2023奥马珠单抗联合变应原免疫治疗在儿童过敏性哮喘治疗中的应用.docx

2023奥马珠单抗联合变应原免疫治疗在儿童过敏性哮喘治疗中的应用摘要目的分析奥马珠单抗(OMA)联合变应原免疫治疗(AIT)在过敏性哮喘患儿中的有效性及安全性。方法回顾性分析2018年8月至2022年10月于天津医科大学第二医院接受OMA联合双螭皮下注射免疫治疗(SCIT)的43例过敏性哮喘患儿的临床资料；男30例，女13例；年龄515岁。纳入20例同时期仅接受双螭SCIT的过敏性哮喘患儿作为对照缜接受常规SClT为对照组1,接受集群SCIT为对照组2),男16例，女4例；年龄413岁。43例中20例先行OMA治疗(OMA-AIT组)，23例先行AIT(AIT-OMA组，其中因AIT初始治疗阶段剂量上升困难加用OMA的6例为AO1组，因AIT治施间哮喘或共患病控制欠佳、频繁出现不良反应加用OMA的17例为AO2组XOMA联合AIT的有效性和安全性的分析指标包括近1年和联合治疗期间哮喘急性发作次数、儿童哮喘控制测试/哮喘控制测试(C-ACT/ACTX鼻炎视觉模拟评分(VAS吸入性糖皮质激素(ICS)用量总用药评分(TMS共患病情况、肺功能第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%pred)、呼气峰值流量占预计值百分比(PEF%pred最大呼气中段流量占预计值百分比(MMEF%pred)1呼出气一氧化氮(FeNo1完成SCIT初始治疗时间及出现不良反应情况局部不良反应(LRsX全身不良反应(SRS)L服从正态分布的计量资料组间比较采用两独立样本t检验;非正态分布的组间比较采用Wilcoxon检验。计数资料的组间比较采用2检验。结果1.基线比较：OMA-AIT组男17/20例、中重度持续性哮喘18/20例，高于AIT-OMA组的13/23例、18/23例(均P<0.052.有效性:(1)OMA-AIT组：20例患儿治疗后均达AIT维持治疗阶段。至维持剂量时，C-ACT/ACT评分、VAS评分、TMS评分分别为(26.10±1.25)分、(1.50±1.24)分、(3.60±1.47)分，较基线(24.55±2.28)分、(2.55±1.70)分、(5.45±1.19)分均有明显改善(均P<0.05),肺功能(FEV1%predxPEF%predsMMEF%predFeNO与基线比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后ICS用量从基线240.00(160.00,380.00)gd降为140.00(80.00,300.00)gd(P<0.05);共患病均有所好转。治疗期间5例(25.00%)出现1次哮喘急性发作。常规和集群SCrr达维持剂量的疗程分别为(22.70±7.10)周和(13.00±4.97)周，均大于相应对照组的(15.20±1.32)周和(7.30±1.06)周,差异均有统计学意义(均P<0.05I(2)AIT-OMA组:AO1组：至维持剂量时，患儿C-ACT/ACT评分较基线有所改善,但差异无统计学意义(P>0.05)xVAS评分、TMS评分从基线3.00(1.75,3.00)分、(4.67±1.97)分降为1.00(0,1.00)分、(2.83±1.60)分(P均<0.05);与基线相比，肺功能(FEVI%pred、PEF%predxMMEF%predFeNO无明显改善；ICS用量从基线(180.00±78.99)gd降为(88.88±26.23)gd(P<0.05XAO2组：完成OMA治疗时，患儿C-ACT/ACT评分、VAS评分、TMS评分分别为(26.53±0.94)分、1.00(0,2.00)分、(3.41±0.94)分,较基线(25.06±2.05)分、2.00(2.00,3.50)分、(5.53±1.23)均分明显改善(均P<0.05);PEF%pred从基线(94.47±26.39)%升至(106.47±22.37)%(P<0.05)z余肺功能指标及FeNO无显著改善(P均>0.05);ICS用基线240.00(160.00,400.00)gd降为80.00(20.00,160.00)gd(P<0.05联合治疗期间1例(5.88%)出现1次哮喘急性发作，合并食物过敏或特应性皮炎或结膜炎的8例患儿共患病均有所改善。