2023乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南(完整版).docx

2023乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（完整版）摘要内分泌治疗是激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗方法之一。截至2023年6月1日，国家药品监督管理局已批准56个用于HR+/人表皮生长因子受体2阴性（HER-2-）乳腺癌患者的内分泌治疗相关药物（含通过一致性评价的仿制药），按照其作用机制可分为选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体下调剂、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素类似物、孕激素类44个内分泌药物以及CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂12个内分泌治疗联合使用的靶向药物。内分泌药物不同的作用机制和药学特性以及长期用药等因素能直接影响患者的用药依从性和用药安全，为规范乳腺癌内分泌治疗药物的药学服务，促进临床合理用药，中国药师协会肿瘤专科药师分会联合全国多学科专家，基于临床循证证据、药事管理相关法规和药学服务实践，采用推荐意见分级的评估、制定及评价证据分级法、德尔菲法和专家访谈，制定了乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（2023版）。指南主要聚焦于HR+/HER-2-乳腺癌患者的内分泌治疗，由于篇幅所限指南中未纳入HER-2阳性靶向药物。指南涵盖内分泌治疗全程化药学服务的6个维度、22个关键问题，为药师进行药学服务提供科学依据。【关键词】乳腺肿瘤；内分泌治疗；芳香化酶抑制剂；CDK4/6抑制剂；药学服务一、引言乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤。作为一类异质性较强的疾病，不同分子分型乳腺癌的治疗方案存在较大差异。激素受体(hormonereceptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)阴性患者约占70%,内分泌治疗是这部分乳腺癌患者的经典治疗方案，可用于(新)辅助治疗以及晚期全身治疗。内分泌治疗药物通过抑制雌激素生成或阻断雌激素与受体结合等方式抑制乳腺癌细胞的增殖，不良反应比化疗轻且使用方便，但长期治疗时由于雌激素缺乏导致的类围绝经期症状、骨关节症状、子宫内膜病变、心理困扰等不良反应也不能忽视。近年来，CDK4/6抑制剂等靶向药物联合内分泌治疗给临床治疗带来新的选择，但同时也增加了药物相互作用等用药安全问题，因此需要药师参与到临床治疗中，为临床及患者提供全程化药学服务。目前，现有乳腺癌内分泌治疗相关指南多偏于临床，尚缺少长期用药中全程化、规范化药学服务相关的指南指导药学实践。为此，中国药师协会肿瘤专科药师分会在中国药师协会和国家癌症中心的指导下，基于临床循证证据，借助自身专业特长和药学服务实践经验，联合全国多学科专家制定了本指南，以促进乳腺癌内分泌药物的合理使用，为该类药物的药学服务提供参考。二、指南形成方法1指南发起机构与专家组成员：本指南由中国药师协会肿瘤专科药师分会发起并组织，在中国药师协会和国家癌症中心的指导下，联合多学科专家，基于临床循证证据、药学服务实践和专家研讨，共同制定。2指南工作组与专家组：本指南专家涵盖肿瘤药学、肿瘤内科学、肿瘤外科学、循证医学、卫生经济学和肿瘤护理学等相关领域，可细分为指南指导组、指南编写组和秘书组。所有工作组成员均填写了利益冲突声明表，不存在与本指南直接的利益冲突。3.指南使用者与应用目标人群：本指南适用于所有开展乳腺癌内分泌治疗药物药学服务的医疗机构。指南使用者为各级医疗机构的药学及临床工作者（包括医师、护师等相关工作人员）。指南推荐意见的应用目标人群为使用内分泌治疗的乳腺癌患者。4.药学服务内容的遴选和确定:通过系统检索国内外乳腺癌内分泌治疗相关药物的指南、系统评价和相关研究，以及与临床实践中内分泌治疗或相关药学服务经验丰富的肿瘤药学、医学及护理学专家研讨，指南工作组拟定了6大类关键问题框架，涵盖22个临床药学服务内容，以在线问卷形式对药学服务相关问题的重要性进行调研和评分。收集汇总2次专家意见，最终遴选出9个药学服务相关临床问题。