第5章肿瘤.ppt

第六章 肿瘤(Tumor、neoplasm),概述,在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心 血管系统疾病而居第二位。在我国，农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因的第三位(105.57/10万)，男性为109.99/10万，女性为77.76/10万；城市人口中居死因第一位(139.28/10万)，男性为166.92/10万，女性为109.99/10万。我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为 胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、及淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽 癌、乳腺癌等。Tumor=Neoplasm(良性、恶性)Cancer(carcinoma、sarcoma),一、肿瘤的概念,肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组 织的细胞在基因水平上失去了对其生 长的正常调控，导致克隆性异常增生而 形成的新生物。,肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别：,肿瘤性增生 非肿瘤性增生 增生 单克隆性 多克隆性分化程度 失去分化成熟能力 分化成熟与机体协调性 相对自主性 具有自限性病因去除 持续生长 停止生长形态结构、功能 异常 正常对机体影响 有害 有利,二、肿瘤的一般形态和结构,(一)肉眼形态 1.数目和大小：不同 2.形状：多种多样 3.颜色和质地：灰白或灰红 4.硬度：不同 5.包膜：良性 大多数有完整包膜 恶性 一般无包膜,(二)组织结构,实质(parenchyma)：肿瘤细胞的总称,是肿瘤的主要成分。决定肿瘤的性质、判定T起源、分类和 诊断的主要依据间质(mesenchyma stroma):主要由结缔组织和血管构成,可有L管和少量NF.对肿瘤实质主要起支持和营养作用。肌纤维母细胞有限制瘤细胞运动和浸润及收缩作用。,肿瘤的异型性,概念：指肿瘤组织无论在细胞形态 和组织结构上都与其起源的正 常组织有不同程度的差异性。,分化(differentiation)程度 指肿瘤细胞和组织与其来源的细胞和组织 的相似程度。异型性与分化程度关系：异型性小者，肿瘤组织(细胞)分化程度高；异型性大者，肿瘤组织(细胞)分化程度低。意义：肿瘤性增生、非肿瘤性增生；良、恶性肿瘤；恶性肿瘤的恶性程度,分化程度高肠腺瘤,分化程度低肠腺癌,一、肿瘤的组织结构异型性：指肿瘤组织空间排列方式上与其来源的 正常组织的差异，如细胞排列紊乱，层 次、极向消失。良性肿瘤的细胞异型性不明显 诊断的主要依据是其组织结构的异型性。恶性肿瘤组织结构异型性明显 瘤细胞排列更为紊乱，失去正常的排列结构、层次或极向。,绒毛状腺瘤,正常肠粘膜,肠腺癌,皮肤鳞状细胞癌,正常肠粘膜,肠乳头状腺瘤,肠腺癌,二、肿瘤细胞的异型性,细胞的多形性:大小形状不一，可见瘤巨细胞,肺巨细胞癌,恶性纤维组织细胞瘤（多形性）,肺小细胞癌,(2)细胞核的多形性:核大，核浆比例失调(正常为1:4-6，恶性肿瘤细胞可接近1:1)，大小形状不一、浓染，染色质呈粗颗 粒状，核膜增厚，核仁清楚，可见双核、多核、巨核、畸型核，核分裂像常增多 病理性核分裂像:不对称性、多极性、顿挫性等 对诊断恶性肿瘤具有重要的意义。,病理性核分裂,正常核分裂,病理性核分裂（箭头所指）,病理性核分裂,(3)细胞浆的改变:核蛋白嗜碱性。一些肿瘤细胞可产生异常分泌物或代谢产物而具有不同特点，如激素、粘液、糖原、脂质、角质和色素等，有助于对其进行区别。上述肿瘤细胞的形态，特别是细胞核的多形性 常为恶性肿瘤的重要形态特征，对区别良恶性肿瘤具有重要意义，而细胞浆内的特异性产物常有助于判断肿瘤的细胞来源。,淋巴结转移性腺癌（黏液腺癌）,黑色素瘤,(4)细胞超微结构的改变:从超微结构水平可以观察到各种提示肿瘤来源或分化方向的细胞器。