3.安全性：患儿注射OMA均未出现不良反应。(1)OMA-AIT组：接受常规SCIT的患儿初始治疗阶段共注射165针次，出现13次LRs(7.88%)l2次SRs(1.21%),均为1级SRs;接受集群SCIT的患儿初始治疗阶段共注射143针次，出现19次LRs(13.29%),未出现SRso(2)AIT-OMA组：AO1组：6例在AIT初始治疗阶段出现不良反应的患儿在加用OMA后均成功达到维持治疗阶段。AO2组：因维持阶段出现不良反应而加用OMA的患儿，在联合治疗期间均未报告不良反应。结论OMA联合AlT不仅可以扩大Arr的适用范围、改善患儿过敏及哮喘症状、减少药物的使用，还可以提高AIT的安全性，减少AFT治疗期间不良反应，甚至缩短初始治疗的时间、提高患儿依从性。关键词奥马珠单抗；变应原免疫治疗；哮喘；儿童变应原免疫治疗(allergenimmunotherapy,AIT)是通过皮下注射或舌下含服等方法让患者反复接触逐渐增加剂量的标准化变应原制剂，诱导机体产生免疫耐受1,是目前唯一可阻断或逆转过敏性疾病自然进程的疗法20皮下注射免疫治疗(subcutaneousimmunotherapy,SCIT)由剂量递增和剂量维持两个阶段组成，根据剂量递增阶段给药方案的不同，分为常规免疫治疗和集群免疫治疗。奥马珠单抗（OmaliZUmab,OMA）是一种重组DNA衍生人源型IgGl弹克隆抗体能够选择性结合游离IgEz从而阻断IgE与效应细胞结合，减少炎症介质的释放，现已被批准作为补充治疗以改善年龄6岁的严重持续性过敏性哮喘儿童的控制3o既往研究显示，OMA联合AIT可以改善过敏症状、减少AIT的不良反应并缩短达到维持剂量的时间4o本研究回顾性分析接受OMA联合SCIT治疗的过敏性哮喘患儿的疗效，旨在为过敏性哮喘患儿联合使用OMA和SCIT提供临床经验。1、资料与方法1.1 研究对象选取2018年8月至2022年10月就诊于天津医科大学第二医院儿科哮喘专病门诊并接受OMA联合双螭SCIT的过敏性哮喘患儿43例，其中先进行OMA治疗20例（OMA-AIT组）,先进行AIT23例（AIT-OMA组）,AIT-OMA组中6例因在常规SCIT初始治疗阶段剂量上升困难加用OMA为A01组,17例因AIT治疗期间哮喘症状/共患病控制不佳、SClT维持治疗阶段频繁出现不良反应为A02组。选取同时期仅接受双螭SCIT的20例过敏性哮喘患儿作为对照组，接受常规SCIT（对照组1）及集群SCIT（对照组2）的患儿各10例。纳入标准：（1）年龄5岁,符合儿童支气管哮喘诊断标准5;（2）变应原检测阳性：血清总IgE（totalIgE,tigE）>30.00kU/L,屋尘螭和粉尘螭皮肤点刺试验（Skinpricktest,SPT）阳性或特异性IgE（specificIgE,sigE）1级，且尘螭（屋尘螭和/或粉尘螭）为主要致敏原；（3）接受OMA和SCIT联合治疗且达到SCIT维持治疗阶段。排除标准：（1）对OMA活性成分或其他辅料过敏；（2）肝损害/肾损害；（3）严重的心血管疾病；（4）严重的免疫性疾病；（5）恶，的中瘤。本研究通过天津医科大学第二医院医学伦理委员会批准（批准文号：KY2020K097）,患儿监护人均知情同意。1.2 方法1.2.1 资料收集收集OMA-AlT组和Arr-OMA组患儿基线、SCIT初始阶段结束和完成OMA治疗后的病例资料，收集对照组基线资料及达到SCIT维持剂量的时间。包括年龄、哮喘病程、近1年和联合治疗期间哮喘急性发作次数、吸入性糖皮质激素（inhaledCorticosteroidJCS）用量、共患病情况等；辅助检查包括肺功能、呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricOxidezFeNO体外变应原、SPT;定期进行儿童哮喘控制测试/哮喘控制测试（childrenasthmacontroltest/asthmacontroltestzC-ACTACT鼻炎视觉模拟评分（visualanaloguescale,VAS总用药评分（totalmedicationscoreJMS）等评估。记录达到SCIT维持治疗阶段的时间及初始治疗阶段出现不良反应情况。多重过敏定义为SPT或血清SlgE检测结果显示有尘螭及其他吸入变应原阳性。