5证据分级与依据：指南工作组针对最终纳入的关键问题，参考人群、干预、对照和结局因素进行检索，检索范围包括PUbMed、EmbasexClinicaltrials.CochraneLibrary.WebofScience.中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库。采用推荐意见分级的评估、制定及评价(GradirIgofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)方法对证据质量和推荐意见进行分级。6.推荐意见的形成：指南工作组基于检索到的国内外临床证据、专家意见，结合药学服务实践，形成乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南的内容，并形成了相关临床问题的推荐意见。对于管理性临床问题，根据相关药事法规、指导原则及药品说明书的规定，形成A级证据，强推荐建议。三、关键问题与推荐意见(一)药品基本信息与药学特性1.药品基本信息：目前，国内上市的乳腺癌内分泌治疗相关药物按照作用机制可分为选择性雌激素受体调节剂(SeleCtiVeestrogenreceptormodifier,SERM)s选择性雌激素受体下调剂(SeleCtiVeestrogenreceptordown-regulation,SERD)、芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor,AI)、促黄体生成素释放激素(IUteiniZinghormonereleasinghormone,LHRH)类似物、孕激素类药以及内分泌治疗联合使用的靶向药物。其中，靶向药物包括mTOR抑制剂、HDAC抑制剂和CDK4/6抑制剂。本指南收录截至2023年6月1日国家药品监督管理局(NatiOnalMedicalProductsAdministration,NMPA)已批准的56个用于HR+/HER-2-乳腺癌患者内分泌治疗的相关药物(含通过一致性评价的仿制药,个别品种因目前临床应用过少或未纳入指南而未收录)。2.药代动力学特性：乳腺癌内分泌治疗相关药物涉及口服剂型、注射剂和植入剂等多种剂型,作用机制多样，药代动力学特性差异较大，药师在进行药学服务时应特别关注。SERM、AL孕激素类药物和靶向药物均为口服小分子药物，多数药物吸收过程受食物影响较小,但食物能增加西达本胺、哌柏西利的吸收。其中，哌柏西利与食物同服可以显著降低个体间和个体自身暴露量；西达本胺饭后30min服用可以减轻胃肠道不良反应。对于植入剂和注射剂应注意正确的给药方式对吸收可能的影响。内分泌治疗相关药物间生物利用度差异较大，如来曲理的生物利用度为99.9%,CDK4/6抑制剂约为43%46%,依维莫司仅约16%而达尔西利的表观分布容积达5320L,为CDK4/6抑制剂中最高，提示其有更多的组织器官分布。LHRH类似物亮丙瑞林微球的表观分布容积为27L,体内分布相对较小，更多集中于血浆中。口服药主要通过肝CYP450酶代谢，LHRH类似物、氟维司群经非细胞色素P450途径代谢。不同种类药物的消除半衰期也存在较大差异，如氟维司群半衰期最长为40d,可每月1次给药；而LHRH类似物为多肽类药物，体内过程与内源性激素相似，药物消除速度快，半衰期仅164h,临床用其缓释剂型，每月（或3个月）给药1次。多数口服药物的半衰期较长,除他莫昔芬、阿贝西利外，均为每天1次给药。大部分药物以肠道排泄为主，来曲理、西达本胺、甲地孕酮和甲羟孕酮主要经尿液排泄，经粪便排泄较少，依西美坦的肠道和肾脏排泄各占50%o3.药物警戒:相比其他治疗乳腺癌的药物，内分泌治疗相关药物安全性高，但药物不良反应仍值得关注。各国药物监管机构发布了多次药物警戒信息，并对一些药品的不良反应在说明书中做了黑框警告。其中包括肺栓塞、QT间期延长、肌腱断裂、抑郁和间质性肺病等，涉及多个器官，虽发生率不高（约为0.1%1%）,但严重影响生活质量，甚至危及生命安全，在药学服务中应进行关注和防范。同时，需明确的是药物警戒强调的是贯穿药品全生命周期的风险管理，不仅限于上述内容。建议医疗机构建立药物警戒体系，药学服务覆盖药品使用的全过程，通过多种形式与医护患沟通，以使各方及时获得药品风险信息。同时，鼓励患者报告疑似药品不良反应，减少并防范药品不良事件，预防药物不良事件的发生。本指南纳入的相关数据来自各国药物监管机构官方网站和药品说明书.（二）处方管理1适应证管理与拓展性临床应用：本指南中的内分泌治疗相关药物指HR+、HER-2-乳腺癌患者内分泌治疗使用的药物。药品适应证的差别主要在于治疗目的、患者是否绝经以及既往治疗。