2023颅内曲霉菌病诊治中国专家共识.docx

2023颅内曲霉菌病诊治中国专家共识颅内曲霉菌病(intracranialaspergillosis,ICA),又称中枢神经系统曲霉菌病，是一种由曲霉菌侵袭感染脑实质、脑膜(硬脑膜为主)、脑血管及海绵窦等颅底结构引起的侵袭性真菌病invasivefungaldisease(IFD)ICA由Oppe首次报道于1897年，该病临床少见，但随着激素、免疫抑制剂及广谱抗生素的广泛应用，其发病率逐年上升。ICA的临床及影像学表现缺乏特异性，核心症状异质性大，诊断及鉴别诊断困难。为规范该病的诊治，结合国内外对该病的研究进展，特此撰写颅内曲霉菌病诊治中国专家共识。流行病学ICA占颅内真菌感染的5%10%,占侵袭性曲霉菌感染的14%42%。在接受骨髓移植或造血干细胞移植患者中，ICA的发病率为076%<,在接受实体器官移植的患者中JCA的发病率为0.2%。烟曲霉是引起ICA最常见的病原体，其次为黄曲霉和土曲霉。ICA更易累及男性，男女比例为2.25:1.感染途径及危险因素曲霉菌在自然界中广泛存在，是一种机会致病菌。其分生抱子可经呼吸道进入人体，定植于肺部、鼻窦等空腔内。当机体免疫力降低时，曲霉菌在组织、器官或血液中生长、繁殖，导致炎性反应及组织损伤，可经两种途径即局部浸润及血行播散侵入颅内导致ICA。据报道，18.0%66.7%的患者由鼻窦、中耳及乳突中的曲霉菌感染浸润引起（窦源性ICA）,部分与开放性颅脑夕M%及颅脑手术有关；333%82.0%的患者无鼻窦、中耳及乳突受累（非窦源性ICA）。在非窦源性ICA中，肺部是最常见的感染原发灶，约半数患者可在肺穿刺活组织检查（活检）中发现曲霉菌。ICA多发生于肿瘤、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、长期服用糖皮质激素或免疫抑制剂等具有免疫抑制背景的患者中。此外，该病亦可累及无免疫抑制背景人群，糖代谢异常可能是这类人群发生ICA的危险因素。在国人中,43.59%的ICA发生于无免疫抑制背景人群高于国外研究的23.6%。其原因可能与我国AIDS发病率低、糖尿病重视不足及药物应用不当有关。非窦源性ICA患者多具有免疫抑制背景，而在窦源性ICA中，超过半数患者无免疫抑制背景。病理生理ICA可累及脑血管、脑实质、脑膜（硬脑膜为主）及颅底结构，导致坏死、化脓及慢性肉芽肿。曲霉菌侵及脑血管后，既可因菌丝填充或炎性反应导致脑梗死，又可因曲霉菌性动脉瘤破裂导致脑出血或蛛网膜下腔出血。进入脑实质的曲霉菌可引起脑脓肿及慢性肉芽肿，好发部位为灰白质交界处。经鼻窦浸润进入颅内的曲霉菌可引起颅底骨质破坏、眶尖-日国后-海绵窦内肉芽肿、硬脑膜肥厚、硬膜下或大脑镰脓肿等。临床表现任年龄均可发病，男性高发年龄为4150岁，女性高发年龄为21-30岁。该病多呈急性或亚急性起病，进行性加重，临床表现多样且缺乏特异性。此外，亦有患者隐匿起病，缓慢进展，病程长达数年至数十年。一、窦源性ICA窦源性ICA可导致眶尖综合征、眶后综合征及海绵窦综合征，头痛及脑神经麻痹是其核心症状，而发热并不常见。据报道，40.0%667%的患者在病程中可出现头痛,另有约30%的患者可出现眼球突出及眶周疼痛。在脑神经中，视神经最常受累（57.4%）,其次为支配眼球运动的神经（第HI、IV、VI脑神经，54.4%）0此外，部分患者还可出现三叉神经（第V1、V2脑神经）麻痹及Horner综合征。当疾病进展影响海绵窦静脉回流时可出现颅高压症状，并可导致意识障碍。当曲霉菌累及颈内动脉或突破硬脑膜引起脑实质病变时，亦可出现偏瘫、感觉障碍等局灶性神经功能缺损症状，但较少见。二、非窦源性ICA在非窦源性ICA中，约60%患者可出现发热，其原因可能与曲霉菌血行播散有关。