ANCA相关小血管炎 (2).ppt

ANCA相关性小血管炎的临床诊治,内容概要,ANCA阳性小血管炎的分类及发病情况,ANCA阳性小血管炎的临床表现,ANCA阳性小血管炎的实验室检查,ANCA阳性小血管炎的诊断及治疗,ANCA阳性小血管炎的分类及发病情况,原发性系统性血管炎,以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病分类原发性和继发性原发性血管炎的分类目前通用1994年Chapel Hill血管炎命名分类 Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192.,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，1994）,大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki 病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis,WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis,MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192,ANCA相关小血管炎（AASV),韦格纳肉芽肿病（WG）,经典三联征上呼吸道炎症：鼻炎，鼻窦炎，咽鼓管炎下呼吸道炎症：肺炎，肺结节，肺空洞肾炎：FSNGN，新月体性肾炎其他脏器受累耳、眼、外周神经、皮肤和前列腺等病理肉芽肿性血管炎,(以坏死性小血管炎为中心的肉芽肿),显微镜下型多血管炎（MPA）,肾脏最易受累FSNGN，新月体性肾炎肺是肾外最易受累的脏器小叶性肺炎，肺出血等肺肾综合征常见其他脏器受累头颈部，关节，肌肉，外周神经和皮肤等,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,呼吸道过敏史血嗜酸性粒细胞增高系统性血管炎病理血管壁及血管壁外肉芽肿形成,节段性纤维素样坏死,ANCA相关小血管炎的认识历史,国外自1985年以后提高了认识 80年代我国对此类疾病认识不足 未能诊断一例小血管炎引起的肾损害 90年代初北京大学第一医院在国内率先报道了5例ANCA阳性小血管炎引起的肾损害,我国有无小血管炎？是否诊断水平所致？,ANCA相关小血管炎,西方最常见的自身免疫性疾病之一 英国：发病率仅次于类风湿性关节炎我国：不少见北大医院1997年-2003年近7年共新诊断500例,辛岗等,中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33Xin et al,Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62Wang et al.Experimental Gerontology 2004Sep;39(9):1401-5,我国ANCA相关小血管炎的特点,显微镜下型多血管炎占70-80%肾受累：100%肺受累：391/478（82%）绝大多数误漏诊病情危重，BVAS积分高,丁艳苓等，北京大学学报，2011；43（2）：222-227毛俐婵等，中国中西医结合肾病杂志，2010;11(3):206-209胡伟新等，肾脏病与透析肾移植杂志,2003;7(1):30-33Xin et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62Wang et al.Experimental Gerontology,2004;Sep;39(9):1401-5,我科ANCA相关性小血管炎诊断病例,发病年龄：平均年龄52.4（14-76）岁 大于50岁34例，小于50岁14例男女比例：1:1.24发病地区：杭州16例，衢州6例，金华6例，台州5例，宁波4例，湖州4例，温州3例，嘉兴3例，舟山2例，丽水2例平均病程：92天（15天-6年）,P-ANCA阳性率为45/48（93.7%），C-ANCA阳性率为3/48（6.3%）；Wegeners granulomatosis 1例 Microscopic polyangiitis 41例 Churg-Strauss syndrome 2例 drug-induced vasculitis 4例,我科48例ANCA阳性小血管炎的特点,ANCA阳性小血管炎的临床表现,ANCA相关小血管炎的临床表现,中老年男性非特异性症状发热、乏力、体重下降多系统受累肾受累：血尿、蛋白尿和肾功能不全肾外表现依受累器官而定,ANCA相关性小血管炎肾损害临床表现,临床表现 例数急性肾衰竭 8 急进性肾小球肾炎或急性肾炎综合征 7慢性肾衰竭急性加重 14慢性肾衰竭 8肾病综合征 5慢性肾炎综合征 4隐匿性肾炎综合征 2,肺受累的表现,咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎肺大出血可导致窒息易误诊为感染、肺水肿,头颈部受累的表现,眼色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎“红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,胡xx，M/31，”WG”12年,鼻窦中大量软组织填充,胡xx，M/31，“WG”12年，“声门下狭窄”,声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄,眼受累表现为“红眼病”,其他脏器受累,外周神经系统（70%）多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎,ANCA阳性小血管炎的实验室检查,实验室检查,一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常，球蛋白升高，RF可阳性特异性指标-ANCA诊断，指导治疗，判断复发,抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA),1982年由Davies首先报道1985年van