SERM、AI通常用于辅助治疗也可以作为晚期全身治疗用药,LHRH类似物用于绝经前期/围绝经期患者的去势治疗。SERD、mTOR抑制剂、HDAC类药物、CDK4/6抑制剂(阿贝西利是唯一获批辅助治疗适应证的CDK4/6抑制剂)通常用于绝经后患者的晚期全身治疗。其中,CDK46抑制剂联合AI或氟维司群作为复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗使用，mTOR、HDAC类药物则常联合AI作为内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗失败后的选择。孕激素类药物适应证较广，可用于多数乳腺癌患者的治疗,但目前临床应用较少。具体适应证参考NMPA药品说明书详见表5o药品拓展性临床应用以其他国家药品说明书、国家卫生健康委员会、中国临床肿瘤学会(ChineSeSocietyofClinicalOncology,CSCe)及中国抗癌协会(ChinaAnticancerAssociation,CACA)等指南中所纳入的与乳腺癌治疗相关的适应证为主，证据级别与推荐强度同原文献保持一致；无明确证据级别与推荐意见的拓展性临床应用，参考GRADE证据分级标准并综合专家意见进行推荐。2.用法用量：根据NMPA药品说明书，氟维司群、曲普瑞林的给药途径为肌肉注射，亮丙瑞林和戈舍瑞林为皮下注射，其余均为口服给药。口服内分泌治疗药通常为固定剂量连续给药，每日13次；西达本胺和CDK4/6抑制剂则可根据患者耐受情况进行剂量调整，西达本胺每3d服药1次，CDK4/6抑制剂除阿贝西利外均为连续服用3周停1周。亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林缓释剂型每个月（或每3个月）给药1次；氟维司群每个月1次，第1次给药后2周时需要再给予500mg强化剂量。（三）药物相互作用乳腺癌内分泌治疗相关药物主要是口服药，药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄环节都有可能与其他药物或食物发生相互作用，从而影响用药安全和疗效。如CDK4/6抑制剂与强效CYP3A抑制剂或诱导剂合用会影响药物暴露量进而影响药物治疗效果或不良反应。为此，应高度关注乳腺癌内分泌治疗相关药物的相互作用。（四）特殊患者用药管理1.老年患者：用于老年患者时，内分泌治疗相关药物在安全性方面均未观察到与非老年患者人群的差异。依据相关体内药代动力学研究结果和药品说明书，老年患者一般无需调整药物的用药剂量，但在不能耐受的情况下，需根据临床实际情况进行调整。2.妊娠、哺乳期患者:药物临床研究未纳入妊娠人群，但依据药品说明书中的药物作用机制、动物实验研究及上市后临床使用等多方面证据（来曲嘎上市后研究显示妊娠妇女使用来曲理导致自然流产和出生缺陷），建议妊娠期间避免使用。对于有生育计划的患者，建议使用此类药物期间及末次用药后的特定时间内采取有效避孕措施，如阿那曲嘤治疗期间和最后一次使用后至少3周内应避孕。对于哺乳期患者，由于依维莫司、西达本胺以及CDK4/6抑制剂尚不清楚是否会分泌到母乳中，其他内分泌治疗药物对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，因此建议哺孚薄女性在接受治疗期间及末次给药后一段时间停止哺乳，不同药物洗脱期不同，应根据具体洗脱时间决定停止哺乳的时长.3.儿童患者：绝大多数药物未在18岁以下人群中开展临床研究，尚未确定该类药品在儿童患者中的安全性和有效性。建议根据相关临床研究中临床获益、风险比进行评估和选择，详见表94.其他特殊患者：使用内分泌治疗相关药物时会增加某些特殊患者不良反应发生的风险，建议肝、肾功能不全、合并多种基础疾病等特殊病生理状态的患者在药物治疗期间应加强监测，结合临床实际根据相关推荐建议进行药物治疗的调整四、药物经济学和真实世界研究本指南对近5年发表的药物经济学评价和真实世界研究进行了总结、梳理。(一)HR+、HER-2-早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的药物经济学评价和真实世界研究临床问题1对于已经接受5年他莫昔芬治疗的绝经前早期乳腺癌患者，继续5年他莫昔芬治疗与去势手术+AI治疗的经济学比较推荐意见：相比去势手术+AI继续5年他莫昔芬治疗的总体生存获益更优(证据级别：C;弱推荐).一项基于美国医疗系统价格的经济学评价参考了ATLAS、MA.17和Nurses,HealthStudy研究，将去势手术+AI组和他莫昔芬组患者乳腺癌相关的10年死亡率分别设置为22.4%和20.5%,30年中去势手术并发症增加的额外死亡率设定为12.5%。