如:神经内分泌颗粒，提示为神经内分泌肿瘤；张力原纤维(tonofilament)提示为鳞状细胞来源 细胞间桥粒(desmosomes)肌微丝(myofilament)提示平滑肌源性肿瘤等 密体(dense body)。超微结构对鉴别肿瘤的起源有一定意义，尤其在鉴别癌和肉瘤、鳞癌和腺癌以及黑色素瘤的诊断上。目前尚未发现可以区别良 恶性肿瘤的特殊超微结构的改变。,间变(anaplasia)：原意是指已分化成熟细胞和组织的退分化，返回原始的幼稚状态。因此，间变是指恶性肿瘤细胞缺乏分化状态或异型性明显。,间变的肿瘤细胞具有明显的多形性，即瘤细胞彼此大小和形状上有很大变异，有时很难确定其组织来源。有的恶性肿瘤主要由未分化细胞构成，称为间变性肿瘤(anaplastic tumor)。从不同方面叙述肿瘤细胞状态的术语:AtypiaDifferentiation 前二者可用于良恶性肿瘤的描述Anaplasia 后者一般只能用于恶性肿瘤。,肿瘤的生长与扩散,一、肿瘤的生长速度 取决于肿瘤细胞的分化成熟程度。良性肿瘤可长达几年甚至十几年。恶性肿瘤生长较快，短期内即可形成明显 肿块。如短期内生长突然加快，应考虑有恶变的可能。,肿瘤细胞的生长速度与以下三个因素有关：1.生长分数(growth fraction)2.瘤细胞的生成与丢失 3.肿瘤血管形成(tumor angiogenesis),生长分数(growth fraction)生长分数指肿瘤群体细胞中处于增殖阶段(S期+G2期)的细胞比例。生长分数越大，肿瘤生长越迅速；反之，则生长缓慢。在细胞恶性转化初期，绝大多数细胞处于复制期，所以生长分数很高。但随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化而离开增殖阶段，使得大多数肿瘤细胞处于G0期。例：放疗+手术化疗,2.瘤细胞的生成与丢失 在一个肿瘤细胞群体中，既有新细胞不断产生，同时又有细胞因不断凋亡、坏死而丢失，两者平衡状态直接影响肿瘤组织 的生长速度。肿瘤的生长主要取决于瘤细胞的生成大于丢失的程度。,3.肿瘤血管形成(tumor angiogenesis)肿瘤血管形成是指实体性肿瘤在机体内诱导形成新生血管的现象。如果没有新生血管形成来供应营养，肿瘤在达到1-2mm 的直径和厚度时(107个细胞左右)将不再增大。因此，诱导血管形成的能力是恶性肿瘤细胞能否生长、浸润和转移的前提之一。肿瘤血管生成因子 血管生成因子：VEGF、FGF、TGF-、PDGF 和TNF-等。肿瘤血管形成对肿瘤生长起灌流作用，既为肿瘤生长提供营养，又为肿瘤转移准备了有利条件。抗血管生成因子形成：血小板反应蛋白1、血管抑素、内皮抑素和脉管抑素等。抑制肿瘤血管形成已成为肿瘤治疗的一个新途径。,二、肿瘤生长方式和扩散,(一)肿瘤的生长方式(growth pattern)：膨胀性生长、外生性生长、浸润性生长1.膨胀性生长(expansive growth)：是发生在器官或组织内的大多数良性肿瘤 的生长方式。肿瘤往往呈结节状，有完整包 膜，与周围组织分界清楚。肿瘤移动性良好，易切除，常不复发。,2.外生性生长(exophytic growth)：发生在体表、体腔或管道器官(如消化道、泌尿道等)表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状肿物。良、恶性肿瘤都可呈现外生性生长。,3.浸润性生长(infiltrating growth)：为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤组织侵入周围组织间隙、淋巴管和血管内，像树 根长入土壤一样，浸润并破坏周围组织。无包膜，界不清，移动性差或固定。手术切除范围大，易复发。例外：血管瘤,胃平滑肌瘤,子宫平滑肌瘤,肠息肉状腺瘤,多发性肠乳头状腺瘤,肺癌(中央型),(二)肿瘤的扩散(spread of tumor),1.侵袭(invasion)是指恶性肿瘤连续不断地浸润、破坏周围组织器官的生长状态，也即直接蔓延。