第15章免疫耐受.ppt

第十八章 免疫耐受（Immunological tolerance）,目的要求,掌握：免疫耐受的概念及其一般特性熟悉：熟悉免疫耐受形成机制:中枢耐受和外 周耐受了解：免疫耐受的形成和表现，免疫耐受与临 床医学的关系,INTRODUCTION,1、概念(definition)：免疫耐受（immunological tolerance）：是指已被耐受原致敏的机体再次接触同一抗原时，呈现特异性地免疫无应答状态，而对其他抗原的刺激仍有免疫应答的能力。对抗原特异应答的T、B细胞，在抗原的刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的现象。,免疫耐受是指机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的特异性免疫无应答状态。,免疫无应答,Non specific,specific,先天性(native)：免疫缺陷,获得性(acquired)：采取免疫抑制措施,免疫耐受,INTRODUCTION,特点：1、免疫耐受具有免疫特异性：即只对特定抗原 不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进行良好的应答。2、一般情况下，免疫耐受不影响适应性免疫应答的整体功能。不同于免疫缺陷和免疫抑制，3、免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的重要功能组成。,INTRODUCTION,免疫耐受与免疫抑制的区别,免疫耐受 免疫抑制,直接原因 特异性免疫细胞被 免疫细胞发育缺损 排除或不能被活化 或增殖分化障碍。诱生机制 免疫系统未成熟，免疫 力减弱，抗原性状改变特异性 针对特异抗原 无,先天免疫缺损，X射线、免疫抑制药物，抗淋巴细胞抗体,第一节 免疫耐受的形成及表现,一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受,Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象,胚胎期嵌合体形成耐受天然免疫耐受动物模型的发现,异卵双生的牛,免疫耐受有特异性，是在胚胎期接触同种异型抗原所致,胚胎期嵌合体形成中的耐受,Experimental animal model of Immunological tolerance induced by Medawar,A,A,A,Artificial induction of Immunological tolerance in embryonic stage,Chimeras,后天诱导免疫耐受的条件(即非己抗原引起免疫耐受的条件/或原因）免疫耐受形成与Ag的性质有关，耐受原与免疫原性质刚刚相反 T细胞活化需要：双信号CK及生长因子不适宜的Ag量、特殊的Ag表位及Ag表位的变异在胚胎发育期，并非所有自身应答细胞均被清除，这些未被清除的自身应答细胞以免疫耐受状态存在于末梢淋巴组织中,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,(一）抗原因素与免疫耐受 1、抗原剂量 2、抗原类型 3、抗原免疫途径 4、抗原表位特点,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受,p153,(一）抗原因素与免疫耐受1、抗原剂量 低带耐受Low-Zone tolerance（T细胞耐受）高带耐受High-zone tolerance（T、B细胞耐受）,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,High and low dose tolerance,应用不同剂量进行初次免疫后，以1103人为单位的抗原进行二次免疫，显示低带及高带耐受,低带耐受与高带耐受主要特征比较,低带耐受,高带耐受,抗原量 小 大参与细胞 T T、B产生的速度 快 慢持续的时间 长 短抗原 TD-Ag 任何抗原,T细胞耐受与B细胞耐受的差异,T细胞耐受,B细胞耐受,耐受原 TD-Ag TI-Ag抗原剂量 小或大 大耐受形成的诱导 较短（24小时）较长（1-2周）耐受的持续 长（数月）短（数周）耐受的形成 较易 较难,(一）抗原因素与免疫耐受 2、抗原类型单体(monomer)可溶性分子量小高抗原表位密度。,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,(一）抗原因素与免疫耐受 3、抗原免疫途径 静脉腹腔肌肉皮下 口服易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受,叫 耐受分离(Split tolerance)。