3例患儿开始应用OMA时年龄为5岁，综合其基线tigE和体重分别予OMA150mg次（2例300mg次（1例）；5例患儿基线tigE超过OMA儿童治疗方案剂量表上限1500.00kll/L,分别予OMA300mg次（4例450mg次（1例）滇余患儿均根据基线tigE及体质量确定，给药剂量为150-450mg次；4周1次。1.2.2 SQT方法SClT采用德国默克雪兰诺有限公司生产的双螭变应原注射液，疗程分初始治疗阶段和维持治疗阶段。标准情况下，常规SCIT初始治疗阶段14周，最终注射浓度为5OOOTU/mLz剂量为1.0mL;集群治疗方案参考既往文献报道6,初始治疗阶段为7周，最终注射浓度和剂量同常规治疗方案。4周后进入剂量维持阶段,保持最高剂量不变，总疗程35年。1.2.3 TMS评分不使用药物计0分，局部使用抗组胺药计1分，口服抗白三烯药物或抗组胺药物计1分，使用局部糖皮质激素计2分，口服糖皮质激素计3分。1.2.4 不良反应及安全性评价SCIT的不良反应根据发生部位分为局部不良(localadversereactions,LRs)和全身不良(systemicadversereactions,SRsSCIT的LRs主要为变应原注射部位瘙痒、红肿、硬结甚至坏死等。SRs的分级根据欧洲变应性反应与临床免疫学会(EAACl)标准分为04级6013统计学处理采用SPSS26.0软件进行统计学分析，计量资料服从正态分布采用×±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布采用M(Q1zQ3)表示，组间比较采用WilCOXOn检验。计数资料采用例和百分数(%)表示，组间比较采用2检验。P<0.05为差异有统计学意义。2、结果2.1 OMA-AIT组共纳入20例患儿，其中10例接受SCIT集群治疗。男17例，年龄515岁(9.05±3.17)岁,哮喘病程0.0810.00年;哮喘严重程度：轻度持续2例(10.00%)、中度持续6例(30.00%重度持续12例(60.00%17例(85.00%)近1年有哮喘急性发作，近1年急性发作中位次数为1.00(1.00,2.75)次。20例均合并过敏性鼻炎(allergicrhinitis,AR),4例合并轻度特应性皮炎(atopicdermatitis,AD),1例合并食物过敏(食用芒果后出现口周红肿、眼睑水肿)，1例合并血管神经性水肿。2例tigE水平为2370.00kU/L、>5000.00kL,予OMA300mg/4周,余18例为30.00-1500.00kL07例为单纯尘螭过敏，其余均为多重过敏且以尘螭为主，平均有3种吸入变应原为阳性。OMA预治疗13.00(2.25,21.25)周,剂量为(255.00±70.52)mg次,联合治疗中位时间为23.5(11.75,40.75)周。达到SCIT维持剂量时,患儿哮喘及鼻炎相关评分较基线均明显改善,差异均有统计学意义(均P<0.05I表2)第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forcedexpiratoryvolumeinthefirstsecondinpercentpredictedvalues,FEV1%pred呼气峰值流量占预计值百分比(IargeexpiratoryflowasapercentageinpercentpredictedvalueszPEF%pred)、最大呼气中段流量占预计值百分比(maximummid-expiratoryflowasapercentageinpercentpredictedvalueszMMEF%pred)较基线均改善，但差异均无统计学意义(均P>0.05),FeNO较基线无明显改变；ICS用量、TMS评分较基线均下降(均P<0.05),见表2。经过联合治疗,合并食物过敏的1例患儿食用芒果未再出现症状，合并血管神经性水肿的1例患儿未再出现皮肤黏膜水肿合并AD的3例患儿皮疹及瘙痒情况较前减轻。在联合治疗期间，5例(25.00%)患儿出现1次哮喘急性发作，较基线降低60.00%o接受常规SCIT(10例)和接受集群SCrr(IO例)的患儿达维持剂量的时间分别为(22.70±7.10)周和(13.00±4.97)周。所有患儿注射OMA时未出现不良反应。