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2023年ACTH依赖性库欣综合征：诊断和注意事项内源性库欣综合征（CS）与并发症（糖尿病、高血压、凝血障碍）相关，致残致死主要为：感染肺血栓栓塞心血管疾病从经验看还有精神心理问题其临床表现多种多样，诊断和治疗常被延迟。而基础和临床研究有许多机会可以实现更好的检测、更快的诊断和优化的医疗。本文主要对ACTH分泌过多引起的CS（ACTH依赖性CS）进行综述。内容包括：强调健康个体与CS患者之间的差异。描述临床表现及其在解释CS筛查试验中的应用。介绍用于CS筛查和鉴别诊断的试验，以及它们与两种形式ACTH依赖性CS中皮质醇动力学、病理生理学和糖皮质激素负反馈调节的关系。基本要点ACTH(ACTH)依赖性库欣综合征(CS)是由ACTH瘤(库欣病/CD)或非垂体(称为"异位")肿瘤过度产生ACTH导致皮质醇产生过多而引起的。在ACTH依赖性库欣综合征(CS)中,正常的糖皮质激素诱导的ACTH抑制作用减弱，尤其是异位ACTH的产生。这些患者在睡眠开始后皮质醇(和ACTH)水平升高，与当时的正常刷氐值(谷值)形成对比。当前的诊断检测利用了健康和CS模式之间的差异、皮质醇产生量和对负反馈的反应降低以及CD和异位肿瘤对糖皮质激素、CRH和加压素类似物的差异反应。需要提高对ACTH依赖型CS的基本生理学及其紊乱的理解,以缩短准确诊断的时间并开发新的治疗药物。概述病理性皮质醇生成是内源性库欣综合征(CS)的标志性生化特征，与多种可导致死亡或残疾的合并症(如心血管疾病、感染、血栓事件或糖尿病)有关。因此，早期诊断和治疗至关重要。然而，诊断常常被延迟:最近的文献分析显示平均潜伏期长达38个月JClinEndocrinolMetab.2020;105(3):e12-e23L这种延迟是由于难以确定CS的诊断和病因所致。内源性CS是由以下两种方式引起：(I)ACTH依赖性CS:过度ACTH(ACTH)产生,或(2)ACTH非依赖性CS:1侧或两侧肾上腺自主分泌皮质醇。垂体ACTH瘤(称为库欣病/CD)以及非垂体肿瘤(称为异位ACTH分泌/综合征或EAS)可产生过量的ACTH,而自主肾上腺分泌则由多种病理状况引起，包括孤立性肾上腺腺瘤或癌，或双侧和多发性肾上腺病变，可能为大结节或微结节性，伴或不伴周围增生。这些肾上腺疾病通常很容易识别,因为高皮质醇水平会抑制正常垂体ACTH的ACTH分泌(图1)o因此，由于早晨血浆ACTH水平较低或无法检测到，因此通常可进行此诊断，因为通常与ACTH依赖性CS或无CS受试者中的值有最小程度的重叠见2008美国内分泌学会库欣指南：JClinEndocrinolMetab.2008;93(5):1526-1540后续成像通常可识别异常部位。相比之下，ACTH依赖型CS的临床和生化表现与可能具有与皮质醇增多症一致的某些身体特征的正常个体或具有生理性、非肿瘤性皮质醇增多症的个体(在以下讨论中描述）的临床和生化表现重叠。在健康人群中，ACTH释放激素（CRH）从下丘脑分泌，经垂体到达垂体,刺激ACTH的产生和分泌。ACTH刺激肾上腺产生皮质醇。皮质醇负反馈（用红色虚线表示）通过作用于下丘脑（降低CRH）和ACTH（直接抑制促黑皮质素的产生）减少ACTH的产生。此外，皮质醇负反馈抑制ACTH（ACTh）的分泌。压力被认为会刺激CRH生成,从而增加ACTH分泌，导致皮质醇生成过量。然而，过量的CRH和ACTH可以被过量的皮质醇关闭，使人恢复平衡。未调节的、过量的皮质醇产生是CS的标志，如粗线所示。另一个共同特征是，CS的病理性皮质醇增多症通过负反馈抑制正常的CRH和ACTH,因此这些线此处非常细。垂体ACTH肿瘤和非垂体（异位）肿瘤会产生过多的ACTH,从而驱动皮质醇的产生。原发性肾上腺肿瘤可以是单侧或双侧的，也可以是良性或恶性的，可自主产生皮质醇。皮质醇在健康个体中的生理和代谢几乎所有的皮质醇都在血液中循环，与一种伴侣蛋白结合，即皮质类固醇结合球蛋白（CBG）或白蛋白。剩余的未结合（游离）部分具有生物活性，会扩散到目标组织中，在那里它（1）发挥代谢作用，（2）被代谢（例如，通过IlBHSD2或额外的肝转化作用，肾脏失活为可的松)，(3)被整合到生长的毛发中，或(4)以汗液、尿液或粪便的形式排泄。