对于不良反应，去势手术+AI组和他莫昔芬组的骨折、静脉血栓栓塞(VenoUSthrOmboembolism,VTE)、心肌梗死、中风和子宫内膜肿瘤发生率分别设定为6.8%、1.0%、0.7%、0.2%、0.2%和4.9%、2.2%、0.5%、0.6%、3.1%o参考美国医疗价格经蒙特卡洛模拟，结果显示，他莫昔芬总体生存获益略高于去势手术+AI组，总体费用明显低于去势手术+AI组；去势手术+AI组总体生存低的原因是，卵巢功能抑制（OVarianfunctionsuppression,0FS）相关不良事件增加额外死亡风险。临床问题2绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗中，他莫昔芬、AI与他莫昔芬序贯AI3种方案的临床获益和经济学比较推荐意见：对于绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗，他莫昔芬5年、AI5年、他莫昔芬序贯AI5年3种方案中，AI5年临床获益最大，经济学比较结果取决于当地药品价格（证据级别：A;弱推荐）。对于绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，AI5年临床获益优于他莫昔芬序贯Al5年，AI5年组乳腺癌复发率和子宫内膜癌发生率更低。经济学评价结果取决于所在地药品费用以及对乳腺癌复发和新出现子宫内膜癌的治疗费用。印度的研究显示，他莫昔芬序贯AI（总计5年）经济学更优，而中国研究显示，AI5年经济学更优。2023年的一篇系统综述总结了8项研究，显示AI比他莫昔芬更具有经济学优势，但是该研究提到纳入的研究没有充分考虑用药依从性、不良反应情况和亚组分析，所得的结论并不是完全可靠。（二）HR+、HER-2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗的药物经济学评价和真实世界研究HR+、HER-2-晚期乳腺癌内分泌治疗策略涉及多种类型药物，涉及的经济学评价和真实世界研究更加繁杂。临床问题3对于晚期乳腺癌患者，内分泌治疗联合不同CDK4/6抑制剂的药物经济学评价推荐意见：内分泌治疗联用CDK4/6抑制剂增加了生存获益，但因其价格普遍较高,是否具有经济学评价优势取决于当地药品价格（证据级别：A;强推荐）。一项美国研究比较了3种治疗策略的经济学特点，哌柏西利+来曲理、瑞波西利+来曲嘎和来曲理单药；虽然在来曲理单药的基础上联合CDK4/6抑制剂可获得较好的生存获益但CDK4/6抑制剂的治疗成本增加非常大,每获得1个质量调整寿命年（quality-adjustedlifeyear,QALY）的成本为44-63.4万美元，不具备成本效益。另一项美国研究显示，阿贝西利+来曲理的生存获益优于哌柏西利或瑞波西利+来曲理,除非哌柏西利或瑞波西利价格降低70%后才能体现出成本效益优势。此外，印度的一项研究显示，瑞波西利/哌柏西利联合氟维斯群与单用氟维司群相比，也没有经济学优势。中国的系统综述显示，按照支付意愿38029美元/QALY计算，阿贝西利+来曲理/阿那曲嘤在中国具有成本效益，而哌柏西利+来曲嘎/阿那曲理、瑞波西利+来曲理/阿那曲喋不具备成本效益，除非哌柏西利降价50%或者瑞波西利降价10%。（三）内分泌治疗相关药物不良反应的真实世界研究临床问题4阿那曲哩、来曲嘎、依西美坦和托瑞米芬对肝功能的影响比较推荐意见：阿那曲陛、来曲理、依西美坦和托瑞米芬都可使谷氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase,ALT）s天门冬氨酸氨基转移酶（aspartatealanineaminotransferase,AST）水平升高，停药后可逐渐恢复至用药前水平。但阿那曲嘿、来曲敝寸ALT的影响大于托瑞米芬（证据级别：B;弱推荐）。中国一项真实世界研究比较了阿那曲嘎（1182例）、来曲理（592例）、依西美坦（332例）和托瑞米芬（2212例）对肝功能的影响，结果显示，3种AI（阿那曲嘿、来曲理、依西美坦）和托瑞米芬都可使患者的ALT、AST水平明显上升，停药1年后各指标可逐渐恢复至治疗前水平；3种Al对肝功能的影响差异无统计学意义，阿那曲D或来曲陛对ALT的影响大于托瑞米芬II临床问题S依维莫司的不良反应与血药浓度的关系推荐意见：依维莫司谷浓度17.3ng/ml时不良反应发生率明显增加（证据级别：C;弱推荐）。