接受常规SCIT的患儿初始治疗阶段共注射165针次，出现13次LRs(7.88%),2次SRS(1.21%),均为1级；接受集群SCIT的患儿初始治疗阶段共注射143针次，出现19次LRs(13.29%),未出现SRs。患儿均未出现全身严重过敏反应。2.2 AlT-OMA组共纳入23例患儿，男13例，年龄514岁(8.00±2.28)岁;哮喘病程0.17-7.50年,哮喘严重程度：轻度持续5例(21.74%1中度持续3例(13.04%重度持续15例(65.22%),18例78.26%愚儿近1年有哮喘急性发作急性发作中位次数为1.00(1.00,7.00)次。23例患儿均合并AR,4例合并尊麻疹,3例合并AD(2例轻度，1例中度)，1例合并食物过敏(食用菱角后出现全身皮疹)，1例合并结膜炎。3例tlgE水平为2518.00kL.2021.00kLx4555.00kU/L,分别予OMA300mg次、450mg次、300mg次其余20例为30.001500.00kU/L。仅2例为单纯尘螭过敏,其余均为多重过敏且以尘螭为主，平均有3种吸入变应原阳性。基线情况见表1。AO1组6例患儿在常规SCIT初始治疗阶段出现1次(4例)或2次(2例)2级SRs。经过联合治疗患儿均达SCIT目标维持剂量(22.17±7.65)周lOMA剂量为(250.00±77.46)mg次。达到维持剂量时，患儿哮喘及鼻炎相关评分较基线有所改善；与基线相比，患儿FEV1%predxPEF%predxMMEF%pred无明显改善，FeNO较前升高，但差异无统计学意义(P>0.05);ICS用量、TMS评分较基线均降低(均P<0.05联合治疗期间仅1例患儿出现1次哮喘急性发作。AO2组17例患儿中,14例完成OMA治疗,联合治疗(33.64±20.44)周，OMA剂量为(264.71±96.04)mg次，联合治疗期间未报告不良反应。完成OMA治疗时哮喘及鼻炎相关评分较基线均明显改善P<0.05);PEF%pred较基线升高(P<0.05);ICS用量TMS评分较基线均降低(均P<005),见表2。患儿在联合治疗期间均未出现哮喘急性发作。23例患JL在注射OMA时未报告不良反应。联合治疗后，除哮喘和AR症状改善外，合并食物过敏的2例患儿可以食用海鲜或菱角，合并AD的3例患儿皮疹及瘙痒情况较前明显好转，合并尊麻疹的3例患儿未再出现风团样皮疹，合并结膜炎的1例患儿未再出现结膜炎，仅合并尊麻疹的1例患儿仍反复出现尊麻疹。2.3 OMA-Arr组和AlT-OMA组基线比较OMA-AIT组男童比例和中重度持续性哮喘比例均高于AIT-OMA组，差异均有统计学意义(均P<0.052.4 对照组对照组1共10例患儿，男8例，年龄613岁，达SCrr维持剂量时间为(15.20±1.32)周，少于OMA-Arr组接受常规SCIT的(22.70±7.10)周(P<0.05)o对照组2共10例患儿，男8例，年龄512岁，达SCIT维持剂量时间为(7.30±1.06)周，少于OMA-AlT组接受集群SQT的(13.00±4.97)周(P<0.05)03、讨论我国80%以上的儿童哮喘为过敏性哮喘,然而由于出现不良反应的风险高,目前对于未充分控制的或中重度的哮喘患儿并不推荐进行AIT7,且部分哮喘患儿由于不良反应难以达到AIT的维持治疗阶段。随着OMA在过敏性疾病中的广泛应用，国内外许多研究将其与AIT联合应用试图解决AIT面临的难题,并且获得了令人满意的结果。成人的研究结果显示QMA预治疗或与AIT同时开始在重度过敏性哮喘患者中具有良好的安全性和有效性8-9,而OMA联合AIT治疗儿童中重度哮喘的证据仍然有限。既往研究显示QMA预治疗可扩大AIT的适用范围、改善患者过敏症状、减少急救药物的使用。早在2002年，KUehr等10研究表明，在花粉季接受SCIT与OMA联合治疗的AR儿童及青少年的症状负荷与单独SCIT相比减少了48%2009年，Kopp等11的一项随机对照试验显示，OMA联合SCIT明显减少合并季节性过敏性哮喘的季节性AR患者的症状负荷，并放大了SCIT对花粉诱发的AR、轻中度哮喘的治疗效果，且联合治疗具有良好的长期疗效12oLambert等8对重度持续性哮喘儿童及青少年预先使用OMA治疗后进行SCIT集群治疗，结果显示几乎所有患儿哮喘症状均明显改善，且未出现严重不良反应。