粉红色箭头表示其中可使用市售测定法检测游离皮质醇和/或其代谢产物的组织；蓝色箭头表示研究分析。血液中的游离皮质醇可以通过商业方法测定，也可以使用血清皮质醇、白蛋白和CBG值进行计算。尿游离皮质醇IE如CBG的低容结合亲和力所提示的皮质醇在生理(16.2ug/dL;450nmol/L)水平，导致游离皮质醇水平升高【MonogrEndocrinoL1979;12:25-48;EurJClinChemClinBiochem.1995;33(12):927-932,血浆游离皮质醇被过滤到肾小球旁器的收集管中。早期研究表明只有一小部分游离血浆皮质醇以尿形式排出。当时这归因于肾小管对皮质醇的重吸收JClinEndocrinolMetab.1964;24:887-893;JClinEndocrinolMetab.1959;19:1223-12290最近，人们认识到11隅基类固醇脱氢酶2型(IlBHSD2)对肾皮质醇代谢的贡献是解释排泄率低的另一个因素:循环游离皮质醇。11HSD2存在于肾皮质和髓质集合管中，在那里它通过转化为可的松而使皮质醇失活Steroids.1997;62(1):77-82O与血浆相比，尿液中的皮质醇与皮质醇之比更高，表明收集管中的皮质醇水平降低。由于皮质醇与盐皮质激素受体结合紧密，循环良好，超过醛固酮，因此皮质醇在肾脏的失活会阻止或减少其与肾脏盐皮质激素受体的结合。从目的论的角度来看，这可以保护身体免受钠潴留和可能的高血压的影响。代谢和转化如前所述，皮质醇在肾脏中可通过11BHSD2失活为可的松，在肝脏和脂肪中可通过11HSD1重新激活。可被5讨口5-还原酶(转化为5环口5-二氢皮质醇)、3-羟基类固醇脱氢酶(转化为5西口50-四氢皮质醇)和20和20-羟基类固醇脱氢酶进一步代谢为皮质醇。可的松被相同组的酶代谢为二氢可的松、四氢可的松和皮质酮【BestPractResClinEndocrinolMetab.2021;35(1):101488o通过串联质谱进行类固醇激素分析是一种有前途的诊断CS及其原因的技术，在开始普遍使用之前需要额外的验证和商业可用性。从循环中进入毛发和粪便皮质醇也可结合到头发中，并通过粪便排出体外。毛发皮质醇的测定已显示可用于确定轻度皮质醇增多症与潜在合并症之间的关联，但尚未睑证为诊断CS的检测【SciRep.2020;10(1):22456e虽然这已被解释为反映了肾上腺类固醇生成，但从分离的头皮毛发培养物中证明受调控的皮质醇产生也可能反映了局部合成【FASEBJ.2005;19(10):1332-1334.CS血、尿皮质醇生理紊乱重要的是，20至25ug/dL的(总)皮质醇血浆浓度使CBG和11HSD2均饱和。这增加了游离血浆皮质醇水平，使得过滤后的浓度增加，并且更少的过滤后的浓度可以被灭活BiochimBiophysActa.2010;1802(12):1178-1187;ClinChem.1992;38(8Pt1):1491-1494;EurJClinChemClinBiochem.1995;33(12):927-932e因此，当瞰水平超过该阈值时，尿皮质醇值升高。有人可能会推测，皮质醇短暂升高的压力性日常生活活动可能部分解释了24小时尿游离皮质醇(UFC)的广泛"正常"范围，CS中UFC升高需要皮质醇分泌在通常平静的午后至清晨持续增加。3种不同的观察结果表明了这T段设。首先，复发性CS患者在UFC值升高前已出现深夜唾液(游离)皮质醇值升高提示皮质醇谷值的轻度变化不足以升高24小时UFC【ClinEndocrinol(Oxf).2014;80(2):261-269o第二，因肾上腺腺瘤导致皮质醇分泌失调的患者可能具有相对正常的LNSC和正常的UFCCurrOpinEndocrinolDiabetesObes.2015;22(3):185-1920第三，生理性非肿瘤性皮质醇增多症患者的UFC增加往往与深夜唾液皮质醇水平不成比例,这可能是正常的JClinEndocrinolMetab.2002;87(10):4515-4521J0这表明生理性皮质醇增多症主要发生在清醒时，皮质醇水平会有所增加，高于使CBG容量饱和的水平。然而，部分轻度CS患者可能未出现UFC升高。