此外局灶性神经功能缺损在非窦源性ICA病程早期即可出现，运动、感觉及小脑症状相对常见,其他症状与病灶功能定位相关。据报道，21%41%的患者在病程中可出现偏瘫，18%35%的患者可出现痫性发作，35%64%的患者可出现意识障碍及精神异常。当疾病进展导致颅内压升高时，部分患者亦可出现头痛、呕吐、脑神经麻痹等症状。辅助检查-、常规辅助检查1.脑脊液常规、生化及培养TCA患者的脑脊液常规及生化检查可正常,亦可表现为以淋巴细胞为主的白细胞计数升高、蛋白升高及葡萄糖降低。在一项系统回顾中，脑脊液白细胞计数、蛋白以及葡萄糖的中位数分别为71×1OVL0.83g/L及3mmol/L此外,曲霉菌在实验室环境易于生长，37。C培养25d通常可见特征性的呈锐角分支的分隔菌丝。但脑脊液曲霉菌培养阳性率较低，仅为10%左右。2.半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)试验：GM是曲霉菌细胞壁的主要成分，是疾病早期释放至体液中的抗原之一。国内外IFD指南均推荐GM试验为侵袭性曲霉菌病早期诊断的重要筛选方法。据报道，脑脊液GM试验诊断ICA的敏感度及特异度分别为88.2%及96.3%且阳性预测值及阴性预测值均超过90%o此外，脑脊液GM水平与曲霉菌感染严重程度相关，监测该指标可评价治疗效果及预后。3.1,3-D-葡聚糖（1,3-D-glucan,G）试验：G试验也是国内外IFD指南中推荐的早期诊断侵袭性曲霉菌病的筛选方法。但由于G是多种真菌的细胞壁成分，其诊断曲霉菌感染缺乏特异性。4.头颅影像学：影像学检查在ICA的诊断中具有十分重要的提示意义。由于ICA病理特点的多样性，其影像学表现具有3种不同模式。其一，曲霉菌侵及脑血管引起梗死或出血，继而出现相应的影像学表现。其二,曲霉菌侵及脑实质引起慢性肉芽肿及脑脓肿,在MRl增强上表现为多发的结节样强化及不规则环形强化。环形强化内部可表现为低信号、T2等/高信号及弥散受限，提示脓肿及真菌凝固性坏死（图1A）。其三，曲霉菌经鼻窦侵入颅内可引起颅底、海绵窦及硬脑膜病变。CT可见颅底骨质破坏，MRI增强可见眶尖4国后-海绵窦内蜂巢状强化、硬脑膜肥厚及强化（图1E）.图1颅内曲霉菌病（ICA）患者的神经影像表现示例。A:1例非窦源性ICA患者的影像学表现，可见左侧额叶异常信号，病灶周围环形强化及弥散加权高信号；B:1例窦源性ICA患者的影像学表现，可见鞍区占位性病变，累及右侧海绵窦，病灶异常强化（由解放军总医院神经内科医学部提供）5.标本镜检与培养：目前，确诊ICA仍依赖于病灶切除或活检，获得组织病理学、直接镜检或培养证据。当观察到呈锐角分叉（45。）、直径较窄（3-6m）、具有分隔的透明菌丝，伴有组织损害时即可诊断（图2）。此外，应在组织病理学检查中对标本进行Gomori-甲胺银（GMS）染色或过碘酸-雪夫（PAS）染色以提高曲霉菌检出率。图2颅内曲霉菌病患者组织病理学切片示例。A组织HE染色×400）,镜下可见呈锐角分支的菌丝，菌丝周围有中性粒细胞浸润；B:组织过碘酸-雪夫染色（×400）,镜下可见菌丝分支、分节，呈45。（由解放军总医院神经内科医学部提供）二、分子生物学检查1.宏基因组学二代测序（metagenomicnext-generationsequencing,mNGS）:mNGS是一种不依赖于体外培养的高通量测序技术，可以非靶向地检测临床标本中病原体的核酸序列，对于感染性疾病的病原学诊断具有很高的应用价值。在一项诊断试验中，当特异性序列数截断值为2个(>2个为阳性)时,脑脊液mNGS诊断ICA的敏感度及特异度分别为85.7%及84.6%需要注意的是，送检mNGS的脑脊液标本应严格无菌获取，送检量25mli采集后冷链运输并及时检测。2.聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR):PCR是一种可以靶向扩增病原体特定核酸序列的分子检测技术。