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高等有机化学,编 辑：潘 忠 稳主 讲：潘 忠 稳安徽大学化学化工学院二 一一 年二月,E-mail：,第一章 有机反应活泼中间体 及在合成上的应用,第一节：卡宾（碳烯）（Carbene）第二节：乃春第三节：自由基第四节：碳正离子 第五节、碳负离子（Carbenion）（活泼亚甲基 化合物）和叶立德,第二章 官能团的选择性互变,第一节 还原反应 第二节 氧化反应,第三章 官能团的保护,第一节：羟基的保护（醇、酚羟基的保护）第二节：烯键的保护第三节：羰基的保护（用醇保护）第四节：羧基的保护酯化第五节：胺基的保护酰化或成盐,第四章 元素有机化合物,第一节：有机镁化合物第二节：有机锂化合物第三节：有机锌化合物第四节：有机磷化合物第五节、有机砷化合物第六节：有机硅化合物第七节：有机锆化合物,第五章 重排反应,第一节、缺电子重排第二节、富电子重排第三节、芳环上的重排,第六章：不对称合成（手性合成）,第一节、取得旋光活性物质的一般方法第二节、使用手性底物和试剂进行的不对称合成第三节、不对称诱导反应第四节、不对称催化反应,第七章 有机化合物的逆合成 路 线 的 设计,高等有机化学绪论,一、有机化学与有机化合物,（一）立体有机化学（Stereochemistry）,（二）物理有机化学（Physical Organic Chemistry）,（三）有机合成化学（Organic Synthesis Chemistry）,（四）有机分析化学（Organic Analytical Chemistry）,（五）天然产物化学（Chemistry of Natural Products）,（六）生物有机化学（Bioorganic Chemistry）,（七）元素和金属有机化学（Element and Metal Organic Compounds Chemistry）,（八）有机化学中的一些重要应用研究,（1）精细化工,（2）有机光电材料,二、高等有机化学,1、高等有机化学（Advanced Organic Chemistry）是基础有 机化学的深化和提高。,2、有机化学结构与性能的关系是高等有机化学的基本研究内 容之一。,3、对于有机化合物的结构研究，高等有机化学主要以物理测 试方法为主。,三、高等有机化学的发展,1、由宏观观测向微观观测发展,2、由静态立体化学向动态立体化学的发展,3、量子化学的应用,4、研究由简单体系向复杂体系延伸,高等有机化学,1、汪秋安编著高等有机化学化学工业出版社2、梁世懿、成本诚编高等有机化学3、Carey F.A.,&Sundberg.R.J.Advanced Organic Chemistry（A、B卷）4、凯里、森德伯格合著高等有机化学（A、B卷）,夏 知中译5、陈乐培、董玉环等编著中级有机化学中国环境科学出版社，2004年1版6、洪琳编有机反应活性中间体高等教育出版社1999.6第一版7、斯图尔特.沃伦著有机合成切断法探讨丁新腾译，上海科学技术文献出版社1986年1月第一版 8、黄宪、吴世晖、徐汉生有机合成（上、下）,参考文献：,第一章 有机反应活泼中间体及在合成上的应用,在有机反应中，经常出现的活泼中间体是卡宾、乃春、自由基、碳正离子、碳负离子（包括苯炔、叶立德）,碳正离子 自由基 碳负离子 卡宾 乃春,第一节：卡宾（碳烯（Carbene）,卡宾是指电中性含二价碳的化合物，如：,（1,2二卡宾）,一、卡宾的结构与形成,卡宾有二种结构：单线态：碳原子为SP2杂化，一对电子在SP2杂化轨道上，能量高，能衰变为能量低的三线态的卡宾。三线态的卡宾：碳原子为SP杂化，有二个P空轨道，并相互直，每个P轨道上有一个电子，且自旋方向相同。