这为Arr在症状未控制或中重度哮喘患儿中的应用提供了新的视角。随后Stelmach等3进行了一项观察性研究，结果显示OMA联合AIT明显减少重度哮喘儿童及青少年的哮喘急性发作次数、改善肺功能并减少口服药物的使用，且对于曾无法耐受AlT的患者QMA预治疗使得他们均能达到维持剂量。本研究OMA-AIT组中20例患儿在接受为期13.00(2.25,21.25)周的OMA预治疗后开启SCIT,并成功达维持治疗阶段，其中90.00%为中重度持续性哮喘患儿。无论是OMA-AIT组还是AIT-OMA组，在联合治疗后患儿哮喘及鼻炎相关评分均明显改善、ICS用量及TMS评分较基线大幅减少，OMA-AIT组5例、A02组1例出现1次哮喘急性发作,哮喘症状得到良好控制，且对于ARxAD、食物过敏、血管神经性水肿、尊麻疹、结膜炎等共患病也有较好的疗效。此外，OMA与AIT联合治疗能够提高AIT的安全性，减少AIT期间的不良反应，甚至缩短达到维持治疗阶段的时间。一项回顾性研究显示，接受OMA预治疗的重度哮喘患儿,后续接受集群SCIT表现出良好的安全性和有效性口3o除了集群SCIT1有学者将OMA与冲击SCIT联合，一项对豚草诱发的AR成人患者的研究显示，相较于接受OMA联合冲击SCIT组，只接受冲击SCIT组患者出现严重不良反应明显增多14这些数据表明，OMA预治疗对AIT的不良反应（包括过敏性休克）提供了实质性的保护。而Massanari等15进行的为期26周的随机对照研究，评估了OMA对使用ICS后症状仍持续存在的哮喘患者接受集群SCIT的耐受性的影响，结果显示接受OMA预治疗的患者在SCIT后1h内发生全身不良反应的比例明显少于安慰剂对照组，且更容易达到目标维持剂量。本研究中OMA-Arr组常规SCrrLRS发生率为7.88%,SRs发生率为1.21%,且均为1级SRs,集群SCITLRs发生率为13.29%,未出现SRs,患儿均成功达到维持剂量，A01组中6例因SCIT剂量上升困难的患儿在加用OMA治疗后均成功达到维持治疗阶段，A02组中部分患儿因SCIT维持治疗阶段出现不良反应在加用OMA后未再报告不良反应,可见联合OMA治疗可减少AIT期间无论是初始治疗阶段还是维持治疗阶段不良反应的发生，进而提高患者的依从性，甚至缩短AIT初始治疗时间。OMA-AIT组集群SCIT仅13.29%出现LRs,且未出现SRs,可以认为OMA预治疗使得集群SCIT成为一种更安全、患者更易接受的治疗方案。对于首先进行AIT而后加入OMA治疗的研究不多。Bozek等16对9例重度AR且对屋尘螭过敏的成人患者进行1年的舌下含服免疫治疗(sublingualimmunotherapy,SLIT)后随机选择5例患者加入OMA治疗并持续1年，结果显示SLIT联合OMA组鼻炎、用药等相关评分明显低于继续SLIT组或单独OMA对照组。本研究23例患儿首先接受AIT,因SQT期间多次出现不良反应或症状控制欠佳而加用OMA,结果显示患儿均成功达到SCIT维持剂量，未再出现不良反应，且治疗期间仅1例出现1次哮喘急性发作，患儿ICS用量及TMS评分均较前明显减少(均P<0.05虽然肺功能较基线升高不明显(考虑其原因可能与患儿接受AIT时哮喘控制良好有关)，但哮喘及鼻炎相关评分均改善。这表明OMA在AIT的治疗过程中联合应用的可行性。本研究结果显示，OMA-AlT组男童、中重度持续性哮喘患儿比例明显高于AIT-OMA组，这或许是造成SCIT进行困难的原因，需要更大样本的研究来证实这一点，从而帮助临床工作中早期识别此类患儿，提前联合OMA治疗。本研究中OMA-AIT组接受常规SCrr和集群SCrr达维持剂量的疗程分别为(22.70±7.10)周和(13.00±4.97)周,较相应对照组(15.20±1.32)周和(7.30±1.06)周延长，与Massanari等15的研究结果不符,这可能与患者依从性相关，关于这一结果还需要进一步研究。此外，对于OMA联合AIT的长期疗效，由于本研究随访时间短，有必要进行更长时间的随访以评估其长期影响。综上,OMA和AIT的联合治疗在改善哮喘患儿症状的同时,还可提高AIT的安全性，甚至可能提高其疗效，这对未控制的或中重度过敏性哮喘患儿开辟了SCIT的前景。目前国内的研究尚缺乏标准化的治疗方案，需要大样本的双盲、随机、对照试验进一步确认。