这种现象可能反映了平均24小时血液皮质醇水平升高不足以使UFC中的CBG和日常可变性饱和,如已知在已确诊CD的患者中发生的那样ClinEndocrinol(Oxf).2014;80(2):261-269或使用仅检测UFC的测定法(参见以下讨论)。考虑库欣综合征的诊断(筛查人群)CS的临床诊断并不总是简单明了的。如表2所示,有许多临床表现，其严重程度和表现时的组合有所不同。认识到必须在整个患者病史的背景下考虑是否存在ffi可特征也很重要。例如，虽然有报告骨质疏松症的特异性较高，但绝经后妇女中骨质疏松症的存在很常见，可能无法提供关于皮质醇增多症的有用信息。无单一特征可诊断为CS;相反，是多种特征的发生和联合表现来促使识别该综合征。表3描述临床医生未能将CS视为潜在诊断的几个原因：临床医生可以采用什么策略来确保这些患者能考虑到CS的诊断而不被遗漏？鉴于可能出现的症状范围广泛，许多临床相互作用的时间较短而不明显，各单一表现对疑似诊断的价值可能不太大，因此，在就诊前对已完成的症状审查问卷进行评估，可能会发现一系列体征和症状，也可由此增加需要考虑诊断的可能性。患者与临床医生互动期间的后续询问可以更有针对性。当问题更为具体时，价值就显现。例如，如果被问及"你会忘记最近发生的事情吗？"许多患者会说不。然而，如果您问，"您是否使用杂货清单/预约日历/便利贴记录X?"当X是患者的已知活动时,人们可能发现记忆辅助对正常功能是必要的，并推断近期记忆有问题。在记录初始病史后：进行仔细的体格检查（包括小型精神检测）皮肤检查（条纹、座疮、多毛症/秃发、瘀伤）记住房间内的3个物体EndocrinolMetabClinNorthAm.2013;42（3）:477-488肌肉强度可能导致表征变化的时间发展和量化的问题。记录异常脂肪（尤其是题区、背颈区和锁骨上区）也很重要。诊断方法紧跟CS的检测前概率，该概率基于病史和体格检杳数据，影响筛选i雌的解释JClinEndocrinolMetab.2008;93（5）:1553-15620如果患者的体征和症状在与患者年龄和性别相当的大多数人中不常见，并且随着时间积累，则检测前概率会增加EndocrinolMetabClinNorthAm.2018;47（2）:259-273】。情绪不稳定的发生在CS中极为常见，如不存在会与诊断稍有不符【EndocrinolMetabClinNorthAm.2013;42（3）:477-488。库欣综合征筛查试验的选择解读CS评估的第二部分涉及生化和激发性（动态）检测。在此之前,通过彻底询问口服的任何非肠道物质（包括口服处方药和非处方药、草药制剂/滋补剂（可能含有GCS）、注射（特别是用于关节或脊柱疼痛）和局部（如皮肤漂白剂）、直肠和吸入药物的使用情况，排除外源性GCs暴露。在某些情况下（例如，如果怀疑有意过度使用），检测血浆或尿液中的合成类固醇可能有所帮助。美国内分泌学会的临床指南提倡至少使用以下两种筛查检测：1mg过夜地塞米松抑制、24小时尿皮质醇测定和/或深夜唾液/血清皮质醇测定。每项检测的选择和时机对避免假阳性和假阴性结果至关重要，应根据每个患者的情况进行个体化。下文讨论每个检测，包括影响其选择和解释的因素。简称:CBG,皮质类固醇结合球蛋白；CS,库欣综合征；1mgDST,1mg过夜地塞米松抑制试验；SaIF,唾液皮质醇；GFR,肾小球滤过率；UFC,尿游离皮质醇。尿游离皮质醇如前所述，当血清皮质醇水平超过CBG容量时，尿皮质醇排泄增加，是对24小时内皮质醇暴露量的综合指标。通过该方法检测皮质醇增多症需要肾功能正常和完整的尿液采集。影响选择此检测的因素包括以下几点：检验问题历史上，用于评估过量GC产生的测定方法发展如下AnnClinBiochem.2018;55(3):341-347:使用Porter-Silber反应检测尿液中的17-羟基类固醇。使用主要与皮质醇以及在一定程度上与皮质醇的其他前体和代谢产物发生交叉反应的抗体，通过免疫测定法测定尿皮质醇。检测前使用纯化步骤的更特异(仅皮质醇)免疫检测。(许多商业实验室)目前使用的结构分析方法，如液相色谱/串联质谱(LCMSMS)o但最近的T分报告记录了20-爆叩-二氢可的松的干扰。