,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,(一）抗原因素与免疫耐受 4、抗原决定基的特点 耐受原表位（tolerogenic epitopes)诱导Ts（Treg）细胞活化的抗原表位例如：鸡卵溶菌酶（hen egg lysosome,HEL）。HEL的N端表位诱导Ts 活化；C端表位诱导Th活化,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,（一）抗原因素与免疫耐受(二）抗原变异与免疫耐受 变异的病毒抗原不仅使原有免疫力失效，亦会产生模拟抗原与特异性TCR、BCR 结合，但不能产生细胞活化的第一信号，细胞处于免疫耐受状态。（三）单纯抗原反复刺激，诱导T细胞耐受,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,（一）抗原因素与免疫耐受(二）抗原变异与免疫耐受（三）宿主因素年龄（免疫系统成熟性）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）遗传（动物种系）、机体免疫抑制状态（动物生理状态）,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,诱导免疫耐受形成的条件：,1、抗原本身的理化性质抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位的特点2、宿主因素：免疫系统成熟性、动物种系 3、免疫抑制措施：全身淋巴组织照射(类似新生状态）抗淋巴细胞血清(anti-CD4/anti-CD8)环磷酰胺cylophosphoamide(非特异细胞周期药）环孢素cyclosporin、FK506,糖皮质激素等,第二节 免疫耐受机制,中枢耐受（central tolerance),外周耐受(peripheral tolerance),一、中枢免疫耐受机制,诱导胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原是普遍存在的自身抗原(Ubiquitous self-antigen)意义T、B细胞阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢性免疫耐受（p154）,一、中枢免疫耐受机制,阴性选择（in thymus&bone marrow）致细胞克隆清除T细胞发育至表达功能性TCR后，与皮髓交界处的基质细胞胞膜自身抗原肽-MHC高亲和力结合，引发阴性选择B细胞发育至未成熟阶段，表达mIgM-Ig/Ig(BCR),在骨髓及末梢与自身抗原高亲和力结合。p156,意义：可能逃避中枢耐受的机制阴性选择下降/障碍 Fas、FasL基因突变（系统性红斑狼疮）出生后胸腺/骨髓基质细胞缺陷（重症肌无力）自身免疫调节基因编码蛋白 AIRG(autoimmune regulator gene)缺陷，致胰岛素、甲状腺球蛋白不能表达于胸腺髓质区上皮细胞存在对自身抗原呈低亲和力细胞存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆（p155）,一、中枢免疫耐受机制,（一）克隆清除及免疫忽视1、由于某些原因外周组织中仍然存在一些特异性针对自身抗原应答的T、B细胞克隆 例如：某些自身抗原是组织特异性抗原，在免疫中枢不表达；在胸腺中对自身抗原呈低亲和力结合的细胞也可能存在 于外周免疫器官中2、免疫忽视：自身抗原和自身反应性T细胞同时存在，但 不引起自身免疫反应现象。原因：自身抗原与自身反应性免疫细胞的分布自身抗原剂量感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用,二、外周免疫耐受机制,1、特异识别MBP的TCR转基因小鼠能正常生活，无AID：原因MBP处于免疫隔离部位，使Th处于无能状态 中枢神经系统中MBP表达量高，外周MBP表达量低。2、实验诱导EAE：注射加有完全弗氏佐剂的MBP外周APC活化T被活化，效应Th1细胞表面表达AM（LFA-1、VLA-4）与相应AM粘附效应Th1细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统与表达MBP的细胞结合致EAE,实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）,病原体感染病原体与自身分子模拟 APC活化免疫忽视的自身反应性效应T细胞活化伤害自身细胞 随感染的控制及消失，APC不再活化，这些自身反应细胞又恢复静止的免疫忽视状态。