日本的一项真实世界研究（n=19）显示，依维莫司+依西美坦最常见不良反应是口腔炎，依维莫司谷浓度17.3ng/ml时不良反应发生率明显增加。五、联合治疗HR+、HER-2-乳腺癌内分泌治疗和（或）靶向治疗联合用药方案的给药时间间隔一般无特殊要求；但对于需要化疗、放疗、手术治疗的患者，明确内分泌治疗相关药物的给药时机，会更利于临床获益。临床问题6内分泌治疗相关药物与化疗联合使用的时机推荐意见：基于循证医学证据，推荐化疗序贯内分泌治疗（证据级别：A;强推荐）。在In期临床试验中，阿贝西利最早在化疗后21d使用，依西美坦、氟维司群最早在化疗后4周使用，阿那曲理、他莫昔芬在化疗后使用的间隔时间均未超过8周。然而，也有早期的临床试验、Meta分析或系统综述显示，内分泌治疗同步或序贯化疗在疗效和不良反应方面差异均无统计学意义。对于绝经前患者,OFS可在辅助化疗期间保护患者的卵巢功能，一般推荐化疗前12周给药，化疗结束后2周给予最后一剂药物。临床问题7内分泌治疗相关药物与放疗联合使用的时机推荐意见：放疗与内分泌治疗可先后或同时进行（证据级别：A;强推荐）。Meta分析显示，放疗同期内分泌治疗组与放疗序贯内分泌治疗组之间的局部复发率、远处转移率、患者生存率、不良反应发生率之间差异无统计学意义。在In期临床研究中，阿贝西利最早在放疗结束后14d使用；依西美坦、氟维司群是在广泛放疗（30%的脊髓或整个骨盆/脊柱接受放疗）结束后4周使用，如接受过含锦!等的其他放射治疗则至少间隔3个月后再进行内分泌治疗。临床问题8内分泌治疗相关药物与手术联合使用的时机推荐意见：ER和/或PR阳性的浸润性乳腺癌患者皆应在术后接受辅助内分泌治疗（证据级别：A;强推荐），常间隔1个月（证据级别：C;弱推荐）。在阿那曲嘤的In期临床试验中内分泌治疗与手术的时间间隔为8周以内。在TEXT研究和SOFT研究中，他莫昔芬或依西美坦与OFS联合治疗方案均在手术后12周内进行。临床问题9内分泌治疗药物联合使用的时机推荐意见：口服内分泌药在给予有效的OFS后开始应用（证据级别：B;弱推荐）。根据In期临床试验设计给予OFS68周后开始口服内分泌相关治疗药。六、药品不良反应监护内分泌治疗常见类围绝经期综合征、骨质疏松、血脂异常等不良反应；而靶向治疗药如mT0R抑制剂、HDAC抑制剂、CDK4/6抑制剂则常见骨髓抑制、腹泻、乏力等不良反应,严重影响患者的生活质量和服药依从性。所以，根据不同药物的不良反应特点，有效的剂量调整及药学监护能更好地提高患者的依从性和治疗效果。本章节出现的不良反应分级参考美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准5.0版。（一）、类围绝经期不良反应的药学监护1.类围绝经期的临床特点：此类不良反应的发生主要与药物的抗雌激素作用相关，大多轻微可耐受，不需特殊处理。症状主要包括潮热、多汗、阴道干燥、失眠、抑郁、胃肠功能紊乱、座疮、性欲减退及体重增加等，产生的原因是体内雌激素水平的下降减弱了对控制体温、睡眠、情绪和激素释放节律的中枢神经区域ER的刺激.潮热为类围绝经期症状最常见的临床表现。超过50%的女性患者应用他莫昔芬时会出现潮热，其中16%的女性需通过治疗缓解症状。ATAC临床试验显示，阿那曲理的潮热发生率(34.3%)低于他莫昔芬(38.7%),但二者致情绪失衡率差异无统计学意义(分别为15.5%和15.2%)AI类药物之间对比，苗体类依西美坦的潮热发生率低于阿那曲理和来曲理。他莫昔芬与托瑞米芬导致阴道出血及阴道分泌物的发生率高于AI类药物。其中他莫昔芬引起阴道出血、阴道分泌物增多的发生率分别为4%和15%,托瑞米芬的发生率分别为2%和13%0而依西美坦治疗中导致阴道干燥及睡眠困难的症状较多。LHRH类似物与Al联用常见阴道干燥，与SERM和SERD联用常见潮热和盗汗，但两组3级不良事件的发生率相似(分别为32%和31%)。2.类围绝经期不良反应的处置建议：大部分轻微且可耐受的症状无需特殊处理。必要时，可予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂以降低患者出现的潮热、多汗、抑郁等症状的风险和严重程度（证据级别：A;强推荐）；阴道干燥的患者可以使用润滑剂和保湿剂改善症状（证据级别A;强推荐）；LHRH类似物产生的类围绝经期症状一般轻微可耐受。（二）QT间期延长的药学监护1QT间期延长的临床特点：托瑞米芬与他莫昔芬发生QT间期延长的比例高于AL托瑞米芬QTC间期延长的风险呈剂量相关，女性或老年患者更敏感。