应用PCR技术有助于在患者的无菌组织中进一步确定曲霉菌菌种，并发现与三理类药物耐药相关的某些突变。但是，由于缺少标准化试剂盒，血液及脑脊液曲霉菌PCR尚未在临床实践中常规开展。推荐意见：当临床症状怀疑ICA时，应尽早行脑脊液检查(常规、生化、培养、G试验、GM试验及mNGS)及颅脑MRI平扫+增强检查。怀疑窦源性ICA时，还应加做颅底CT检查。当临床症状符合ICA,但上述检查结果为阴性时，可重复送检。条件允许时，及时行标本镜检与培养获得确切证据。诊断标准与鉴别诊断一、诊断标准ICA的诊断依赖于对患者易感因素、临床表现及化验检查的全面评估。结合国内外IFD诊断标准，我们将ICA的诊断分为确诊(proven)、临床诊断(probable)和临床拟诊(possible)3个级别,见表1。«1颅内曲毒IW病的诊断级别及标用TablelDiagrwiMiccriteriaforilru<-runiala*xEill<*i喻徐prmE）|CA，:侵内病灶（不包括我育液闺J除或活组炽冷在,纸现病用学、自接悔检或培界捉小的ICiIi存住.井伴*lfl段损班H据临床泠断（rki*"CA：柱床ifft；I“R；施牛物MlK怖床证据27项宿土因*"柒强生物证据崎床WI泳imMk）ICAiKbKtfKI修味让据2+1曜宿主因素宿生网*:L近期发生中性BH跑域乏（中性g细胞计数5*1/个，L.并持续IOd以上）2.液系统急性Iltd3.接受坤体细胞体值4.接受寞体器盲移输5.6Od内应用箫皮哦激素掘过3UHX3muk,'r,）6904内应川过T*l免吨抑M副（加环用索A.肿植坏死因fM巴细胞扑异件陋克隆抗体或枝仟美似物7.HwaiffAn）S或通传件免/狭陷（»«nrt/膊.联合免僮缺脸。等）帕）床据：1.收神经麻明+影像学提示演减竹质峨坏和（或）哌尖和或）累不和（或）海缰史病变2.N灶性神公功使软描影像学提小1«内肉芽钟样袱或I曲徵炎祥和4或）化眯样病灶.伴或不伴"睛唳强化强生物证据：1JH介液培养发现曲毒萌2.（）一瀛CM状用性注:住*诊患#的比*组织中叩采用*介"健反应检测/埋仁触摺1«进步明*曲骞端着仲KA：陵内曲毒偏/:AIPS:获村性免皎轶陷蟀合征川;M,tX,1t露暇幡;mNCS：雷M岗川学.代测序二、鉴别诊断ICA的临床表现不典型影像学特征与多种感染、炎症及肿瘤性疾病相近。需要与窦源性ICA相鉴别的疾病有:Tol。Sa-HUnt综合征、鼻咽癌脑转移、动脉瘤、眼肌麻痹型偏头痛、糖尿病性动眼神经麻痹等。需要与非窦源性ICA相鉴别的疾病有：细菌性脑脓肿、原发性中枢神经系统血管炎、系统性血管炎中枢神经系统受累、脑血管病及中枢神经系统淋巴瘤等。其中，T。IOSa-HUnt综合征、原发性中枢神经系统血管炎、系统性血管炎中枢神经系统受累等疾病的治疗原则与ICA相悖，这些疾病在治疗中需要应用糖皮质激素，而ICA则可因糖皮质激素的应用迅速恶化。因此，在诊断ICA时尤其要与上述疾病相鉴别。1.T。IoSa-HUnt综合征：该病是海绵窦内非特异性炎症导致的头痛及眼肌麻痹综合征。常以头痛为首发症状，数日后出现疼痛侧动眼、滑车及外展神经麻痹。持续数日至数周可缓解，数月至数年后可复发。MRI可见海绵窦扩张，窦内存在Tl等信号、T2等/低信号的异常组织，MRl增强检查可见病灶明显强化。糖皮质激素治疗有效。2.原发性中枢神经系统血管炎:头痛及局灶性神经功能缺损是该病常见的临床表现。脑脊液检查可表现为淋巴细胞为主的白细胞计数增多，蛋白及葡萄糖正常。颅脑MRI可见多支血管供血区多发梗死灶，亦可见占位性病变。脑血管检查可见中小动脉"串珠"样的节段性狭窄。糖皮质激素治疗可改善。3.