,感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用,（二）克隆无能及不活化 外周自身耐受中，自身应答细胞的经常性状态 常见原因（以T细胞为例）：由不成熟DC（iDC）提呈自身抗原，产生信号1，但iDC不充分表达B7、MHC 类分子，故不能产生信号2组织细胞不表达B7、CD40等协同刺激分子，无信号2,二、外周免疫耐受机制,（二）克隆无能及不活化自身应答B细胞（耐受机制类似T）缺乏Th辅助：组织特异抗原浓度适宜，激活B，但Th不活化，不能提供CK，致B无能病原感染时，Th经旁路活化，提供免疫忽视型自身应答B细胞CKs产生应答可溶性抗原单体-BCRBCR不能交联B不能活化克隆无能及克隆清除,二、外周免疫耐受机制,（三）免疫调节（抑制）细胞的作用 Tr细胞、Th3细胞、Th1/Th2细胞 1、Tr细胞：cell-cell直接接触，抑制CD4+、CD8+T细 胞介导的免疫应答（CLTA-1-B7）2、Th3细胞：分泌TGF-3、其他：Th1/Th2 例如：在麻风患者中，Tr占优势抑制Th1细胞介导的 免疫应答，从而抑制DTH,二、外周免疫耐受机制,Medawar 建立的实验性免疫耐受模型中，将其淋巴细胞转输正常mice对移植表达此同种异型抗原的皮肤显示耐受，移植皮肤存活将耐受模型动物的耐受性T细胞清除后，再将此淋巴细胞转输不能转移耐受说明：耐受mice体内产生了Ts,（四）细胞因子的作用：（五）信号转导障碍与免疫耐受 信号转导中的负调控分子表达不足或缺陷会破坏免疫耐受，导致AID。例：在以cDNA 微阵列结合生物学试验，发现无 能T细胞中高表达酪氨酸磷酸酶,二、外周免疫耐受机制,（六）免疫隔离(immunological privilege)免疫隔离部位的Ag在生理条件下不致免疫应答。例如：脑、眼前房部位、胎盘 是免疫忽视的机制之一 1、生理屏障 隔离部位细胞不能进入淋巴及血循环。免疫效应细胞不能进入隔离部位。2、抑制性细胞因子：TGF-、IL-4、IL-10 例如：交感性眼炎（p158）,二、外周免疫耐受机制,第三节 免疫耐受与临床医学,建立免疫耐受,打破免疫耐受,建立免疫耐受从两个方面着手：抑制免疫应答拮抗免疫原（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受（四）脱敏治疗，防止IgE型抗体产生（五）防止感染（六）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击（七）自身抗原肽拮抗剂的使用,一、建立免疫耐受,（一）口服免疫原，建立全身耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给以相同免疫原时，不能诱导免疫应答。,一、建立免疫耐受,（二）静脉注射抗原，建立全身耐受性静脉注射单体Ag，BCR不能交联B无能建立免疫耐受例如：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型Ag 的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。,一、建立免疫耐受,（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受阴性选择发生在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）中，发生于T、B细胞分化发育阶段，此时接触Ag均产生耐受。于器官移植前，植以同种异型骨髓或胚胎胸腺，可预防移植物抗宿主反应，可延长移植物存活时间。人的自身免疫病，给病人移植以骨髓、骨及胚胎胸腺，可部分建立正常免疫系统的网络调节功能，减轻或缓解自身免疫病,一、建立免疫耐受,（四）脱敏治疗，防止IgE抗体产生 在I型超敏反应中，皮下多次注射小剂量变应原，可诱导IFN-、TGF-产生，促进IgG型抗体产生，抑制IgE型抗体产生。,一、建立免疫耐受,（五）防止感染 自身免疫病常因感染而诱发分子模拟作用DC成熟与活化Th旁路,一、建立免疫耐受,（六）诱导产生具有特异性拮抗作用的调节性细 胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击通过独特型抗独特型网络调节，诱导抗特异性Th1的TCR的抗独特型细胞克隆的产生，抑制Th1。针对TCR蛋白，制备免疫原，获得调节性T细胞,一、建立免疫耐受,一、建立免疫耐受,（七）自身抗原肽拮抗剂的使用获得自身抗原肽表位序列，筛选其拮抗肽。竞争抑制，使抗原肽不能与TCR、BCR or Ab的结合，不能诱导免疫应答。,（一）免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 肿瘤细胞：TSA/TAA密度低；MHC表达下调或丢失；APC缺陷（B7、CD40下调）,二、打破免疫耐受,（二）细胞因子及其抗体的合理使用 增强细胞免疫的细胞因子的使用:IFN-,GM-CSF 抗抑制性细胞因子抗体的使用:anti-TGF-,二、打破免疫耐受,（三）多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮 抗分子,二、打破免疫耐受,