恶性肿瘤细胞随着增生，常常连续不断地沿着组织间隙，淋巴管、血管的外周间隙，神经束衣浸润，破坏邻近正常器官和组织，并继续生长。例如胰头癌可蔓延到肝脏、十二指肠；晚期乳腺癌可穿过胸肌和胸腔蔓延至肺脏。2.转移(metastasis)：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴 管、血管或体腔,被带到他处而继 续生长,形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程。,2.转移(metastasis)：,(1)淋巴道转移(lymphatic metastasis)：逆行转移、跳跃性转移 2)血道转移(hematogeneous metastasis)：毛细血管、静脉壁薄、压力低常见肺、肝转移瘤特点:多发、散在、界清、位于器官表面。癌脐：器官表面转移瘤结节，中央出血坏死、下陷。（3）种植性转移(transcoelomic metastasis)：体腔内器官恶性肿瘤侵破表面，瘤细胞像播种一样 种植在体腔内器官表面，形成转移瘤。,种植性转移的种类Krukenberg瘤：双侧卵巢种植性肿瘤胸腔内种植：肺癌浆膜腔内种植：经脑脊液种植：髓母细胞瘤医源性种植：切口种植(极少),淋巴结转移癌,淋巴结转移癌(粘液腺癌）,绒癌肺转移,肝血道转移癌,胰腺癌肝转移,胶样癌种植转移,粘液腺癌,(三)恶性肿瘤浸润与转移机制,重要作用：侵袭能力的亚克隆瘤细胞；肿瘤内血管形成 1.演进与异质化 演进(progression):恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象,包括生长加快,局部浸润和远处转移。异质化(heterogeneity):肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药敏感性等方面的差异。原因:附加基因突变亚克隆获得不同特性。,2.局部侵袭：(1)肿瘤细胞间粘附力：cadherin、Fn细胞间连接。(2)肿瘤细胞与基底膜的紧密附着：Ln受体,Fn受体(3)细胞外基质降解:Cathepsin-D,u-PA溶解Ln、Fn。(4)肿瘤细胞的移出:阿米巴运动游出。,3.血行转移 进入血管的癌细胞，形成转移灶小于千分之一 癌细胞表面表达CD44变异分子-识别毛细血管后静脉内皮细胞。器官选择性:肺癌 肾上腺、脑；甲状腺癌 骨,4.分子遗传学 上皮钙粘基因 金属蛋白酶抑制物基因 nm23(non-metastasis),三、肿瘤的分级与分期 1.分级：级:高分化；级:中分化；级:低分化 2.TNM分期系统：T:肿瘤原发灶大小(T1-T4)N:淋巴结受累(N0,N1-N3)M:血行转移(M0,M1/M2),高分化腺癌,中分化腺癌,低分化腺癌,肿瘤对机体的影响,一、良性肿瘤(1)局部压迫和阻塞：消化道、肺、脑(2)继发改变：溃疡、出血、感染(3)分泌激素：垂体嗜酸性细胞瘤:肢端肥大症 胰岛细胞瘤:阵发性血糖过低,二、恶性肿瘤(1)并发症:坏死、出血、穿孔、骨折(2)疼痛(3)恶病质(cachexia)：恶性肿瘤晚期,机体严重消瘦、无 力、贫血和全身衰竭的状态。(4)异位内分泌综合征:非内分泌腺发生的恶性肿瘤产生的 激素或激素类物质引起的内分泌症状、神经肌肉以及骨关节和血液等方面的症状或异常,如:ACTH、PTH、TSH。副肿瘤综合征：肿瘤通过产生某些物质间接引起内分泌、神经、消化、造血、关节、肾脏、皮肤等系统发生病变。出现相应的临床表现。异位内分泌综合征属于副肿瘤综合征一种。,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,良性肿瘤 恶性肿瘤分化程度 分化好，异型性小，异型性大，与原有组织的形态相似 分化不好，与原有组织的形态差别大核 分 裂 无或稀少，不见病理核分裂 多见，可见病理核分裂生长速度 缓慢 缓慢生长方式 膨胀性或外生性生长，前者常有 浸润性或外生性生长，前者无包 包膜形成，与周围组织一般分界 膜，一般与周围组织分界不清 清楚，故通常可推动包膜形成 通常不能推动，后者常伴有浸润 性生长。