der Woude：WG-cANCA 1986年Savage COS：MPA-pANCA1988年Falk RJ：FSNGNpANCA重要的ANCA靶抗原MPO1988PR31989BPI1995,ANCA检测方法,IIF法cANCA-WGpANCA-MPA抗原特异性ELISA法抗PR3抗体-WG抗MPO抗体-MPA,已知的ANCA靶抗原,ANCA检测应注意的问题,不应单独应用IIF法检测ANCApANCA特异性差，还可见于炎症性肠病，SLE，类风湿性关节炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病上述非原发性小血管炎病变的靶抗原多不是MPO粗抗原ELISA以中性粒细胞胞浆成分为抗原抗原特异性ELISA以纯化的蛋白为靶抗原,C-ANCA/抗PR3抗体的临床意义（欧洲14个中心的评估报告）,C-ANCA和抗PR3抗体同时阳性用于诊断WG的敏感性为73%，特异性达99%,Hagen et al.Kidney Int 1998;53:743,P-ANCA/抗MPO抗体的临床意义（欧洲14个中心的评估报告）,P-ANCA和抗MPO抗体同时阳性用于诊断MPA和iRPGN的敏感性分别为67%和82%，特异性达99%,Hagen et al.Kidney Int 1998;53:743,小血管炎肾损害病理检查,免疫病理和电镜微量或阴性光镜肾小球节段性毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾炎多新旧不等肾小动脉10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累肾间质-小管炎症，偶件肉芽肿样病变偶见髓质小管周围炎,局灶节段纤维素样坏死,肉芽肿形成,肾脏小动脉纤维素样坏死,中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）,小管间质炎,新月体形成,我科ANCA相关性小血管炎肾活检结果,节段性毛细血管袢纤维素样坏死 3例 新月体性肾炎（50%新月体）7例 局灶新月体性肾炎（50%新月体）6例 增生硬化性肾炎 5例 硬化性肾炎 4例 伴肾小球外小动脉炎 7例 肾间质-小管炎 6例 肉芽肿样病变 1例,ANCA阳性小血管炎的诊断及误诊,临床应怀疑ANCA相关小血管炎,中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症,影像学表现为：斑片状阴影、网格状改变、磨玻璃样改变及团块状影与出血、肾功能下降不平行的贫血、WBC和血小板高活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性,确诊手段,Zycinska K,et al.J Physiol Phamacol,2008,59(6):833-838,临床误诊情况,年轻的发病人群肾损害临床表现为隐匿性肾炎综合征或病史较长的慢性肾病双肾萎缩的终末期肾病肺部表现为感染性病变，且痰菌培养阳性肺部表现为结节、肿块等病变不够重视多系统、多器官表现没有建立敏感加特异的监测方法ANCA阴性的小血管炎,ANCA阴性小血管炎,ANCA对MPA，WG和CSS的敏感性仅50%-90%病理检查可见：小血管炎，小血管的纤维素样坏死治疗同ANCA阳性小血管炎,其它ANCA阳性疾病,继发性小血管炎SLE药物诱发的小血管炎长期接触硅元素物质慢性肺部炎症性疾病炎症性肠病其他感染性疾病,SLE-ANCA,SLE患者不仅有ANA，也有ANCA，而且其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎,Zhao et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824.赵明辉等 中华内科杂志 1998；37：829-832罗婷等 中华皮肤科杂志 1999；32：20-21,21/95（22%）为单纯IIF-ANCA阳性抗原特异性ELISA法59/95（62.1%）抗组蛋白酶G抗体阳性8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性仅1例抗BPI抗体阳性无1例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶,药物引起的ANCA阳性血管炎,常见药物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它:米诺环素，青霉胺临床表现类似系统性小血管炎,Lane SE,et al.Arthritis Rheum,2003,48(3):814-823,PTU引起的ANCA阳性血管炎（北京大学肾脏病研究所）,截止02年诊断9例6例有血管炎表现急进性肾炎肺出血、肺间质纤维化皮疹肌肉关节痛其它,徐旭东等 中华内科杂志 2002;41(6):404-407,1.PTU 引起的 ANCA为B细胞的多克隆活化，滴度高2.