2023产科特发综合征——重新审视产科疾病的本质.docx

2023产科特发综合征-重新审视产科疾病的本质摘要产科特发综合征(greatobstetricssyndromes,GOS)词强调对产科疾病病因的探索，以及针对病因寻求预测和预防疾病的有效途径，进而将疾病防治在发生、发展之前，实现对疾病的精准医疗，全方位提高产科并发症诊治水平。本文总结了GOS的特点及其对新时代下产科医学带来的挑战，希望产科医生能够对GOS有更深入的理解，重新审视产科疾病的本质及特殊性，共同努力，使产科医学取得跨越式迈进。产科看似是一门简单的学科，实则不然。目前产科疾病的预测、预防和治疗仍不理想。这在一定程度上归因于目前对产科疾病病因探索深入不够,从而影响了产科并发症的诊断和治疗。以早产为例，子宫肌层收缩是早产发生时最易识别的体征或临床症状，因而在过去的几十年中，临床聚焦于使用宫缩抑制剂抑制子宫收缩而预防早产.但结果表明，宫缩抑制剂并未能有效降低早产发生率或改善新生儿结局m这是由于早产有多种病因,包括宫内感染、孕激素功能下降、胎盘血管病变、母胎免疫失衡、基因遗传和母体精神心理压力等1,而宫缩抑制剂只是针对早产发生过程中的某一症状，而非针对其病因的治疗。正如抗生素不能明显减少所有自发性早产，但对于有羊膜腔穿刺明确证实宫内感染的早产高危患者，抗生素可有效消除宫内感染，并延长妊娠20因此，针对病因是治疗成功的关键。这也在一定意义上提示，针对产科疾病病因的研究和探索，明确其发病本质，将是新时代下产科工作的重要问题和研究方向。现有关于产科并发症的定义和分类方法主要基于对其表象概念的理解，如早产、子痫前期(preeclampsia,PEX胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)及胎儿宫内死亡等。然而，这些定义描述均没有体现这些疾病的病因，即疾病的实质内涵。2009年，有学者在母胎与新生儿医学杂志(JournalofMaternal-Fetal&NeonatalMedicine)提出了"产科特发综合征(greatobstetricssyndromes,GOS)"这一概念3-41这一概念旨在重新审视产科疾病的本质及特殊性，并强调产科疾病不是孤立的一种疾病，而是有不只一个病因的综合征。产科临床常见的早产、PE、未足月胎膜早破、FGR及胎儿宫内死亡等，都包括在GOS的范畴内。一、GoS的特点GOS具有以下特点:(1)多病因，耳台盘发育异常起着重要的作用；(2)有较长的亚临床或临床前期阶段;(3)有一定适应性;(4)累及胎儿;(5)存在母体和胎儿基因组与环境之间复杂的相互作用的影响。1.多病因：GOS的首要特点就是病因多样。以胎儿宫内死亡为例。遗传、代谢、血液系统或免疫疾病、胎盘脐带因素、血栓等都可引起胎儿宫内死亡5,胎儿宫内死亡只是不同病因引起的临床结局。亦如PE是最终临床结局，而其病因包括子宫胎盘血管灌注异常、胎盘老化、母胎免疫失衡、感染、菌群紊乱，以及母体和胎儿疾病等60因此，GOS没有单一的诱因或理论，也没有单一的筛查和预防手段，更没有模式化的治疗方法。而这也提示产科医生，对于产科疾病应透过现象寻求本质，针对病因防治,才能阻抑疾病的发生和发展。2.有较长的亚临床或临床前期阶段:GOS通常是慢性病理生理过程的晚期临床表现，具有较长的亚临床期。例如，在发生PE、FGR或胎儿宫内死亡的几周或几个月前，就可以检测到母体循环中生物标志物及子宫动脉多普勒血流信号异常7-10J,在临床发生早产或早产胎膜早破前数天或数周内，即已出现宫内感染m所以，仅基于临床症状诊断疾病是滞后的。只有提高对GOS的认知水平，选择正确的筛查和检测方法，针对病因做预防、诊断和处理,才能实现疾病的早识别、早预防及更积极的治疗。3.有一定适应性：GoS是母儿对于机体病理性损害发生的适应性改变。例如，FGR是胎儿对宫内营养物质缺乏而发生的适应性改变；早产圃台儿对宫内感染不良环境的"逃逸"；PE是母体对子宫胎盘血管灌注功能异常、血管阻力增大而发生的血压适应性改变。因此，FGR、早产和母体血压升高等均是母儿对病因的适应性临床表现。这也就很容易理解为什么降压治疗不能明显改善PE患者的围产结局，或者为什么宫缩抑制剂对感染引起的早产无效。究其根本，是由于这些治疗针对的是母体-胎儿对疾病的反应,而不是疾病过程本身。而且一些情况下，干预母体-胎儿对疾病的适应性改变，甚至可能弊大于利。4累及胎儿：虽然GOS的临床症状或体征往往由母体表现出来，但GOS是累及胎儿的。当发生宫内感染时，胎儿亦会被动感染，而发生多器官系统功能损伤。近期多项研究也指出，FGR是胎儿宫内死亡的重要原因12-13o因此，在进行GOS病情评估时，需要重视对胎儿疾病严重程度的评估，并综合考虑胎儿损伤情况和分娩的利弊，决定对胎儿疾病的处置。5.存在母体和胎儿基因组与环境之间复杂的相互作用的影响：GoS相关母体和胎儿基因组与环境之间的相互作用复杂且重要，并在不断的探索中。MilIer等14研究发现，与长QT综合征相关的亲本嵌合的突变可导致复发的晚期胎儿丢失，这提示对于GOS的处置，遗传咨询具有非常重要的意义。此外，孕期暴露于复杂的外界环境，也会影响疾病的发展过程,从而使GOS的预防和处置更为困难。二、新时代下产科综合征带来的挑战GOS-词的出现，表明了对产科疾病实质内涵认知的推进和提高，也为今后产科疾病的防治带来新的挑战和方向。首先是需要加强对GOS病因的研究和探索,并在了解每种GOS病因的基础上,打破现有疾病分类方法，发展新的基于病因的产科并发症分类方法。GOS存在病因异质性，但均可在不同病因兽出通过不同机制或途径发展为同一表型，表现出共同的临床症状或结局。因此，只有针对病因的预防、诊断和处理，才能使产科医疗实现标本同治，避免过度或无效医疗。GOS可能源于相同的病因。例如,胎盘发育形成异常可能是早产、PE、FGR和胎儿宫内死亡的共同致病因素150但由于母体异质性及孕期宫内外多种复杂因素的交互作用，可能使疾病走向不同的临床结局。