,SP2杂化，单线态,SP杂化，线性结构，三线态,1、双键化合物分解,（烯酮、重氮化合物的分解）,2 消除反应得到,三氯乙酸钠在非质子溶剂如1，2二甲氧基乙烷中回流脱羧如：,二 卡宾的反应（强亲电试剂）,1、插入反应 插入反应在卡宾中较普遍存在，但在卤代卡宾中没有此类反应，因为卤代卡宾的活性比卡宾低。其反应的活性顺序为：,:CH2:CHCl:CCl2:CBr2:CF2,（X=H,Cl,O,N，etc.），碳碳键不能插入,2、加成反应 2.1、对碳碳双键的加成,（协同反应，形成三元环）,单线态卡宾对双键的加成保持立体专一性，而三线态卡宾则不能，一般在液相中得到的是单线态卡宾，如果在溶液中加入C6F6稀释，则主要得到三线态卡宾，在气相条件下，光照，如果有惰性气体如氩气存在下，得到的卡宾以三线态为主。若加入O2等双自由基试剂，它们和三线态卡宾结合，留下的是单线态卡宾。,（顺加成）,例：,（主产物，加成）（副产物，插入）,例：,烯丙基卡宾分子内加成 双环丁烷,例：,（单线态）（协同加成）,（构型保持，顺式）（构型翻转，反式）,2.2 对羰基的加成,3、重排反应：Wolff重排反应,机理：,4、在合成上的应用,例：拟除虫菊酯的合成,例：,例：,第二节 乃春(Nitrenes),一、乃春的结构与形成 乃春与卡宾相似，是一个含氮的活性中间体，指电中性的一价氮的化合物。从结构上看，也分为单线态和双线态。乃春可由多种有机叠氮化合物经光或热分解脱氮气而产生。,1、烷基和芳基乃春的产生,2、由叠氮基甲酸酯（azidoformates）分解,其制备过程为：采用酰氯与叠氮钠反应制得。如：,（氯甲酸乙酯）,（叠氮基甲酸酯）,3、消除反应,烷氧羰酰乃春由N（对硝基苯磺酰氧基）胺基甲酸酯在碱存在下消除反应得到：,烷氧基羰酰乃春,二、乃春的反应,主要反应有：得氢、插入、环化、二聚、重排等。,1.得氢反应：,ArN:+2RH-ArNH2+R-R,2.插入反应：,（主产物）（伯：仲：叔1：10：30）,3.环化反应,单线态乃春为协同反应，烯烃的顺反构型保持，而三线态乃春为双自由基，反应为分步进行的，由于键的旋转，产物为顺反异构体的混合物：,4.二聚反应：,5.重排反应：,乃春相关的重排反应有霍夫曼重排、洛森重排、克蒂斯重排反应。,5.1 霍夫曼（Hoffmann）重排,酰胺在次卤酸钠的碱溶液中，重排生成第一胺的反应，反应历程：,5.2、洛森（lossen）重排：,异羟肟酸及其乙酰基衍生物有强碱作用下，得到第一胺的重排反应：,5.3、克蒂斯（Curtis）重排反应,酰基叠氮化物热分解得到酰基乃春，再重排得到异氰酸酯的反应：,一个具有杀虫活性的氨基甲酸酯化合物过程如下：,乃春在芳环邻位是不饱和支链时，极易环化成五元环，这一性质对杂环的合成具有重要意义：,第三节：自由基,自由基是共价键发生均裂，每个碎片各保留一个电子，是带单电子的三价碳的化合物。,一、自由基的结构和形成,1、自由基的结构：甲基自由基、含共轭结构的自由基是SP2杂化。平面型结构，自由电子在空的P轨道上，叔丁基自由基是角锥型，为SP3构型，其反转的能量很低，一般约2.5cal/mol，其反转经平面型的SP2构型。当这种反转速度没有反应速度快时，产物有旋光性；反之，得到外消旋产物。,=1.45,外消旋产物,2、自由基的稳定性：,若自由基中的电子能与电子形成P-共轭体系，这样的自由基较稳定：,3、自由基的形成,(1)热均裂反应 有机的过氧化物或有机偶氮化合物在加热时均裂形成自由基，常作为自由基反应的引发剂，如：,（过氧化苯甲酰）、PBO,（偶氮二异丁氰）,(2)辐射均裂反应：,共价键的化合物，在紫外光X-射线、射线的辐射下，引起键均裂。如：,有机汞化合物光分解如：,(3)单电子转移的氧化还原反应,可变价的无机离子如：Cu、Fe、Co等由于他们得到或失去一个电子而生成自由基如：,过氧化叔丁醇,二、自由基的反应,1、链反应机理 链引发：,链增长：,链终止：,2、烃的卤代反应,卤代反应通常指烃的氯化和溴化。