系统性血管炎中枢神经系统受累：结节性多动脉炎、白塞综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎等系统性血管炎可累及中枢神经系统，导致头痛及局灶性神经功能缺损症状，系统性血管炎相关抗体阳性可资鉴别。4.颅内毛霉菌病：该病的临床表现及影像学特征与ICA相近，两者的鉴别依赖于组织病理学活检，当发现分支不规则、极少有分隔的宽大菌丝(575m)可诊断毛霉菌感染。两性霉素B及艾沙康嗖可用于治疗颅内毛霉菌病，而伏立康嘤对毛霉菌感染治疗无效。5.鼻咽癌脑转移：鼻咽癌浸润发展可破坏骨质并侵入颅底组织(眶尖-眶后-海绵窦)，导致头痛及脑神经麻痹等症状。影像学检查可见颅底骨质破坏及颅底占位性病变。组织病理学检查是确诊鼻咽癌的"金标准"。6.中枢神经系统淋巴瘤：痫性发作、局灶性神经功能缺损及意识障碍为该病常见的临床表现。颅脑MRI可见病灶均匀强化、弥散受限，常伴病灶周围水肿。脑脊液细胞学检查发现淋巴瘤细胞可诊断。推荐意见：ICA的诊断主要依赖于对宿主因素、临床证据及微生物学证据三方面因素的综合评估，同时需要除外Tol。Sa-HUnt综合征、原发性中枢神经系统血管炎、系统性血管炎中枢神经系统受累等其他疾病。治疗-抗真菌治疗及早开始有效的抗真菌治疗是改善ICA预后的关键。对于确诊ICA的患者应给予目标治疗，对于临床诊断ICA的患者应给予诊断驱动治疗。上述两种治疗的药物选择相同，见表2。治疗流程及评估见图3。表2颅内曲行菌病抗真菌药物治疗方案Table2R<*<*onnit*IKIalH>nsG»rth<antifungall*aln<*ntofinl,ruialttMN*rgill<i分期首选抗自菌药物次选疗程强化期 汴射川伏原NH首H 6 mgkg. 12 hl次.次日帷4 mg/kg.注射用艾沙作"（首日及次H 200 mu. 8 h 1次.第3 H始 8"2周12h 1 次）维持期 伏）康理片（200呻J2h I次）2 Mi）注射川打沙康明行口 300呻.l2h I次.次始300d）注射用两件曲袁B脂质体（3T n>gkg ,d艾沙里珅较费SOomMI）泊沙限畔扬溶片（YM） mgAI）9-12个月泊沙康理口服混改液4200mg.8 h I 次）省化期（812周）罐持期（9-12个月）图3颅内曲霉菌病治疗流程及评估。对于接受诊断驱动治疗的患者（临床诊断）应在治疗开始后23周进行疗效评估，而对于接受目标治疗的患者（确诊），疗效评估可放宽至46周，根据疗效评估结果决定后续治疗策略。进入维持期仍需每34个月进行疗效评估，直至治疗疗程结束（此图为作者原创）1伏立康理：伏立康嗖是治疗ICA的首选药物。与两性霉素B-去氧胆酸复合物相比，伏立康嘎在侵袭性曲霉菌病的治疗中具有更高的有效率、更低的病死率及更好的耐受性。在既往研究中，该药治疗ICA的有效率为16%51.9%。伏立康嘤主要经肝代谢,是细胞色素P450酶（cytochromeP450,CYP）3A4及CYP2C19的底物及抑制剂。该药的不良反应包括肝毒性、短暂视觉障碍（闪光）、皮疹、胃肠道反应及心律失常等。2.艾沙康理：艾沙康嘤具有良好的血脑屏障透过率，在CYP2U9快代谢基因型的患者中可作为伏立康理的替代药物治疗ICA0与伏立康嘤相比，其肝毒性、短暂视觉障碍（闪光）、皮疹等药物不良反应的发生率较低。3.泊沙康理：关于泊沙康理治疗ICA的经验及证据主要来自个案报道。但是，鉴于该药良好的血脑屏障透过率及在侵袭性曲霉菌感染中较好的治疗效果，泊沙康陛可能是有效治疗ICA的潜在药物。该药耐受性较好，常见的不良反应为胃肠道不适及肝毒性。4.两性霉素B脂质体：两性霉素B脂质体较两性霉素B-去氧胆酸复合物具有更好的组织相容性，毒副作用较小。但是，由于两性霉素B脂质体无法有效透过血脑屏障，在ICA的治疗中，两性霉素B脂质体仅作为三理类药物的备选。需要注意的是，棘白菌素类药物因难以透过血脑屏障而不推荐用于ICA的治疗.