2023帕金森病的诊断与治疗.docx

2023帕金森病的诊断与治疗摘要：帕金森病(Parkinsondisease,PD)是以运动症状为突出表现的运动障碍疾病，伴随复杂多样的非运动症状，发病率高，具有高致残率，严重影响患者生活质量。因此，对PD的早期识别、规范化诊治和长期管理非常重要。近年，PD的研究进展使PD诊治模式发生巨大变革，新药研究不断涌现,非药物治疗异军突起国内外PD诊疗指南不断推陈出新，并建立了PD全程化管理模式。文章概述PD诊治现状、困境、进展及全程化管理模式，以期推动PD的规范化诊治与研究。关键词：帕金森病；诊断；治疗帕金森病(Parkinsondisease,PD)是最常见的神经退行性疾病及运动障碍疾病，以运动迟缓、肌强直、静止性震颤等典型运动症状为突出表现，好发于65岁以上老年患者。由于人口老龄化日益加剧，患病率、残疾和病死率显著增加。全球疾病负担研究报告显示，2016年全球PD患者超过600万，为1990年的2.4倍，死亡人数和残疾人数分别是1990年的2.6及2.5倍口。中国PD患者高达362万2。PD中晚期常出现药物疗效减退、"开-关'现象、异动症等运动并发症，严重危害患者健康，已构成重大公共卫生问题。因此，应重视PD的诊断、治疗与研究，采取有效预防及治疗措施，规范疾病管理。1、PD的发病机制及分期PD病理基础是黑质致密部-突触核蛋白(alphaSynUClein,-syn)错误折叠和病理性沉积，导致40%50%多巴胺能神经元进行性、不可逆变性，引起投射区纹状体80%以上多巴胺严重消耗，导致典型运动症状。Braak等3提出PD病理是从延髓向皮质呈上升型发展，分为16期。PD运动症状出现前(13期)，嗅球、延髓、脑桥被盖、中缝核等已出现-syn异常聚集，导致嗅觉减退、抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍等非运动症状，该阶段又称PD临床分期的前驱期，由于缺乏典型运动症状，此时尚不能诊断为PDe当病理改变累及中脑黑质，才出现震颤、强直、运动迟缓等运动症状，此时已发展至Braak分期4期，并随疾病进展逐渐累及新皮质，出现视幻觉、痴呆等精神病性症状，严重影响患者生活质量。2、PD诊断与治疗现状及困境2015年我国在英国脑库PD临床诊断标准的基础上，参考国际帕金森病和运动障碍协会(!internationalParkinsonandMovementDisorderSociety,MDS)推出的PD临床诊断新标准，结合我国实际，对我国帕金森病诊断标准进行更新,制定了中国帕金森病的诊断标准(2016版),存在运动症状是PD临床诊断的必要条件4。虽然2016版诊断标准增加了非运动症状在诊断中的作用，并且对诊断的确定性进行了分类，即临床确诊PD和临床很可能PDo但一旦符合诊断标准，此时病理改变已达到Braak病理分期4期，实际上难以实现早期诊断与治疗。PD呈渐行性发展，且临床表现复杂多样，需终生治疗。中国帕金森病治疗指南（第四版）强调了"综合治疗、多学科治疗模式W全程管理"的PD治疗原则，以药物治疗作为首选并贯穿整个治疗过程，结合手术治疗、运动与康复治疗、肉毒毒素注射、心理干预与照料护理，长期管理，长期获益5。中国帕金森病早期运动症状治疗循证医学指南中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南中国帕金森病轻度认知障碍的诊断和治疗指南（2020版）中国帕金森病重复经颅磁刺激治疗指南中国帕金森病消化道症状管理专家共识中国帕金森病睡眠障碍管理专家共识中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识（第二版）等多部指南均强调对PD运动和非运动症状进行早期识别、分型、分期诊疗，针对不同阶段和不同严重程度PD提供多种治疗策略，针对患者个体化情况进行优化诊疗及动态全程管理，以期进一步改善患者症状，提高患者生活质量6-12o但目前的治疗措施基本为对症治疗，只能改善患者临床症状，无法治愈疾病。疾病修饰治疗是一种改变自然病程的干预措施，可在改善临床症状的同时，达到减缓疾病临床进程、最终减少致残的目的。虽然国际国内对PD疾病修饰治疗的研究一直在进行中，但目前尚未有充分证据表明药物在PD治疗中具有确切的疾病修饰作用。PD疾病修饰治疗失败的原因有多种，主要包括PD发病机制不明、目前PD动物模型未能真实反映PD病理特征、评估指标的局限性、缺乏特异的早期疾病诊断的生物标志物。因此，应更加关注PD前驱期的相关研究,探索高特异性早期诊断的生物标志物，挖掘可能的致病机制，发现新的治疗靶点，验证疾病修饰治疗，以期达到阻止发病或疾病进展的目标。3、PD诊断与治疗进展研究显示PD具有多种高危因素，联合多个非运动症状可提高诊断PD的灵敏度和特异度。同时，随着研究不断深入发现SNCA、Parkin、LRRK2、GBA等基因突变与PD发病密切相关。