而氟代反应太激烈，碘代反应速度慢且不能进行到底。常用的原料是氯气、溴素。但有时使用其替代物反应更温和，而且副反应少，收率高。烯丙基或苄基卤化物常采用NBS、NCS、Me3COCl（次氯酸叔丁酯）作卤化试剂，它们是一种温和的卤化试剂、均只发生氢的取代反应不发生烯烃的加成反应。,（N-溴代（氯代）丁二酰亚胺）,3、自由基加成反应,在四种卤化氢中，只有溴化氢与烯烃的加成能按自由基历程进行，即加成产物不符合马科尼科夫规律。经研究发现，在黑暗、无过氧化物存在下，与溴化氢加成符合马氏规则。若在空气中暴露或光照下与溴化氢所起的加成反应是不符合马氏规则产物。,（1,3二溴丙烷，反马氏产物）,自由基历程：,为什么仅仅HBr具有过氧化物效应？这是因为在链式反应中，链传递的两步反应必须是放热反应，否则，链的传递将发生困难。,表：卤化氢的链传递反应焓变：,H(KJ/mol)HF 222 151 HCl 75 17 HBr 21 50 HI 50 117,除HBr能和烯烃发生自由基加成外，羧酸衍生物，特别是含活泼氢的羧酸衍生物如：丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯、氯乙酸乙酯等，也能和烯烃发生自由基加成，如：,例：杀虫剂毒死蜱的合成：,4、自氧化反应,分子氧对有机物进行的氧化反应称之为自氧化反应。自氧化反应具有重要的实际意义，如油漆的干燥、橡胶的老化、暴露空气中食物的变质等都与自氧化反应有关。为阻止有机物因自氧化反应而遭破坏。常加入阻止氧化反应的物质如对苯二酚抗氧化剂。如苯甲醛很易被空气氧化成苯甲酸，如加入0.001的对苯二酚就可阻止反应发生：,再如：,机理如下：,5、自由基重排反应,自由基重排反应没有碳正离子那样普遍，但在某些情况下自由基确实发生了重排。,例：,例：,(重排产物),例：,例：,第四节 碳正离子,一、碳正离子的结构及稳定性1、经典碳正离子：结构可用经典的lewis式表示的碳正离子 碳正离子的中心原子一般为SP2杂化，P轨道为空轨道。碳正离子的稳定性顺序为：叔碳仲碳伯碳,能产生P共轭的碳正离子较稳定。几种稳定的正碳离子：,二、非经典碳正离子,非经典碳正离子不能用Lewis结构式来表示,1、烯丙基型非经典碳正离子（碳碳双键作为邻基参与）,反式7原冰片烯基对甲苯磺酸酯（反式，构型保持）,反式的速度是顺式的107倍，而顺式不仅速度慢，而且得到仍然是反式产物。,反式碳碳双键可以形成32的非经典碳正离子，所以反式速度快,顺式7原冰片烯基对甲苯磺酸酯,2、螺环形碳正离子,下列化合物水解产物很难用经典的碳正离子加以解释,85,二、碳正离子的反应,1、亲核取代反应,SN1历程：正碳离子历程，构型消旋化，SN2历程，分子过渡态，构型翻转。,离子对历程：将两极端历程融合为一个历程加以解释：实际过程为SN1、SN2历程都不同程度存在。,2、重排反应,3、消除反应,在亲核取代反应的同时，常伴有消除反应，特别是叔卤代烃。如：,当XNR3时，几乎全为消除产物。霍夫曼和扎依采夫消除：,扎依采夫消除规律：一般情况下，仲、叔卤代烃的消除得到主产物为碳碳双键上 烷基最多的烯烃。,霍夫曼消除规律：,从季胺碱或锍碱加热消除得到的主产物为双键烷基最少的烯烃。,4、烯烃的亲电加成反应,HX对烯烃的加成，在一般情况下，HX分子中的质子与碳碳双键上的电子结合形成最稳定的碳正离子，这就是马尔尼可夫规则。,若在自由基引发剂（有氧或少量过氧化物）情况下，溴化氢的加成是反马氏加成：,5、芳香族亲电取代反应,如：硝化、磺化反应、FC反应：R+、RCO+、卤化（Cl2、Br2）等。