；继发改变 很少发生坏死、出血 常发生出血、坏死、溃疡等转 移 不转移 常有转移 复 发 手术切除后很少复发 手术切除等治疗后较多复发对机体影响 较小，主要为局部压迫 除压迫、阻塞外，还可以破坏 或阻塞作用。如发生在重要器官也可引起严重后果较大，原发处和转移处的组织，引起坏死、出血、合并感染，甚至造,交界性：(borderline tumor)浆液性乳头状囊腺瘤 相对性：基底细胞癌很少转移 可变性：良性恶性。儿童黑色素瘤可消失，腺瘤腺癌,肿瘤的命名和分类,一、肿瘤的命名原则1.良性肿瘤：(1)组织来源+瘤：如纤维瘤、脂肪瘤、纤维腺瘤等(2)器官+形状+瘤:膀胱乳头状瘤、皮肤乳头状瘤、肠腺瘤等,2.恶性肿瘤：(1)癌(carcinoma):来源于上皮组织的恶性肿瘤 来源组织+癌:如乳腺癌、鳞癌 器官+组织+癌：如胃腺癌、食道鳞癌等(2)肉瘤(sarcoma)：来源于间叶组织的恶性肿瘤 来源组织+肉瘤:纤维肉瘤(3)癌肉瘤(carcinosarcoma)：癌与肉瘤成份同时存在,3.其他：(1)母细胞瘤：恶性-神经母细胞瘤；良性-骨母细胞瘤(2)习惯或成份复杂:恶性色素瘤(3)人名：霍奇金(Hodgkin)病、尤文氏(Ewing)瘤。(4)按瘤细胞形态:燕麦细胞癌,透明细胞肉瘤。二、肿瘤的分类,T：原发肿瘤大小、浸润程度N：有无淋巴结转移M：有无血道转移,肺癌的TNM分期,常见肿瘤的举例,一、上皮性肿瘤(一)良性上皮组织肿瘤 1.乳头状瘤 来源：被覆上皮(鳞状,柱状,移行上皮)部位：皮肤，泌尿道，胃肠道 肉眼：乳头状 镜下：乳头状上皮+结缔组织轴心 特点:外耳道、阴茎鳞状细胞乳头状瘤 易恶变。,肠乳头状腺瘤,2.腺瘤(adenoma)来源：腺上皮部位：甲状腺,乳腺,肠等 肉眼：息肉状，乳头状，结节状 镜下：腺管大小不同,形状不规则；(1)多形性腺瘤 来源：闰管上皮和肌上皮细胞 部位：常见涎腺,最常见于腮腺 病变：腺上皮+粘液样+软骨样组织 特点：易复发 少数恶变,多形性腺瘤,(2)息肉状腺瘤 部位：常见于直肠、结肠 特点：多发性家族性,易恶变,(3)囊腺瘤 常见于卵巢 浆液性乳头状囊腺瘤：易恶变 粘液性囊腺瘤(4)纤维腺瘤:常发生于乳腺,卵巢浆液性囊腺瘤（单囊）,卵巢粘液性囊腺瘤（多囊),卵巢粘液性多房性囊腺瘤,乳腺纤维腺瘤（包膜完整）,(二)恶性上皮组织肿瘤1.鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)部位：皮肤、口腔、食管、喉、子宫颈等 2.基底细胞癌(basal cell carcinoma)部位:多见老年人面部,如鼻翼 肉眼:溃疡,生长慢,镜下:基底细胞样癌巢 特点:转移少,放疗敏感。,口唇部鳞状细胞癌,皮肤鳞癌,鳞癌,高分化鳞状细胞癌,基底细胞癌,基底细胞癌,3.移行细胞癌(transitional cell carcinoma)部位:膀胱、肾盂、输尿管,移行细胞癌,4.腺癌(adenocarcinoma)来源:腺体、导管或分泌上皮 部位:胃肠,胆囊,子宫体等。肉眼:乳头状,菜花状结节状,可见坏死或溃疡。镜下:腺癌；实体癌；粘液癌,肠癌,中分化管状腺癌,低分化腺癌,髓样癌,硬 癌,硬癌,髓样癌,印戒细胞癌,粘液癌,(三)癌前病变、非典型增生及原位癌 1.癌前病变(precancerous lesions)(1)概念:癌前病变是指某些具有癌变 潜在可能性的病变,长期存 在有可能转变为癌。遗传性 获得性,常见癌前病变:(1)粘膜白斑(2)子宫颈糜烂和慢性宫颈炎(3)纤维囊性乳腺病(4)结肠、直肠腺瘤状息肉(5)慢性萎缩性胃炎及胃溃疡(6)慢性溃疡性结肠炎(7)皮肤慢性溃疡(8)肝硬化,宫颈糜烂,家族性多发性息肉,2.非典型增生(dysplasia)：(1)是癌前病变形态学改变,指增生上 皮出现一定程度异型性,但不足以 诊断为癌。(2)常发生于鳞状上皮，可见于腺上皮。鳞状上皮：非典型增生轻度 2/3、3/3,子宫颈上皮不典型增生,轻,中,重度,子宫颈上皮不典型增生（重度）,3.原位癌(Carcinoma in situ)：粘膜鳞状上皮层或皮肤表皮层内重度非典型增生累及全层，但尚未侵破基底膜。,原位癌(箭头所指基底膜完整）,二、间叶组织肿瘤1.