1.C/MSMS与免疫测定结果的比较显示与可的松的交叉反应性，A环减少了皮质醇代谢产物5"和5斤二氢可的松及其葡萄昔酸缀合物ClinChem.2002;48(9):1511-1519;AnnClinBiochem.2008;45(Pt4)380-388因此，某些免疫分析的结果比结构分析高60%,在较高值时差异较大，导致分析的参考范围存在较大差异，结构分析给出了正常的最低上限。两项比较LC/MSMS和使用二氯甲烷萃取的免疫测定法的研究显示，两种方法在有和无CS患者中的诊断敏感性相似，但需要不同的诊断切点值JSteroidBiochemMolBiol.2019;190:193-197.然而,与其他GCS发生交叉反应的直接非提取性UFC检测可能具有更高的敏感性，尤其是对于轻度皮质醇增多症患者JClinEndocrinolMetab.2015;Ioo(2):395-397】。但是，目前在该患者群体中没有比较检测技术的已发表数据。假阴性结果:CS患者出现假阴性结果的情况收集不完整在了解实现完整24小时尿液收集的正确方法时，最好这样理解：(1)患者醒来后丢弃第一次排泄的尿液；收集所有随后的尿液，直到在第二天的同一时间醒来，在该时间收集醒来的尿液，或(2)在特定时间(通常在早上)开始收集，丢弃尿液。然后，患者会采集所有尿液，直至第二天同一时间采集到尿液样本。如果患者无法按照这些说明进行操作，可能会出现采集不足或采集过度的情况。提供书面和口头说明均可防止此问题。UFC采集的容积和肌好排泄量为评估采集的完整性提供了有用信息:极低的尿量(小于800mL)可能意味着采集不足，而高尿量(如4000mL)可能意味着采集过度或水负荷(参见前面的讨论)。由于肌酊反映了瘦体重，因此在任1可给定个体中，肌酊每天都相对稳定。变化超过15%表明采集持续时间存在差异。肾衰竭低于60mL/min的GFR时，UFC逐渐降低，直至完全无尿。对此无法纠正，因此UFC不是这些患者的良好筛杳方法【ClinChem.2004;50(4):757-759o轻度皮质醇增多症极轻度皮质醇增多症的CS患者在24小时内可能出现平均血清皮质醇水平升高，但可能不会超过足以使CBG饱和从而增加UFC的水平。周期性CS周期性CS的特征为皮质醇增多症与皮质醇生成正常或减少交替出现的时期EurJEndocrinol.2007;157:245-254。如果在正常或低浓度阶段采集了UFC,则这些值将无法识别CSe假阳性结果:无CS患者出现假阳性结果的情况过度收集如前所述，如果尿液采集时间超过24小时，皮质醇排泄可能会增加，因为额外的尿液是在早晨采集的，此时皮质醇排泄量最高。评估策略在前面的讨论中有所描述。利尿/水负荷使用非特异性皮质醇测定的早期研究报告，在水负荷后UFC增加Steroids.2006;71(11-12):1014-10180FenSke在二氯甲烷萃取后使用薄层色谱法进行的后续工作显示，在水负荷后皮质醇和皮质醇的排泄量均增加。皮质醇排泄增加可能是由于近端小管重吸收减少所致，而皮质醇排泄增加是由于远端曲小管中皮质醇释放增加以及IlBHSD2向皮质醇转化增强所致。采集标本时，应提醒患者不要饮水超过3Lo高钠饮食两种观察和干预研究表明，当每日钠摄入量超过150mEQ(3450mg/d钠；约9g盐)UFC升高ClinEndocrinol(Oxf).2020;93(5):539-545;ClinEndocrinol(O×f).2014;80(5):677-684o对370名成人的观察性研究发现,尿钠水平升高(>150mEq/d)的参与者的UFC平均比尿钠水平正常(50-149mEq/天)的参与者的UFC高55%。高钠饮食组的尿四氢皮质醇/tetrahydrocortisol代谢产物(-四氢皮质醇、B-四氢皮质醇、四氢皮质醇、CortoI、B-Cortol、COrtolOne和B-COrtOlone)也显著升高(8.4±3.2vs.6.1±2.7mgd)交叉干预研究的参与者进食限制钠摄入量(约10mmol/d,即230mgd)或放宽钠摄入量(约200mmol/d,即4600mgd),通过SiemenSCOat-A-CoUnt放射免疫分析测定的UFC在不同阈值下的高钠摄入量与低钠摄入量之间的差异为2至4倍。应建议患者在采集标本时避免高盐摄入。