CDK4/6抑制剂相关的QT间期延长的发生率为1.0%8.5%,其中，瑞波西利的发生率最高，3级QT间期延长发生率为1.O%3.1%,严重者会出现尖端扭转型室性心动过速，引起心室颤动和猝死，曾接受葱环类化疗药物治疗的晚期乳腺癌患者更容易导致心、律失常。西达本胺可致QTc间期延长、心包积液等心脏不良反应，在联合依西美坦治疗的一项In期临床研究中有7.8%的患者观察到QTC间期延长，均为12级。2.QT间期延长的处置建议：治疗期间加强心电图监测，避免与其他延长QT间期的药物联用；出现心律失常的症状或体征应立即停药，对患者进行心电图监测，必要时对症处理。若QTc间期500ms,不能继续使用托瑞米芬(证据级别：A;强推荐)。具体监护方案可参考CDK4/6抑制剂：在用药第1个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天评估心脏功能，监测心电图及钾、钙、磷、镁等血清电解质(证据级别：A;强推荐)。西达本胺发生3级QTc间期延长时，应暂停用药并对症治疗，缓解至1级时可再次用药且剂量降低至20mg/次，若3级复发或出现4级QTC间期延长，应停止治疗(证据级别：A;强推荐)。(三)骨骼肌和结缔组织不良反应的药学监护1.骨骼肌和结缔组织不良反应临床特点：AI类药物治疗期间常见骨质疏松、骨折或晨僵、手部及腕部疼痛等肌肉关节疼痛。早期乳腺癌试验协作组报道，乳腺癌患者服用Al致骨折的发生风险(6.4%)高于他莫昔芬(5.1%)。研究显示，AI组的骨质疏松发生率、骨折患病率均高于非AI组，分别为8.7%和7.1%、13.5%和10.3%oATAC临床试验显示，阿那曲嘤组肌肉骨代谢失衡发生率(28%)高于他莫昔芬组(22%)。依西美坦组患者比他莫昔芬组更容易出现骨骼肌肉疼痛。LHRH类似物首次用药初期会一过性地促进睾酮的分泌，导致骨及肌肉疼痛加剧,使治疗期间骨丢失、骨质疏松及骨折的风险增加。此类不良反应的发生可能与内分泌治疗期间引起雌激素缺乏引起骨代谢失衡和疼痛敏感相关。患者存在高龄、骨质疏松家族史、既往接受过化疗、卵巢切除联合内分泌治疗等高风险因素时，骨丢失和骨质疏松症的发生率增加。2.骨骼肌和结缔组织不良反应处置建议：建议患者每年行骨密度的监测，常规补充钙剂和维生素D及适当体育锻炼（证据级别：A;强推荐）。对于肥胖的患者，减重是减轻和避免关节痛加重的有效防治措施。建议提高患者肌肉疼痛的监测频率,每36个月随访（证据级别：A;强推荐）。必要时，可使用双臃酸盐或地舒单抗等进行骨质疏松及骨折的防治；选择非苗体抗炎药进行短期控制肌肉、骨骼疼痛症状；度洛西汀也能改善AI类药物导致的关节疼痛（证据级别：A;强推荐）。（四）血栓性疾病不良反应的药学监护1.血栓性疾病不良反应的临床特点：对乳腺癌患者进行10年随访，结果显示，他莫昔芬有导致深静脉血栓形成的风险。服用他莫昔芬的患者在治疗前3个月，静脉血栓栓塞的发生风险增加了5.5倍且3个月后风险持续升高。一篇安全性Meta分析结果显示，托瑞米芬常规剂量组的患者血栓事件发生率显著低于他莫昔芬组。然而另一项Meta分析结果显示,托瑞米芬（52/1864）与他莫昔芬（74/1845）所致的血栓性疾病发生率差异无统计学意义(P=0799),血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成、脑血管意外和肺栓塞。LHRH类似物与SERM或SERD联用有血栓形成风险。VTE为CDK4/6抑制剂较为严重的不良反应，导致并发症及死亡风险显著升高。阿贝西利的VTE发生率最高，为5.3%在一项早期乳腺癌临床研究中，阿贝西利的VTE发生率为2.3%,肺栓塞发生率为0.9%;瑞波西利的VTE发生率为2%,>3级发生率为1%。甲地孕酮因有促进凝血的作用，也可引起血栓栓塞反应。服药时间长、有凝血倾向的患者需谨慎使用。2.血栓性疾病不良反应的处置建议：需特别关注和预防VTE的发生，警惕患者出现栓塞的症状和体征，对于血液高凝状态明显或血栓栓塞疾病高风险的患者，应在服用前充分评估，必要时可预防应用抗凝药物。若患者存在抗凝药物禁忌，可采用机械预防.如应用间歇充气压迫装置、足底静脉泵以及分级加压弹力袜等。VTE的基础治疗为抗凝治疗，治疗药物包括普通肝素、低分子肝素、华法林以及Xa因子抑制剂如利伐沙班等；血栓栓塞的治疗疗程至少3个月或贯穿整个治疗期间；深静脉血栓的患者抗凝治疗维持36个月，合并肺栓塞的治疗时间需612个月以上。抗凝治疗期间，定期监测血红蛋白、血细胞比容和血小板计数等指标(证据级别：A;强推荐)。(五)代谢相关不良反应的药学监护1代谢相关不良反应的临床特点：长期应用AI药物增加血脂代谢紊乱的风险。BIG1-98研究显示，来曲哩组的高胆固醇血症的发病率(43.6%)高于他莫昔芬组(19.2%),但多数倩况下(>80%)是轻微的，不需要治疗。