纤维瘤(fibroma)来源：纤维结缔组织 部位：四肢及躯干皮下 肉眼:有包膜,实性结节状,灰白色,编织状，质硬 镜下:分化良好的纤维瘤细胞编织状排列 瘤细胞相似于纤维母细胞，间质为血管。,纤 维 瘤,2.纤维肉瘤(fibrosarcoma)来源:纤维结缔组织(纤维母细胞)部位:四肢及躯干皮下 肉眼:细腻鱼肉状,有坏死,出血 镜下:瘤细胞梭形,排列紊乱,异型性 明显,纤维肉瘤,3.脂肪瘤 来源：脂肪组织 部位：四肢、躯干、皮下 由成熟的脂肪细胞构成,脂 肪 瘤,脂 肪 瘤（分叶状）,脂肪瘤,4.脂肪肉瘤 来源：原始间叶组织 部位：腹膜后及大腿深部软组织 肉眼：结节、分叶状,黄红色 镜下：分化差,明显异型性和 多样性的脂肪母细胞,高分化型脂肪肉瘤,5.平滑肌瘤(leiomyoma)部位：子宫，胃肠，支气管 肉眼：结节状，有包膜，灰白，质硬 镜下：梭形细胞编织状，核杆状6.平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)部位：多见于子宫、胃肠，偶见于腹膜后，肠系膜 肉眼：细腻鱼肉状，出血，坏死 镜下：梭形细胞，异型性明显。核分裂像多少对判断恶性程度有重要意义,平滑肌瘤：多见于子宫，圆形有包 膜，质实、灰红色。镜下：瘤细胞似平滑肌细胞，呈束状 排列，交错呈编织状。,子宫平滑肌瘤,多发性平滑肌瘤,平滑肌瘤,7.血管瘤（hemangioma)来源：血管内皮 部位：皮肤多见 肉眼：无包膜,浸润生长,红斑或结节状 镜下:毛细血管瘤、海绵状血管瘤、混合性血管瘤,血管瘤,肝海绵状血管瘤,心室壁血管瘤,毛细血管瘤,8.血管肉瘤(hemangiosarcoma)来源：血管内皮细胞 部位：各器官和软组织(皮肤多见)肉眼：结节状，丘疹状，常见坏死，出血 镜下：不规则管腔，异型性及核分裂像,骨肉瘤(osteosarcoma)年龄：常见青少年 来源：骨母细胞 部位：股骨下端和胫，腓骨上端 肉眼：灰白，质地细腻，有出血坏死 镜下：瘤细胞呈梭形，多边形及不规则形，肿瘤性成骨,骨肉瘤,癌 肉 瘤组织来源 上皮组织 间叶组织发病率 较常见,为9倍肉瘤 较少见，多见于40岁以上成人 大多见于青少年大体特点 质较硬、色灰白 质软、色灰红、较干燥 湿润细腻、鱼肉状组织学特点 多形成癌巢，肉瘤细胞多弥漫分布 实质与间质分界清楚，实质与间质分界不清 纤维组织每有增生 间质内血管丰富，纤维组织少 网状纤维 癌细胞间多无网状纤维 肉瘤细胞间有网状纤维 免疫组化 表达上皮标记 表达间叶组织标记 如CK、EMA 如vimentin 转 多经淋巴道 多经血道,肿瘤的病因学和发病学,一、肿瘤发生的分子生物学基础（一）癌基因1原癌基因、癌基因及其产物：癌基因为具有潜 在的转化细胞能力的基因。2原癌基因的激活（二）肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）1Rb基因 2p53基因（三）凋亡调节基因和DNA修复调节基因（四）端粒和肿瘤（五）多步癌变的分子基础,二、环境致癌因素及致癌机制（一）化学致癌因素 1间接作用的化学致癌物（1）多环芳烃（2）芳香胺类与氨基偶氮染料（3）亚硝胺类（4）真菌毒素 2直接作用的化学致癌物（1）烷化剂与酰化剂（2）其它直接致癌物：金属元素、非金属元素和有机化合物,（二）物理性致癌因素：离子辐射（三）病毒和细菌致癌 1RNA致瘤病毒 2DNA致瘤病毒（1）人类乳头状瘤病毒（HPV）（2）Epstein-Barr病毒（EBV）（3）乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV）3幽门螺杆菌（helicobacter pylori）,三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制（一）遗传因素 1呈常染色体显性遗传的肿瘤 2呈常染色体隐性遗传的遗传综合征 3遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境 因素更为重要（二）宿主对肿瘤的反应肿瘤免疫 1肿瘤抗原 2抗肿瘤的免疫效应机制 3免疫监视,