生理性非肿瘤性CS(也称为假性CS)1976年，一份关于3例库欣样综合征患者血清和/或尿GC水平不同程度升高且缺乏地塞米松抑制的报告，首次提出了酒精诱导的库欣样综合征JRCollPhysiciansLond.1977;12(1):36-410由于认识到内源性皮质醇增多症的临床和生化表现可通过戒酒得到解决，这些患者被称为酒精诱导的假性-CS(alcohol-inducedpseudo-CS)JRCollPhysiciansLond.1977;12(1):36-41;Lancet.1977;1(8014):726-728o1998年，Newell-Price等将含糊的"假性CS(pseudo-CS)"定义为"类似于真性CS的一些或所有临床特征可伴一些皮质醇增多症的证据，但潜在原发疾病解决后可导致库欣样状态消失"【EndocrRev.1998;19(5):647-672.在随后的数年中，大多数作者使用该术语来描述具有符合CS的躯体特征和激素特征的患者，但一些作者并不要求该综合征有异常的生化结果。对此，Findling和Raff在2017年提出术语"生理性/非肿瘤性皮质醇增多症(physiologic/non-neoplasticHypercortisolism)",以描述非肿瘤病因的皮质醇增多症患者的特征(如CS中所见)。他们进一步将这些患者分为具有或不具有符合CS表型(即临床特征)的患者EurJEndocrinoL2017;176(5):R205-R216。虽然并不是该分类下的所有状态都是生理性的，但肯定都是非肿瘤性的。与临床特征相关的非肿瘤性皮质醇增多症包括(表5):慢性酒精依赖和戒断EndocrRev.1996;17(3):262-268控制不佳的糖尿病GC抵抗性综合征JSteroidBiochem.1983;19(1B):567-575阻塞性睡眠呼吸暂停Endocrine.2016;53(3):730-739肥胖身体应激(住院、手术、疼痛)老年人ClinEndocrinol(Oxf).2005;63(6):642-649;JGerontolABiolSciMedSci.1999;54(9):M479-M483控制不佳的糖尿病和有心理压力(急性或慢性心理压力、抑郁、精神病或强迫症)【JAMA.1993;269(17):2232-2238;EndocrRev.1998;19(5):647-672O表5不存在CS时，与生理性皮质醇增多症相关的疾病，分为可能与皮质醇增多症的身体特征相关的疾病，以及根据身体特征可以降低皮质醇增多症可能性的状态或疾病其他考虑事项:方法是否方便对于某些患者而言，在采集24小时尿液时采集和储存尿液有困难或不方便，通常与工作要求有关。UFC的优势由于其依赖于皮质醇的未结合部分，因此UFC不受CBG增加相关问题的影响，在CBG可能导致假阳性结果的情况下，可选择UFC代替1-mg地塞米松抑制试验。UFC解读(美国)内分泌学会指南建议使用任何样本所用检测的正常上限作为解释标准，因为检测的参考范围差异很大，在使用不同抗体的情况下，免疫检测比LC/MSMS法显示出更大的差异/变异率。最近对1621例经证实的CS患者和2105例排除CS的患者的应答进行比较的研究的大量文献综述显示，敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然（95%CI估计值）分别为92.3（88.8-94.8）v86.7（77.2-92.7）v7.0（3.9-12.4）和0.09（0.06-0.13）JClinEndocrinolMetab.2020;105（6）午夜（就寝时间）唾液皮质醇如前所述，血清皮质醇的日谷值出现在睡眠开始后1小时内（考虑到进入睡眠的作用，这种检测可能最好称为"就寝（bedtime）"唾液皮质醇）。CS患者的ACTH或皮质醇分泌不受调节，因此夜间血清皮质醇谷值会逐渐升高，并可能完全消失【JClinEndocrinolMetab.1998;83:1163-1167o由于无法获得门诊患者就寝时的血清皮质醇水平,因此测定唾液皮质醇（被视为"深夜"唾液皮质醇）是一种方便的筛查试验。影响选择本检测的因素包括以下几点：检测问题：已发表的免疫检测的正常范围不同，在CS特异性方面（与正常或假CS相比）,并非所有检测都具有良好的特征。假阴性结果：周期性CS患者，如果在谷值期间进行检测,其结果将显示正常。