停用 PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期不能阴转,慢性肺部炎症性疾病,BPI-ANCA阳性（通透性增高蛋白）囊性纤维化（cystic fibrosis）BPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切支气管扩张症（bronchiectasis）弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis,DPB）,合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高,Zhao et al.Q J Med 1996;89:259-265Mahadeva et al.Chest 1997;112:1699-1701Mahadeva et al.Clin Exp Immunol 1999;117:561-567孙奇志等 中国实用内科学 2001；21（9）：529-530,炎症性肠病,ANCA多为P-ANCA阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95%vs 37.04%）采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要Western blot:48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带,其中识别47Kd者居多新抗原分离纯化色谱层析，免疫生化，氨基酸测序47kD蛋白-烯醇酶（-enolase）57kD蛋白催化酶（catalase）,Zak-Goab A,et al.Wiad Lek.2011;64(1):37-42 Roozendaal C et al.Clin Exp Immunol 1998;112:10-16,ANCA阳性小血管炎的治疗,激素联合CTX为治疗WG和MPA的基本方案,时间 3-12个月，少数需要2年有肾脏受累的WG的治疗和预后资料未用激素和细胞毒药物者：1年内80%死亡单纯应用激素有效，将存活期延长0.5-1年激素联合CTX，5年存活率为80%,Nossent JC,N Engl J Med.2010 Nov 18;363(21):2072 Langford CA,N Engl J Med.2003 Jul 3;349(1):3-4.,一、诱导缓解治疗（初始治疗）,甲基强的松龙（MP）冲击疗法,指征,肺出血活检见到小动脉壁和/或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾小球肾炎MP 7-15mg/kgd(0.5-0.8g/d)X 3,1-3个疗程注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留,方案,Langford CA,N Engl J Med.2003 Jul 3;349(1):3-4.,血浆置换疗法（PE）,适应症:合并抗GBM抗体/肺出血/ARF依赖透析与激素联合CTX相比，PE治疗无肺出血的小血管炎并无额外益处肺大出血时PE常能迅速止血方案置换液首选新鲜冰冻血浆（可补充凝血子）每次2-4升一般3次为1疗程,Casian A,Jayne D.Semin Respir Crit Care Med.2011 Jun;32(3):335-45.,口服糖皮质激素和CTX,强的松剂量：1mg/kgd X 4-6 周后减量10-15mg/d 维持 0.5-1 年CTX口服：2-3mg/kg d 静脉点滴较口服用药副作用少，维持时间长首次 0.4g，以后 次根据病情，第 1 个月内可应用1-4 次，以后每月 1 次，半年后每 3 个月 1 次一个疗程总量 8-10g,Stasi R.Drugs Today(Barc).2010 Dec;46(12):919-28.Langford CA,N Engl J Med.2003 Jul 3;349(1):3-4.,47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组激素+每日口服CTX（2mg/kg）激素+每月静滴CTX（0.75g/m2）CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。,Haubitz et al.Arthritis&Rheum 1998,41(10):1835-1844,口服 CTX VS 静滴 CTX,哪种方式更好,？,两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别CTX每月静滴组 WBC减少发生率低（P0.01）严重感染发生率低（P0.05）性腺抑制发生率低（P0.05）累积剂量小（16.43.7 vs 38.4 10.4，P0.05）,结 果,Haubitz et al.Arthritis&Rheum 1998,41(10):1835-1844,Jones RB,et al.N Engl J Med.2010 Jul 15;363(3):211-20,RCT研究，无肾脏受累强的松：1mg/kg/d,4wMTX：1525mg/w，12个月CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5mg/kg/dCTX累积至少10g12m时停药，观察到18个月研究终点：诱导缓解率,初步结果6个月的缓解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的复发率高,MTX VS CTX,？,目前激素联合MTX诱导缓解的评价,用于非致命性的血管炎肾功能正常或接近正常（Scr177mol/L）适用于CTX禁忌者补充叶酸,Lancet.2004 Mar 6;363(9411):782.,利妥昔单抗 VS CTX,？,RCT研究利妥昔单抗 组：33人，375mg/m2，4WCTX组：11人，2mg/kg/d，3-6M改为硫唑嘌呤维持观察到12个月结果：两组之间诱导缓解率(76%vs 82%)及不良事件发生率(42%vs 36%)均无统计学差异,Rachel B.Jones,et al.N Engl J Med 2010;363:211-20.,Jayne DR,J Am Soc Nephrol.2007 Jul;18(7):2180-8.,RCT,137例患者纳入研究小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者血浆置换 vs MP冲击实验组：接受7次血浆置换对照组：MP冲击3次，15mg/kg研究终点：病情诱导缓解,血浆置换 VS MP冲击,？