此外，尚无证据表明抗真菌药物联合治疗优于单药治疗，亦无证据表明鞘内给药优于静脉给药。二、治物监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）伏立康嘎、艾沙康嘎、泊沙康嘎等三嘤类药物是CYP3A4的底物及抑制剂。利福平、卡马西平、苯妥英等CYP3A4诱导剂可显著降低上述药物的稳态血浆浓度，导致抗真菌治疗失败。此外，伏立康0还是CYP2C19的底物及抑制剂，糖皮质激素（CYP2C19诱导剂）及CYP2C19等位基因多态性亦可影响其在体内的代谢过程。因此，在条件允许的情况下应对三理类药物（尤其是伏立康陛）进行TDM,并根据TDM结果进行个体化治疗。其中，伏立康嘤血浆谷浓度目标值为26mgLf监测时间为治疗开始后25d,并在1周后复查以确认患者血浆中药物浓度仍处于目标值范围内。艾沙康嘎血浆谷浓度目标值为2-3mgL,监测时间为治疗开始后5d0另需注意的是，三陛类药物可影响华法林、咪达嗖仑、钙调磷酸酶抑制剂（环抱素、他克莫司）等多种药物的体内代谢过程，导致上述药物血浆浓度升高、半衰期延长。因此，在药物联用时应对上述药物进行适当的剂量调整。三、手术治疗在抗真菌治疗的过程中，若疗效评估为无效，可进一步行病灶切除及姑息性手术(脓肿引流、脑室分流等)。需要注意的是，针对ICA的任何手术治疗均应在充分的系统性抗真菌治疗后进行。此外，由于中枢神经系统及颅底结构的特殊性及复杂性，手术治疗可导致脑神经损伤、癫痫及局灶性神经功能缺损等并发症。因此，在术前应谨慎评估手术的必要性及可行性。四、对症治疗1疼痛：针对疼痛可给予布洛芬、双氯芬酸钠等非苗体抗炎药。2脑神经麻痹：针对脑神经麻痹可给予甲钻胺、维生素B1等神经营养药物。3.颅高压症状：针对颅高压症状可给予20%甘露醇(125250ml,68h1次)、映塞米、人血白蛋白等药物脱水降颅压，必要时行侧脑室引流或Ommaya囊置入。其中，侧脑室引流简单易行，可在床旁操作，但逆行感染风险较大,一般不宜超过57dQmmaya囊可留置312个月，可间断或持续引流，但费用较高且操作相对复杂。4.药物不良反应：针对因抗真菌药物应用导致的肝功能受损可给予双环醇片、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。推荐意见：伏立康陛是治疗ICA的首选药物，当患者因药物不良反应难以耐受时可选择艾沙康嘎、泊沙康嘎或两性霉素B脂质体替代。治疗疗程分为强化期（静脉抗真菌治疗，812周）及维持期（口服抗真菌治疗,9-12个月）。在条件允许的情况下应对三嗖类药物进行TDM,并根据TDM结果进行个体化治疗。手术治疗可改善部分患者预后，但术前应谨慎评估手术的必要性及可行性。疗效评估ICA疗效评估包括对临床症状和体征、影像学及微生物学的定期评估，疗效评估标准见表3目标治疗及诊断驱动治疗均需根据治疗流程在相应时间节点进行评估（图3）。其中，血清GM试验是评价侵袭性曲霉菌病疗效及预后的客观且准确的微生物学方法,脑脊液GM试验对ICA的疗效及预后亦具有监测、评估价值。襄3假内曲而曲篇UCA）疗效评估标瘠Table3AMrgMnCmofIrralmrnigonw（orInlraCnmi川ik*crgillo*i（ICA）"效完全0IV：思弄住在察叫1.$H"R学*俞明改舌.由及存微CMMq用性一分II：患充在氮索期内仔活MA利活症状码学/备看所改.及*lHftRM试餐（"）1值卜降无依Q定:1乔"N察嘛内存活JCAtnx.齿状W体M,北像学#自JUt*.心及*行治制试#1川1值人升高以制进腌：IC相X"状和休M1币或比化.也像学出«M发狗灶或阴发啸家新姓帆喂或扩大.H和（.或）Hfl海GM试IftODI值升岛*f*jK3自接或间接NiK各冷吼因导我吐rtEjGM*tt*MiOO3<tflKffiR