假阳性结果:睡眠-觉醒周期不一致的患者-这些患者没有正常的昼夜节律UntJNursStud.2015;52(7):1193-12010因此，对于轮班工作不一致的人或睡眠开始时间差异较大的人(有假阳性结果风险)而言，此检测不可取。它可以依靠符合个人的睡眠模式，不发生在晚上；在所有情况下，说明书应要求在就寝时间而非特定的时钟时间采集。穿越多个时区:身体健康的人在穿越时区时会出现异常的昼夜节律:节律在最初最接近家庭时区反应时往往会滞后，且会逐渐消退，就像倒班工人一样Endocrine.2021;73(2):424-430,可能导致假阳性结果。假阳性结果的其他原因:唾液皮质醇可因兴奋而升高JClinEndocrinolMetab.1998;83(8):2681-2686(护肤霜中的氢化可的松污染ClinChem.2012;58(5):947-948】、与甘草一起咀嚼烟草和吸烟(由于唾液腺中11HSD2的抑制作用)【IntJPsychophysiol.2006;59(3):251-2580因此，该检测不适用于生活方式包括兴奋或躁动后不久就寝者。理论上,即使1%的血液也会污染样本，但尚未报告。为避免可预防的和理论上的增加，患者被告知在"安静"的晚上进行收集，不要进行任何令人兴奋的活动，在收集之前不要使用牙线或刷牙，并直接向收集容器中吐痰，或用嘴将拭子移入和移出收集容器(即不要用手指触摸)。外源性皮质醇(或低于正常值IIBHSD2)的潜在污染可通过串联质谱同时检测皮质醇和可的松来评估；在这些情况下皮质醇水平将远高于皮质醇水平【ClinChem.2012;58(5):947-948o某些疾病或状态，如老年(>60岁)、糖尿病和高血压与睡前唾液皮质醇值较高有关，因此，如果所有3种情况均存在，则多达43%的受试者将被错误诊断为CSClinEndocrinol(Oxf).2005;636:642-649;JGerontolABiolSciMedSci.1999;54(9):M479-M483e应考虑在该人群中使用其他检测方法。午夜(就寝)唾液皮质醇的优势。这是一个方便的检测。样本可在家中采集，室温储存，然后邮寄或送至实睑室。解读睡前唾液皮质醇美国内分泌学会指南建议使用所用检验方法的正常上限(任何样本)作为解释标准，因为分析的参考范围存在很大差异。最近对1102例经证实的CS患者和2039例排除CS的患者的应答进行比较的研究的大量文献综述显示，敏感性、特异性、阳性似然比阴性似然(95%置信区间估计)分别为94.5(91.3-96.6)、89.7(85.9-92.6)、9.2(6.6-12.8)和0.06(0.04-0.10)JClinEndocrinolMetab.2020;105，1-mg地塞米松抑制试验Iiddle(Iiddle综合征的Iiddle)1974年的报告证实,地塞米松(0.5mg,每6小时一次，持续2天)可在健康个体中抑制ACTH,进而在9小时内抑制GCs,但在CS患者中则不然【JClinEndocrinolMetab.1960;20:1539-1560o当该方案之后每6小时2mg持续2天时，垂体病因的CS患者显示出至少50%的24小时17-羟基皮质类固醇分泌抑制，而肾上腺病因的CS患者则没有。随后的研究修改并简化了低剂量和高剂量治疗方案。目前的低剂量筛选试验方案包括在晚上11点至午夜之间口服地塞米松1mg,并在次日上午8点至9点之间检测血清皮质醇（和地塞米松水平）。另一种在英国更常用的策略是每6小时使用0.5mg,共8次，在皮质醇测定前6小时结束（通常称为2-mg,2天试验）JClinEndocrinolMetab.2003;88（11）:5299-5306】。影响选择此检测的因素包括以下几点：假阳性结果不恰当地指征CS:CBG升高:由于总血清皮质醇是检测的终点指标,任何增加CBG的情况（如口服含雌二醇的避孕药、妊娠、米托坦治疗）都会增加总皮质醇，并可能超过检测的切点值JClinEndocrinolMetab.2009;94（10）:3857-3864,代谢增加:增加地塞米松代谢的条件（如使用CYP3A4刺激剂）将减少地塞米松的生物暴露(即有效剂量小于实际剂量),对POMC/ACTH产生和分泌的抑制较小，因此皮质醇水平较高。