有研究显示，阿那曲嘎致高胆固醇的发生率为9%,同样高于他莫昔芬组(3.5%)。一项前瞻性队列研究中，研究者对比非苗体类AI1依西美坦能够降低36%的血脂事件发生风险。依维莫司代谢相关不良反应包括高血糖、高胆固醇血症及高甘油三酯血症,在初期多没有症状。因此，患者需要定期监测血常规及进行生化检杳。西达本胺的代谢相关不良反应主要包括血钾降低、血钙降低等，多为12级。2.代谢相关不良反应的处置建议：建议患者用药期间加强生化、电解质等相关代谢指标监测。对胆固醇和甘油三酯增高等血脂异常的患者，建议更改生活方式,调整饮食结构，保持理想体重或减重，每周至少150min中等强度的有氧锻炼。若患者胆固醇不达标，建议服用HMG-COA还原酶抑制剂，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等药物。若患者甘油三酯不达标，可服用非诺贝特、-3脂肪酸等治疗（证据级别：A;强推荐）。应用AI期间，需定期监测血脂水平。若出现血脂异常，建议服用他汀类药物，或考虑备体类AI药物替代非备体类AI（证据级别：A;强推荐）。依维莫司致血糖升高，可首选生活方式干预和二甲双弧一线降糖治疗，若仍不达标，行标准降糖方案治疗（证据级别：A;强推荐）。（六）血液不良反应的药学监护1.血液不良反应的临床特点：西达本胺的血液学不良反应最常见，包括血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血红蛋白降低等，常在首次用药6周内发生。血液学不良反应可能与西达本胺对骨髓造血干细胞或祖细胞的抑制作用相关。CDK4/6抑制剂导致的血液学不良反应包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症以及淋巴细胞减少症。其中，中性粒细胞减少最为常见，又以哌柏西利和瑞波西利发生率最高，34级中性粒细胞减少的比例高达60%66%oPALOMA-2研究显示，亚裔患者中性粒细胞减少的发生率最高。Monarch-plus研究显示，中国患者服用阿贝西利后中性粒细胞减少的发生率高于其他国家。中性粒细胞减少大多发生在用药后的第1个周期，3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间为3-16do尽管中性粒细胞减少的发生率较高，但较少引起中性粒细胞减少伴发热。与化疗引起的骨髓抑制不同，CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期抑制增殖而发挥作用，中性粒细胞减少是可逆的，停药后可恢复。2.血液不良反应的处置建议：接受西达本胺治疗的患者需满足中性粒细胞绝对计数（absoluteneutrophilcount,ANC）N1.5109L,血小板计数（PIateletcount,PLT）N75x109/L,血红蛋白9.0gdl因肿瘤细胞浸润骨髓引起的血常规异常，谨慎使用西达本胺（证据级别：C;弱推荐）。用药期间建议每周1次定期监测血常规（证据级别：A;强推荐）。建议接受CDK4/6抑制剂治疗患者ANC1.0×109/L且PLT50109Lo患者在接受治疗前、每个治疗周期开始时、前2个治疗周期的第15天以及有临床指征时均应监测全血细胞计数。多重化疗后骨髓抑制的患者或老年患者，建议每周监测全血细胞计数。对于3级伴发热或4级中性粒细胞计数减少的患者，考虑选用粒细胞集落刺激因子治疗（证据级别：A;强推荐）.（七）肺炎和感染的药学监护1.肺炎和感染的临床特点：非感染性肺炎是依维莫司特有的不良反应，与药物介导的迟发型超敏反应有关，通常发生在用药的26个月。非感染性肺炎大多轻微，常为12级，中位发生时间为108dL2101研究显示，依维莫司致感染的发生率为43.8%,3级发生率为4.7%常见的感染事件包括鼻窦炎、上呼吸道感染及流感，临床表现为发热，实验室检查可见白细胞计数增多。依维莫司引起的感染与免疫抑制作用相关。CDK4/6抑制剂治疗所引起的间质性肺病/肺炎的发生率极低，哌柏西利、瑞波西利及阿贝西利的发生率分别为1.0%、1.1%及3.3%,3级间质性肺病/肺炎发生率分别为0.1%、03%和0.6%。间质性肺病/肺炎有致死风险，其中瑞波西利及阿贝西利引起的死亡率分别为01%和0.4%o2肺炎和感染的处置建议：密切监测患者发热、咳嗽及肺部症状，明确感染可给予抗菌药物治疗（证据级别：A;强推荐）。对于有新发的或病情恶化的呼吸道症状（低氧、咳嗽、呼吸困难）且怀疑已发展为肺炎的患者,应立刻中断用药并对患者进行评估。