所以在探索GOS的病因的同时，应注意不同GOS间的交互影响，即病因关联性分析16O同时，GOS还可能存在多重病因叠加交织的情形，这也给探讨GOS的病因增加了挑战，也提示探讨GOS病因时需准确识SiL避免混杂影响16如此，才能做到对GOS系统全面的认知提升。其次是GOS的预测和生物标志物的挖掘，以及GOS的预防。GOS的预防应建立在对GOS病因的探索及生物标志物的挖掘基础之上，以期尽早识别和认知疾病，将疾病遏制在发生、发展的过程中，才不至在临床症状或结局出现时才开启为时过晚的对症处理。相反，盲目、无针对性地预防并不能达到预期目的，甚至造成过度医疗。例如，小剂量阿司匹林并不能显著降低健康初产孕妇以及慢性高血压孕妇发生PE的风险17,但对于应用包括孕妇临床资料、早孕期平均动脉压、子宫动脉搏动指数、妊娠相关血浆蛋白-A和胎盘生长因子等多项指标在内的PE预测模型筛选出的高危孕妇，早孕期开始服用小剂量阿司匹林可显著降低早发型PE发生风险180这也是为什么现有的国内外指南不推荐对所有孕妇应用小剂量阿司匹林预防PE,而仅建议对妊娠早期PE筛直后确定为高危的患者应用7,19-210但目前，关于小剂量阿司匹林预防PE的疗效、剂量、目标人群、用药时间等尚存在争议22,这也是今后产科亟待解决的问题之一。综上，GOS是对产科疾病认知的突破、提升和进步，强调对疾病病因的探索及针对病因寻求预测和预防疾病的有效途径和节点，进而将疾病尽早防治在其发生发展之前，实现对疾病的精准医疗，使产科并发症诊治水平全方面提高。GOS带给我们的是挑战，更是机遇。它指出了产科医学进步的瓶颈，更指明了新时代下产科医学的发展研究方向。希望产科人以GOS之视角，对产科特发疾病有更深入的理解，使产科事业取得跨越式的迈进。利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献1RomeroR,DeySK,FisherSJ.Pretermlabor:onesyndrome,manycausesJ.Science,2014,345(6198):760-765.DOI:10.1126science.1251816.2YoonBH,RomeroR,ParkJYzetal.Antibioticadministrationcaneradicateintra-amnioticinfectionorintra-amnioticinflammationinasubsetofpatientswithpretermlaborandintactmembranesJ.AmJObstetGynecol,2019,221(2):142.e1-142.e22.DOI:10.1016j.ajog.2019.03.018.3DiRenzoGC.ThegreatobstetricalsyndromesJ.JMaternFetalNeonatalMed,2009,22(8):633-635.DOI:10.1080/14767050902866804.4RomeroR.Prenatalmedicine:thechildisthefatheroftheman.1996J.JMaternFetalNeonatalMed,2009,22(8):636-639.DOI:10.1080/14767050902784171.ManagementofStillbirth:ObstetricCareConsensusNo,10J.ObstetGynecol,2020,135(3):e110-132.DOI:10.1097/AOG.0000000000003719.6JungE,RomeroR,YeoL,etal.TheetiologyofpreeclampsiaJ.AmJObstetGynecol,2022,226(2S):S844-S866.DOI:10.1016j.ajog.2021.11.1356.7PoonLC,ShennanA,HyettJA,etal.TheInternationalFederationofGynecologyandObstetrics(FIGO)initiativeonpre-eclampsia:Apragmaticguideforfirst-trimesterscreeningandpreventionJ.IntJGynaecolObstet,2019,145Suppl1(Suppl1):1-33.DOI:10.1002ijgo.12802.8WuJN,RenYY,ZhuC,etal.Abnormalplacentalperfusionandtheriskofstillbirth:ahospital-basedretrospectivecohortstudyJ.BMCPregnancyChildbirth,2021,21(1):308.DOI:10.1186s12884-021-03776-8.9LeesCC,RomeroR(StampalijaT,etal.Clinicalopinion:Thediagnosisandmanagementofsuspectedfetalgrowthrestriction:anevidence-basedapproachJ.AmJObstetGynecol,2022,226(3):366-378.DOI:10.1016j.ajog.2021.11.1357.10VelautharL,PlanaMN,KalidindiM,etal.First-trimesteruterinearteryDopplerandadversepregnancyoutcome:ameta-analysisinvolving55,974womenJ.UltrasoundObstetGynecol,2014,43(5):500-507.DOI:10.1002uog.13275.11OskoviKaplanZA,Ozgu-ErdincAS.Predictionofpretermbirth:maternalcharacteristics,ultrasou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