,第五节 碳负离子（Carbenion）（活泼亚甲基）和叶立德,1、碳负离子结构与稳定性 一般碳负离子与相邻基团易形成共轭大键时，结构稳定，取SP2杂化的平面构型，而简单的碳负离子类似于氨或胺结构，取SP3杂化的锥型结构。但能自动翻转达到平衡。,稳定性：(1)p或 共轭效应在碳负离子所连的碳原子上如有不饱和键，可使其稳定，如,（2）S成分效应 碳负离子稳定性随S成分的增加而增加如：,（3）、诱导效应 当碳原子连有吸电子基团是，碳负离子的稳定性增加。如：,（4）芳香性,共平面的环状烯烃负离子的电子数符合4n2时，负离子有芳香性，稳定,2、碳负离子的反应,2.1、饱和碳原子上的亲核取代反应 丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯和类似二羰基化合物（1，3二羰基化合物）的烷基化反应，在有机合成上非常重要。,例：,巴比妥酸,例：,（杜冷丁）,2.2、羰基位的取代反应烯胺（Enamine）烯胺的结构中，由于N的孤对电子的P-共轭结果，使得原来羰基的“”碳的电负性增大，亲核性增强。同时，由于烯胺很容易水解成羰基化合物，因而在有机合成上有着非常广泛的用途。,例：,例：,例：,（吗啉）,制备：采用羰基化合物在酸催化下脱水反应得到：,2.3 烯胺的反应及在有机合成中的应用（羰基的位活化）：,（1）烃化：,（席夫碱）,例：,（2）酰基化反应：,（3）迈克加成反应（提高迈克加成反应的活性）（烃基化反应）,例：,例：,2.3、法伏尔斯基（Favorskii）重排反应 卤代酮在强碱条件下，重排成羧酸或酯的反应。,历程：,若用OH替代CH3O，产物为羧酸，如：,当卤代酮的，位无酸性氢时，在醇、碱作用下，也可重排，称似法沃斯基重排：,历程：,例如：,2.4、迈克尔（Michael）加成反应,碳负离子中间体对，不饱和醛酮的1,4加成反应:,例：,例：,通常用胺甲基化反应来制备，不饱和醛酮，作为迈克尔反应的原料，称之为迈尼丝碱（Mannich）。如：,（制成季胺盐更容易发生消除反应）,迈尼丝碱（Mannich）,例：,例：色胺酸的合成如下,（色氨酸）,吲跺,2.5 羟醛缩合反应 在碱性催化下，具有氢的醛酮可以与另一个分子醛酮的羰基加成而得到羟基醛酮的反应称羟醛缩合反应。,（有顺反异构，但反式E为主）,（多巴胺）,扩展到含活性氢化合物,如若其中一个分子没有氢，不同的醛酮之间的缩合称之为克莱森施米特缩合反应（ClaisenSchmidt）缩合,含活泼亚甲基化合物在胺或氨（仲胺）催化下发生的与醛酮的缩合称之为克诺芬盖尔缩合（Knoevenagel）如:,例：,例：,若改为丁二酸二乙酯，在强碱催化下与醛酮或酮的羟醛缩合称之为斯托布（Stobbe）反应：,在强碱存在下，卤代酸酯与醛酮缩合得到，环氧化酯称之为达森反应（Darzen,s）,机理如下：,例:,例:,（香料）（甲基壬基乙醛）,例：,在强碱存在下，含活泼氢的酯与酯缩合称之为克莱森酯缩合反应：,例：,若克莱酯缩合发生在分子内称之为迪克曼酯缩合（Dieckmann）如:,例：,例：,例：,例：,酸酐在同一种酸的钠或钾盐存在下，产生碳负离子，再与芳醛反应，产生的羟醛型缩合反应称之为柏金反应（Perkin）：,（碘番酸，胆道造影药物）,二、叶立德（Ylides）,叶立德是指一个带正电荷的杂原子（一般是五、六族元素）和一个碳负离子相连的化合物，通式为:,磷叶立德；砷叶立德；碲叶立德；硫叶立德；氮叶立德,也可以用双键表示为：,叶立德不是真正意义上的碳负离子，但它们发生的反应都类似于碳负离子，是强亲核试剂，如著名的维狄希试剂（Wittig）反应就是磷叶立德与醛酮的反应。到目前为止，叶立德的重要反应仍在不断涌现，特别是硫、氮叶立德在有机合成中所起的重要作用更引人注目。,1、翁内盐的形成,1.1、由翁盐除去质子,形成的难易程度，取决于碳负离子的稳定性，或决定于被除去的质子的酸性。