在此基础上，2015年MDS发布了前驱期PD临床研究诊断标准，并于2019年进行更新，采用丰富概率学理论，基于朴素贝叶斯分类器算法，结合危险因素、非运动症状、基因突变等进行前驱期PD诊断预测，判定患者是否属于前驱期PD,结果以概率大小表示13-14。但我国人群PD相关基因构成及风险程度、环境等相关因素与欧美人群不同，因此，结合中国人群研究数据，我国制定了帕金森病前驱期诊断研究标准中国专家共识,以更好指导我国对帕金森病前驱期的相关研究口5。但无论MDS或中国PD前驱期诊断标准，均仅用于科学研究，且以概率预测PD发病风险，是否对受试者采取相应治疗涉及伦理问题。因此，寻找高特异度早期诊断的生物标志物是目前研究的热点及难点。-syn的错误折叠及病理性沉积被认为是PD的中心环节16。研究认为寡聚体a-syn可能主要通过线粒体功能损伤、氧化应激、胶质细胞炎性反应、自噬-溶酶体功能障碍、脑微血管损伤、脑类淋巴功能障碍等导致多巴胺能神经元死亡17-21。因此，开发出针对减少其合成、传播、聚集以及增加清除致病性寡聚体的治疗方式成为当前攻克帕金森病的最具前景的手段。其中，-syn异常聚集抑制剂NPT200-11已完成I期临床试验22o针对a-syn异常聚集介导免疫炎性的免疫治疗、自噬-溶酶体系统激活剂、氧化应激等药物临床试验亦如火如荼开展2引。其中，自噬-溶酶体系统调节剂RTB101在临床前模型中显示可激活自噬，防止神经元变性,改善运动功能，减缓PD进展，现已完成Ib11a期研究，具有良好耐受23自全基因组关联研究以来，超过100个基因被确定为PD风险相关位点,涉及自噬及凋亡、氧化应激、炎症免疫、线粒体等分子通路24。LRRK2是PD突变率最高的致病基因加制LRRK2活性被认为是具有临床转化潜力的治疗方案25。1_112抑制齐向1_201及D111/151已完成12、Ib期临床研究，结果显示其具有良好的安全性及耐受性，通过调节LRRK2下游溶酶体通路改善溶酶体功能，具有良好的中枢渗透性和靶向抑制作用26-27o糖脑昔脂酶(glUcocerebrosidase,GBA)基因是PD另一常见风险基因，有望成为PD精准治疗新方向。运动并发症常见于中晚期PD患者，是致残主要因素之一，与黑质多巴胺耗竭及长期左旋多巴对多巴胺能受体"脉冲样谏U激有关，亟待临床攻克。目前治疗和预防策略主要是减少间歇性脉冲式多巴胺能刺激，实现持续多巴胺能刺激。但进入病程晚期，PD临床表现复杂多变，多种运动并发症并存，药物疗效减退，药物治疗无法满足临床需求。近年，PD研究进展使PD诊治模式发生巨大变革，非药物治疗异军突起。体内神经调控技术脑深部电刺激术(deepbrainstimulation,DBS)是药物治疗的有效补充。新型可感知型DBS将实时记录脑内信号，实现精准触点选择及优化术后程控。聚焦超声，将聚焦超声和磁共振成像相融合，使用高强度聚焦超声无创靶向损毁大脑结构。临床研究显示，对苍白球内侧部行单侧聚焦超声治疗可显著改善PD患者异动症和运动症状严重程度评分28。体外神经调控技术-经颅磁刺激、经颅直流电刺激可能可改善PD冻结步态29-31。此外，康复在PD综合治疗中占据重要地位，可改善患者步态及平衡障碍II随着虚拟现实技术、可穿戴设备、人工智能技术蓬勃发展并应用至PD评估与治疗，将实现实时客观评估、监测与反馈，制定PD个体化治疗方案。4、建立PD三级管理中心制度，推动分级管理体系和帕金森病一站式建设我国部分高水平医疗机构对PD和相关运动障碍病的诊治技术已与国际同步，但各地区医疗机构诊疗能力不平衡，医疗资源远不能满足大多数PD患者需求，导致中国PD患者诊断率、治疗率和康复率低下，尤其是农村患者。中国疾病预防控制中心研究数据显示，在实际社区238例PD患者中，仅有32.4%的患者在筛查前被诊断，总体药物治疗和康复率也仅为37.8%和16.0%32。此外，区域内各级医疗机构缺乏有效衔接，未能实现对PD全程管理的分工协作。因此，结合我国患者人群特点和社会、经济条件，我国专家制订了建立帕金森病及相关运动障碍病三级全程化管理模式的方案,建立PD三级管理中心制度，推动分级管理体系和帕金森病一站式的建设，实现疾病的规范化诊治，提高疾病控制率，降低疾病致残率33。至今，共有101家帕金森病一站式中心在全国各地相继建立，进一步推动PD规范化诊疗与管理，促进专业人才的培养，提高了疾病诊治水平。综上所述，PD是以运动症状为突出表现的运动障碍疾病，伴随复杂多样的非运动症状，发病率高，具有高致残率，严重影响患者生活质量，需终生治疗。PD的规范化诊疗及全程管理很重要。本次帕金森病的诊断与治疗专题，紧扣临床需求重点，聚焦国际国内临床诊疗现状及研究进展，主要内容包括帕金森病的病因和发病机制、非运动症状、神经影像、疾病诊断、疾病修饰治疗、运动并发症的预防与治疗、神经调控治疗等分别进行系统阐述，旨在提高临床医生对PD的认识和诊疗水平，实现疾病规范化诊治，以期提高疾病控制率，降低疾病致残率。参考文献（略）