肾衰竭:在对800例患者进行的1项研究中，10%的患者对地塞米松有异常反应，尽管地塞米松水平足够且CBG正常ClinEndocrinol(Oxf).2016;85(2):313-319假阴性结果但不恰当：库欣病:由于CD患者对GCs有一定反应，因此他们比异位患者更可能出现假阴性反应。CD患者的T分报告指出，8%的手术确认病例对1-mg地塞米松的反应正常UClinEndocrinolMetab.2004;89(3):1222-12260没有研究提出其原因，但以下是可能的原因：a.轻度皮质醇增多症:在1项研究中，抑制量与UFC相关；因此，轻度皮质醇增多症患者可能反映了对GC更完整的反应性。b.地塞米松代谢减少:地塞米松代谢减少的情况(如肝病、CYP3A4抑制剂的使用)将增加地塞米松的生物暴露(即有效剂量高于实际剂量)，对CD患者的POMC/ACTH产生和分泌有更大的抑制作用，因此皮质醇水平降低JClinEndocrinolMetab.2009;94(12):4851-48590周期性CS:周期性CS患者有皮质醇增多症期，其间穿插正常皮质醇期。如果在皮质醇增多期进行检测，结果将正常。1mg地塞米松抑制试验的解读。对于每项试验,正常反应的标准是皮质醇1.8ugdL(50nmolL)o最近对1-mg隔夜试验研究的一项大型文献综述比较了965例已证实的CS患者和1876例排除CS的患者的应答，结果显示敏感性、特异性阳性似然比和阴性似然比(95%CI估计值)分别为99.1(96.9-99.7)、89.2(83.3-93.1)x9.1(5.9-14.2)和0.010(0.003-0.035)JClinEndocrinolMetab.2020;105(6)同一份报告还评估458名CS患者和269名非CS患者的2mg2天试验，发现其表现略低于隔夜试验。敏感性、特异性阳性似然比和阴性似然比(95%CI)分别为94.0(90.4-96.3)、84.9(76.5-90.7)、6.2(3.9-10.0井口0.070(0.043-0.115)0可以利用皮质醇生理和代谢的其他潜在检测尿皮质醇及其代谢产物的质谱测定已显示可区分CS和正常患者，但需要进行额外研究以确定适当的解释标准ClinChem.2018;64(3):586-596;BestPractResClinEndocrinolMetab.2021;35(1):101488o研究中已使用毛发皮质醇评估皮质醇增多症的发病时间以及皮质醇增多症与各种合并症的关系【JClinEndocrinolMetab.2012;97(10):E1836-E1843;EurJEndocrinol.2021;184(3):445-454;SciRep.2020;10(1):22456o这种方法需要额外的验证，并且目前还没有上市。微透析（Microdialysis）是一种激动人心的新型采集设备，可在数小时内以定时方式检测间质液中的皮质醇JMedEngTechnol.2013;37（3）:180-184;结果与血清检测结果有很好的相关性。这种方法的一个优点是，可以门诊患者评估。然而，这种方法需要在疑似CS的患者中进行验证，以确定最佳的解释策略。确定ACTH依赖性CS病因的试验一旦CS建立，下一步是确定它是否依赖于ACTHe因为在所有皮质醇增多症CS患者中，正常ACTH细胞的GC负反馈是完整的，所以测得的血浆ACTH浓度仅反映了肿瘤分泌。因此，在CS的原发性肾上腺（ACTH非依赖）病因中，ACTH值将较低（通常10pg/mL）,而在ACTH依赖病因中,ACTH值可异常的处于正常（通常20pgmL）0中间值（通常为10-20pg/mL）的患者很少出现EAS（除非是周期性的），可通过CRH刺激试验和/或硫酸脱氢表雄酮测定进行进一步评估。非ACTH依赖性CS患者对CRH反应很少或没有反应,因为GC负反馈会抑制正常的ACTH反应，并且硫酸脱氢表雄酮水平较低，这反映了对肾上腺网状带的ACTH刺激长期较低EndocrJ.1996;43（4）:387-3960最近的报告强调了某些免疫测定法可能会出现ACTH结果假升高JEndocrSoc.2019;3（4）:763-772,导致CS诊断不正确或检测不适当。重要的是要全面考虑患者的表现，并质疑与其余结果不符合的任何结果。鉴别CD和EAS患者的检测包括高剂量8mg地塞米松抑制试验、CRH刺激试验和去氨加压素(CIdAVP)刺激试验。