酸性越强，越易除去。例如：,1.2、卡宾直接和膦反应,1.3、碳负离子和乙烯基磷离子的加成,2、翁内盐的结构,X衍射研究表明：与杂原子相邻的碳是平面型结构。CP键长为1.7，比正常CP单键1.87短。这表明，CP之间有双键的成分。主要是填满的2P轨道与d的空轨道有重叠的缘故。,3、翁内盐的反应,3.1、磷叶立德,3.1.1与醛酮的反应（Wittig反应）,碳负离子进攻醛酮的羰基碳，得到两性离子中间体，此时，氧再和磷配位形成膦化氧和烯烃：,例：,例：,维狄希反应对许多采用别的方法难以合成的天然产物如：萜类、多烯类化合物的合成上非常有用。,例如，合成棉铃虫性信息素：,（7Z,11E）-7,11十六碳二烯基乙酸酯,合成：,采用膦酸酯来制备叶立德是对维狄希试剂的改进和发展，成为霍纳艾蒙斯（Horner Emmons）反应，其特点是制备方便，副产物溶于水，分离方便,3.1.2、氧化作用,氧（过氧酸）将翁内盐裂解为磷化氢和羰基化合物；如果翁内盐过量，则生成的醛再与翁内盐反应，得到对称的烯烃:：,3.1.3、重排反应：Stevens重排,季胺盐重排涉及翁内盐重排：,一般氮的翁内盐很不稳定，这是由于N没有空的d轨道形成共轭的缘故。,3.2、硫叶立德,常用的硫叶立德是二甲基亚甲基叶立德，二甲基亚甲基氧锍叶立德：,这两个叶立德是1962年被人介绍的。,3.2.1、硫叶立德制备：,和磷叶立德一样，主要是采用锍盐来制备：,3.2.2、反应,a、环氧化：,硫叶立德与羰基化合物反应与磷叶立德不同，它不能夺取羰基上的氧，而是加成在碳氧之间，形成环氧化物。例：,（酯羰基不干扰醛酮）,二甲基亚甲基锍叶立德比二甲基亚甲基氧锍叶立德更活泼，前者不能储存，后者可储存数天。,b、环丙烷化,二甲基亚甲基氧锍叶立德（不是二甲基亚甲基锍叶立德）对，不饱和羰基化合物的迈克加成反应，得到环丙烷衍生物。这是一种很好的环丙烷化试剂：（产物相当于烯烃和碳烯反应的产物）,例：,例：,例：,例：,(空间位阻大),例：,例：,例：,而二甲基亚甲基锍叶立德对，不饱和羰基化合物的迈克加成反应主要是环氧化物。这是它们两的主要区别，也是它们的活性不同所致：,C、重排反应：,稳定的酯叶立德，加热时也能发生类似的史蒂文斯重排，如：,叶立德的反应也相当复杂，还有其它许多反应，在此不多叙述。,第二章 官能团的选择性互变,研究合成应考虑的问题：（1）碳骨架等（2）官能团（3）构型 本章主要讨论氧化还原反应,第一节 还原反应,常见的还原剂有：A：催化氢化，催化剂常用Ni，Pt，Pd等；B：电子转移试剂：活泼金属如Na，Li,Mg，Fe，Zn；质子溶剂如H2O，胺，酸，醇等；C:氢转移试剂：LiAlH4,NaBH4等；D:低价N、S的化合物如：NH2NH2,NH=NH（二亚胺），Na2S,NH4HS,Na2S2O4（保险粉）等。,一、不饱和烃的还原氢化使用非均相催化剂：Ni,Pt，Pd，RaneyNi使用均相催化剂：过渡金属理化络合物（Ph3P）3RhCl三苯基膦氯化铑，又名威金森催化剂（Wilkinson）。,例：,例：,例：,例：,例：,例：,例：,Birch 还原：负离子自由基机理：,反应机理：,例：,例：,二、羰基化合物的还原,例：,例：,反应历程：,例：,三、含氮化合物的还原,四、碳杂原子键的氢解（O,S,N,Cl），将C-X转变成C-H键 最易的是苄基型和烯丙基型的结构,例：,例：,例：,例：,第二节 氧化反应,一、烯烃的氧化,1、环氧化,（构型不变）,常见的过氧酸：HCOOOH,CH3COOOH,CF3COOOH（强过酸）、C6H5COOOH、mClC6H5COOOH（MCPBA,较稳定，固态，运输、保存方便）、p-NO2C6H4COOOH,例：,（二甲亚砜）,2、羟基化,例：,例：,例：,3、臭氧化,例：,二、醇的氧化反应,1、Jones 氧化剂：CrO3/H2SO4,例：,2、Collins氧化剂：CrO32C5H5N（三氧化铬的吡啶络合物）（对酸敏感的基团存在时可以用此氧化剂）,3、CrO3-C5H5N-HCl（简称PCC）对酸敏感的基团存在时也可以使用（Sarrett氧化剂）。