,结果：随访12个月两组病人存活率为76%vs 73%不良事件发生率为48%vs 50%血浆置换组肾脏存活率高（69%vs 49%，P=0.02）,Jayne DR,J Am Soc Nephrol.2007 Jul;18(7):2180-8.,结论：血浆置换能提高肾脏存活率，但并不能改善患者存活率及不良事件发生率,血浆置换 VS MP冲击,其它辅助疗法,大剂量丙球疗法（IVIG）具有免疫抑制作用，提高机体免疫力用于感染、体弱等暂时无法应用免疫抑制剂者常规剂量：0.4g/kg d X 5价格昂贵免疫吸附疗法蛋白A亲和层析MPO亲和层析,Murakami T,et al.Ren Fail.2011;33(6):626-31.,诱导缓解治疗小结,激素和CTX为一线方案不推荐单独使用激素激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析注意卡氏肺囊虫感染,静点，每2-3月一次，1-2年CTX维持缓解减少复发鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用,维持缓解治疗,Stasi R.Drugs Today(Barc).2010 Dec;46(12):919-28.,Stasi R.Drugs Today(Barc).2010 Dec;46(12):919-28.Jayne et al.N Engl J Med 2003;349:36-44,EUVAS-CYCAZAREM研究,RCT 以AZA替代CTX维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者硫唑嘌呤可用于维持治疗1-2mg/kgd 可应用1 年,研究结果：,结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似,Stasi R.Drugs Today(Barc).2010 Dec;46(12):919-28.Jayne et al.N Engl J Med 2003;349:36-44,EUVAS-CYCAZAREM研究,霉酚酸酯(MMF)多用于维持治疗 0.5-1.0g 半年,0.25-0.5g 半年 副作用少 价格昂贵,Silva F,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010 Mar;5(3):445-53.Joy MS,et al.Nephrol Dial Transplant.2005 Dec;20(12):2725-32.,MMF vs AZA,RCT研究 MMF组:76人 AZA组：80人 结果：MMF组42人复发（52.3%）AZA组30人复发（37.5%）但两组之间不良事件发生无统计学差异,P=0.03,？,德国的临床观察12例WG莱氟米特维持（3050mg/d）缓解随访15（1224）个月11例保持缓解活动积分进一步下降c-ANCA滴度下降,莱氟米特在AASV缓解期应用,Metzier et al.Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56,终末期肾率患者的治疗,透析只要有肾外活动病变，还应积极治疗肾移植控制活动病变后可移植ANCA滴度不影响移植肾存活,维持缓解治疗可以控制复发激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分的是AZA，MMF2年以上交替应用细胞毒药物？重症、不能达到完全缓解者,维持缓解治疗小结,复发的治疗,缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,病例1-WG：韩xx，M/61,发烧、乏力、体重下降，咳嗽，痰中带血1个月胸片及CT发现双肺多发性结节和空洞疑诊“肺结核”，予抗结核治疗无效怀疑“肺癌”或“肺多发转移癌”准备手术治疗发现血尿，少量蛋白尿，血肌酐正常血清C-ANCA阳性，抗PR3抗体阳性入院时消瘦10kg，关节肌肉痛不能行走，抬入病房,韩xx，M/61。发现蛋白尿+，血尿+。肾功能正常。C-ANCA/PR3-ANCA阳性。诊为“WG”，予Pred40mg/d x 2周,治疗前,治疗2周后,韩xx，M/61。发现蛋白尿+，血尿+，肾功能正常,第一次肾活检为RPGN-III型伴球袢纤维素样坏死,6个月后第二次肾活检仅存慢性病变，无血管炎活动,病例2-MPA：赵xx，F/43,发烧、咳嗽、咳痰2个月痰中带血3周，诊为右下肺炎入院前大咯血，400ml/d，Hb43g/L，PO240 mmHgScr400mol/L，双肾大P-ANCA阳性，抗MPO抗体阳性经济困难，未行血浆置换MP冲击，激素+CTX治疗后2个月好转，肺片清，Scr170 mol/L,入院前3周诊为“肺炎”，多种抗菌素无效,入院当天大咯血出现型呼衰,经MP冲击治疗后3周,病例2-MPA：赵xx，F/43,病例3：董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检5/22肾小球有节段性纤维素样坏死。,应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎,应用强的松后2.5个月复查胃镜正常,ANCA阴性血管炎，胃肠道受累,病例4：何某某，F/20，甲亢2年余，应用PTU治疗，6个月前发现贫血Hb9.9g/L,5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为3.5g/L，不能走动。后出现“眼红”，耳堵、听力下降，发病以来体重下降4kg,2002-12-8,2002-12-12 入院,2002-12-16,入院后立即停用PTU，予MP40mg/d治疗3天,2002-12-12 入院,诊断为PTU相关AASV,Thanks for your attention!,