般需要更长期治疗,HBVDNA检测不到，HBsAg消失和/或出现抗-HBS,并且经过巩固治疗至少6个月后才可考虑停药。（三）干扰素苗台疗我国已批准Peg-IFN-环口干扰素相于CHB治疗。Peg-IFN-d可能降低HBV相关HCC发生率:有研究显示，应用Peg-IFN-区台疗可降低CHB患者长期随访中HCC的发生率，但仍需进一步证实。表13Peg-IFNQ台疗的方案及疗效方案适应症优势人群Peg-IFN-a单药治疗初治CHB患者基线：HBVDNA<2×108IUmlALTw水平(2-10×ULN)或肝组织炎症ZG2A或B基因型HBsAg<25000IUZmI抗-HBC定量高水平Peg-IFN-a与NAS联合治疗NAS经治CHB患者中符合条件的优势人群,干扰素治疗前HBSAg<1500IUml且HBeAg阴性序贯Peg-IFNy治疗一一更有可能临床治愈，治疗早期病毒学应答情况（治疗24周时HBSAg<200IUml或下降>1log10IUml）可预测联合治疗4896周后获益患者，治疗结束时低水平HBCrAg和高水平抗-HBS可预测Peg-IFN-C（停药后筋得持久的临床治愈Wtt119 常见中性粒细期OmJ阪Rl表14干扰素常见的不良反应-WBCs0.751（rUtPlT<50109,应理低干扰案剂.12«后JHt,如恢MttlnSlUL-WBC05i,KVttPLT<25MlO.则应督停使用干扰.-WBCWS,可试用粒侬MUBy盅因子或粒细巨图集落确IXHa子治疗.自身免疫翕少见囹观自身抗体.少数出现甲状镰长. 嗝肛 血小板计Im少.« 网病.白员霸、奥风关节炎.系 统忸IBnfi施株综合征等簿”异就少见 PM.妄想.度俅虐等的不包反应 少见视阿I1疏变.酸性时.听力下 K. HK»«.心聊T并发症等立朝停止干扰斯纺,必要W至专科迸一表15干扰素的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证一妊娠或短期内有妊娠计划1精神病史：具有精神分裂症或严重抑郁症等病史、未能控制的18痫一失代偿期肝硬化未控制的自身免疫病一甲状腺疾病一既往抑郁症史1未控制的糖尿病I未控制的高血压一严重感染一视网震疾病一心力衰姆、慢性阻塞性J）磁等基础疾病1未控制的心脏病一治疗 12周时，Shbvdnatw<21OglolU/ml, CHBsAg韧TMT og10IUml,建议停用Peg iFNd切. 改为NAS治疗.一有效畲疗程为48周，可以根露病情需要延 长疗程，但不宜超过%周.表16CHB抗病毒治疗推荐意见选NAs(ETV.TDF.TAF或TMF)治疗也可透Peg-IFNaiftffHBeAgKHlCHB患名一大多数患者需要长期用药.最好至HBSAg消失再停的.一imQ年HBVDNA畤械T».ALTMMwHBeAgltIliIIWft.再巩固治疗至少班（每隔6个月m次）仍保持不变，SHBsAg<100IUml,可誉试停药，但应Ffi测，延长疗一切24周时,gHBVDNAJW<2IogWIUml且HBSAg定量仍>210*lWmL建议停用Peg-IFNoj由7,改为NAS治f7.IPeg-IFNy弟媳前程为48网可以根据图情S程，但不三三%阉.HBeAg舱CHB患右“建议HBSAg消失利/础现抗HBs.目HBVDNA检测不到.叫S治疗6个月仍检测不到含，可停药访.表17肝硬化抗病毒治疗一推荐意见NAS治疗PegIFNCX治疗代偿期乙型肝炎一推荐采用ETV、TDF.TAF进行长期抗癌毒治疗.一需密切监测相关不良反应失代偿期乙型肝炎肝硬化一推荐采用ETV或TDF长期治疗.一若必要可以应用TAF治疗.一禁用（四）其他治疗抗HBV治疗可降低CHB相关并发症的发生率,降低HBV相关HCC的发生率，提高患者生存率，是慢性HBV感染者最重要的治疗措施。此外，还有抗炎、抗氧化、保肝、抗纤维化、调节免疫等治疗。表18CHB其他治疗的常用药物及机制方案常用药物作用机制iSffiiiE抗炎、抗“化，保肝治疗“甘酸制剂一水飞蓟素制剂一多不电和卵碉制制剂1双环解等“抗炎.抗（化和保护肝细胞等作用“海肝松炎症损伤一肝姐织炎症明显或AIT水平明显升高的患者，可以酌情使用“不直多种联合“安络侬F丸一震方K甲被肝片一扶正化瞅片一抗纤缰化作用一明显纤缰化或肝硬化患者可以的H选用小结总体来说，乙型病毒性肝炎是一种可防、可治、可控的疾病。相信通过科普疾病知识和规范的诊疗措施可以进一步提升广大人群对于乙肝的认识,增强患者战胜乙肝的信心。同时助力更多的人群远离乙肝的困扰！