理想情况下，检测的敏感性和特异性都应较高，因为CD:EAS的比值约为7:1o另外,EAS在低钾血症、UFC极度升高(正常的10倍)和ACTH升高(正常的3倍)的患者中更为常见。这些生化特征在CD患者中不常见，在侵袭性更强的大腺瘤中可能可见，反映高ACTH分泌导致高UFCe这些患者的低钾血症归因于肾脏IlBHSD2饱和，导致皮质醇与盐皮质激素受体结合，导致钾排泄过量JClinEndocrinolMetab.1995;80(12):3617-3620负反馈的评估：8mg地塞米松抑制试验如前所述，CS的慢性皮质醇增多症会严重抑制正常ACTH细胞的ACTH分泌。手术切除ACTH或皮质醇分泌肿瘤导致缓解后，由此产生的继发性肾上腺功能不全很明显。在这种情况下，对地塞米松的反应评估垂体或异位W瘤对GC负反馈的反应。临床研究表明，分泌ACTH的ACTH肿瘤(CD)需要高于正常剂量的GC来抑制ACTH,而分泌ACTH的异位肿瘤通常不会受到GC暴露量进一步增加的抑制JClinEndocrinolMetab.1994;78(2):418-422Jo虽然数据相对稀少(见前面的讨论)，但很可能对GCs有抵抗性的异位ACTH分泌肿瘤至少使用了1部分对GC抑制无反应的POMC启动子，并且它们可能并不都表达CRH受体。此外，对这些肿瘤的ACTH分泌知之甚少，分泌可能不受GCs调节。然而，在1项研究中，6/13的EAS患者确实将皮质醇抑制至低于基线的50%,这表明至少部分保留了一些GC响应机制【JClinEndocrinolMetab.1997;82(6):1780-1785o很少有研究将ACTH肿瘤对地塞米松的体内和体外反应联系起来。在1项研究中，无论是USP8突变患者还是野生型USP8患者，都没有显示出2种应答之间的相关性Neuroendocrinology.2020;110(1-2):119-129大ACTH瘤对GCs的负反馈更具抵抗【JClinEndocrinolMetab.2005;90:4963-4969】。由于对滤泡星状细物口肿瘤细胞之间的关系知之甚少，GC诱导的分泌抑制可能被破坏，特别是当肿瘤扩大时。由于在EAS和CD中地塞米松对皮质醇的抑制存在广泛的可变性，因此在高剂量地塞米松后几乎完全重叠，CD患者总体上更为敏感JClinEndocrinolMetab.1997;82(6):1780-1785o目前,8mg地塞米松试验通常是在晚11点至午夜12点之间使用单剂8mg地塞米松前后检测皮质醇;理想情况下，地塞米松浓度在第二天与皮质醇一同检测，在数值较低时可以协助解释【JClinEndocrinolMetab.1994;78(2):418-42208mg地塞米松抑制试验解读至少降低68%被视为抑制，诊断CD的敏感性为71%,排除EAS的特异性为100%o由于一些异位ACTH综合征患者表现出抑制(且一些CD患者的抵抗性更强),使用保守性较低的50%标准通常会增加检测的敏感性(88%),但会降低检测的特异性(57%)JClinEndocrinolMetab.1994;78(2):418-422O8-mg地塞米松抑制试验的陷阱如1-mg试验所讨论的，改变地塞米松代谢的药物可能导致CD患者出现假阴性试验；为此，应获得地塞米松水平以评估地塞米松暴露是否足够。CRH反应性评估：外周CRH试验和岩下窦采样正如ACTH肿瘤的体外研究所预期的那样，CD患者在使用绵羊或人CRH之后的15至45分钟，体内ACTH和皮质醇均有所增加。在使用不同时间点和标准并结合这些结果对绵羊CRH进行的研究中，使用ACTH和皮质醇对CD的敏感性和特异性(95%CI)分别为91%(84%-95%)和96%(78%-99%),使用皮质醇对ACTH的敏感性和特异性分别为81%(73%-86%)和81%(60%-93%)JClinEndocrinolMetab.1993;77(5):1308-1312;ClinEndocrinol(Oxf).2003;58(6):718-724e对人CRH进行的类似不同研究(当合并时)得出以下敏感性和特异性(95%CI):ACTH分别为79%(72%-85%)和90%(71%-97%),皮质醇分别为87%(81%-92%)和90%(72%-97%)JClinEndocrinolMetab.2020;105(11):e3938-e3949;JClinEndoc