推荐呼吸专科医师会诊，排除感染性肺炎后，给予糖皮质激素治疗（证据级别：A;强推荐）。CDK4/6抑制剂使用期间发生重度间质性病/肺炎患者应永久停用。(八)胃肠道系统不良反应的药学监护1.胃肠道系统不良反应的临床特点：CDK4/6抑制剂均可导致腹泻。其中，阿贝西利致腹泻的发生率为78.8%90.9%,3级发生率为9%,远高于其他CDK4/6抑制剂。阿贝西利首次发生腹泻的中位时间为6-8d,3级腹泻的中彳寺续时间为5-8do动物研究显示，服用阿贝西利对肠上皮细胞形态有影响，出现微绒毛严重丧失及肠上皮细胞空泡变性的现象。因严重的腹泻会导致电解质紊乱，所以对于胃肠功能欠佳的患者，建议选择其他CDK4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂还会引起恶心、呕吐、口腔黏膜炎等其他胃肠道反应，不良反应大多为12级，3级及以上发生率较低(<2%)。西达本胺的胃肠道反应包括腹泻、恶心、呕吐和食欲下降等，多为12级。依维莫司最常见的胃肠道不良反应是口腔黏膜炎，表现为口腔、唇黏膜或舌黏膜出现炎症或溃疡，伴疼痛及吞咽困难，严重者可影响患者心理及生活质量。2.胃肠道系统不良反应的处置建议：轻、中度的单纯性腹泻患者应增加液体摄入量,注意清淡饮食，少食多餐，食用软质易消化的食物，避免刺激性食物。患者在首次出现稀便时即开始抗腹泻治疗，推荐洛哌丁胺作为标准治疗。通过服用止泻药物及调整药物剂量可有效控制病情（证据级别：A;强推荐）。其他胃肠道症状（如恶心、呕吐等），1级或2级无需剂量调整;3级及以上暂停用药，恢复至W2级，以同样剂量或下调1个剂量重新开始治疗（西达本胺剂量降低至20mg/次;证据级别：A;强推荐）.口腔黏膜炎可采用口腔局部止痛治疗，药物包括苯佐卡因、氨苯丁酯、盐酸丁卡因、薄荷脑、苯酚等，或合用局部皮质类固醇，如曲安西龙口腔贴剂（证据级别：A;强推荐）。SWISH临床研究表明，地塞米松液体漱口可有效预防2级以上的口腔炎（证据级别：B;强推荐）。（九）肝不良反应的药学监护1.肝不良反应的临床特点：CDK4/6抑制剂导致的肝不良反应大多数为无症状的转氨酶升高，主要发生在接受瑞波西利和阿贝西利治疗的患者中。其中，瑞波西利发生3级转氨酶升高的发生率10%,中位时间为85d,缓解至W2级的中位时间为22do阿贝西利发生3级转氨酶升高的发生率3.8%6.4%,中位时间为57185d,缓解至2级的时间为1315d西达本胺肝不良反应主要表现为ALT、AST和海氨酰转肽酶升高，之3级不良反应发生率为L2%2.4%.2.肝不良反应的处置建议：建议患者用药期间加强肝功能检测(IiVerfUnCtiontest,LFT),建立LFT基线。患者发生肝功能异常，可参考药物性肝损伤治疗原则给予保肝治疗(证据级别：A;强推荐)。服用瑞波西利及阿贝西利应时，建议前2个周期内每2周进行1次LFT监测，随后4个周期内在每个治疗周期开始时监测LFT,之后根据临床指征进行LFT监测。如果发生2级不良反应，建议增加监测频率。当西达本胺发生3级肝不良反应时应暂停用药并对症治疗，缓解至1级时可再次用药，剂量降低至20mg/次。若3级复发或出现4级肝不良反应，应停止治疗(证据级别：A;强推荐)。(十)其他不良反应的药学监护1.子宫内膜病变的药学监护：他莫昔芬联合依西美坦序贯治疗中子宫内膜异常的发生率(4%)高于依西美坦单药治疗(<1%)。一项大规模随机研究结果表明，他莫昔芬致子宫内膜癌的发生风险增加2.53倍且该风险与服用时间呈正相关。他莫昔芬可引起子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫内膜出血、子宫内膜癌等不良反应，与其能直接刺激子宫内膜ER相关。建议患者每年行子宫内膜检测。若出现子宫内膜增厚，应每36个月进行检测。子宫内膜增厚的患者，可短期使用地屈孕酮或黄体酮等孕激素治疗。若治疗未见好转,建议宫腔镜内膜活检,排除子宫内膜病变（证据级别：A;强推荐）。2.注射部位反应的药学监护：氟维司群的注射部位反应包括注射部位神经损伤、注射部位坏死、注射部位溃疡、坐骨神经损伤、注射部位感觉减退、注射部位血肿等。一项In期临床试验显示，氟维司群出现轻度注射部位反应的发生率分别为4.6%（北美组）和1.1%（国际组）。国外学者曾报道1例85岁乳腺癌伴骨转移的女性患者右臀部注射部位出现坏死病变。2020年，日本发布氟维司群注射液注射部位坏死和溃疡的风险警示。对于轻度注射部位反应，一般无需中止用药，可采用局部冷敷法，期间不可抓挠，避免皮肤感染。若物理治疗未见明显改善，可外用/局部使用皮质类固醇或口服抗组胺药缓解（证据级别：A;