,THP（四氢吡喃基）,4、新生态的MnO2为较温和的氧化剂，特别易氧化烯丙羟基、苄醇:,例：,例：,5、酮AlOCH(CH3)2:异丙醇铝的酮络合物称Oppenauer氧化剂（欧朋脑尔）,（妊娠素）,6、DMSODCC:氧化剂：（二甲亚砜二环己基碳化二亚胺）,三、醛酮的氧化,KMnO4,醛 酸,或Ag2O，或CuO,酮：,拜尔维利格氧化反应,例：,例：,（不对称的酮重排反应，苯基迁移能力大于烷基）,历程：,迁移顺序：HPh302010，苯环上有给电子基的的芳基优先迁移。,例：,第三节 脱氢反应,一、Pd催化剂：PdC,例：,例：,Se（硒可替代PdC作脱氢催化剂）,二、醌类作脱氢催化剂（一些特除的醌）,2，3二氯5，6二氰基苯醌（DDQ）,例：,（更稳定）,例：,三、有机硒化合物：PhSeCl（苯硒基氯）、PhSeBr（苯硒基溴）,（二异丙基胺基锂，强碱）,例：,第三章、官能团的保护,第一节：羟基的保护（醇、酚羟基的保护）,一、醚化保护,保护剂：（C6H5）3C-Cl、【保护伯醇】；C6H5CH2Cl【保护仲醇】等,例：,（脲核苷）,（保护）,（脱保）,（脱保）,例：DHP（二氢吡喃作保护剂）,（环戊烯醇）,（四氢吡喃醚衍生物）,（Witting试剂）,有机硅保护剂：氯硅烷,（三甲基氯硅烷）,（叔丁基二甲基氯硅烷）,脱去保护基用酸水解。,例：,（正丁基氢化铝）,（半缩醛不稳定，分解）,酚羟基醚化保护：,例：,（N对羟基偶氮苯）,（保护还原）,（正丁基丙二酸二乙酯）,（氢解，脱保）,例：,（吗啡代用品的合成）,（6亚甲基二氢脱氧吗啡）,二、酯化保护：,保护剂一般有：,例：舒喘灵的合成：,（舒喘灵）,例：,例：,（氢解，脱苄基）,（加热，Claison重排）,例：Vc的合成（利用缩醛、缩酮保护羟基）,（菌催化）,（半缩醛）,（开环）,第二节：烯键的保护,（1）二卤化，（2）环氧化,例：甾族化合物的合成,MCPBA:（间氯过氧苯甲酸）,第三节：羰基的保护（用醇保护）,例：,例：,甾族化合物的合成,例：（用乙二硫醇作保护剂，必须用Hg2+脱保）,第四节：羧基的保护酯化,例：,例：,目前，常用的醇保护剂有2，2，2三氯乙醇：Cl3CCH2OH,如：,如在头胞类药物合成中，其中间体头胞金素的合成：,（头胞金素）,第五节：胺基的保护酰化或成盐,例如：,例如：,例：,例：,第四章 元素有机化合物,含有C元素（H,O,N,X,S除外）键的有机化合物称为元素有机化合物。,第一节 有机镁化合物,一、制备,1、金属镁与卤代烃反应,反应条件：无水、无氧、无酸性化合物如CO2、惰气保护最好。,例如：,氯苯的活性比溴苯差，因而采用THF以提高反应温度。,2、交换反应:,制备含活性氢的格氏试剂，采用不含活性氢的格氏试剂作原料，进行交换反应。,例如：,二、反应,(羟甲基化反应),（羟乙基化反应）,当RMgX中的R空间位阻很大，或羰基二边位阻很大时，将得不到预期的产物。,例如：,反应机理如下：,空间位阻在格氏反应中，应给予充分考验，以在设计反应路线时合理选用反应原料，如下面二条路线合成同一个化合物，路线二收率很低：,双格氏试剂的成环反应在有机合成中常常用到，一般采用内酯或二元酸酐，希望给予关注。,（内酯，很稳定）,例如：,例如：,例如：,第二节：有机锂化合物,有机锂化合物的碱性比有机镁更强，因而反应活性更高。,一、制备,1、与金属锂反应,注意事项：无水、无氧、无酸（二氧化碳）、低温（常温易燃烧）,2、交换反应,二、反应,1、与醛酮反应,（空间位阻很小，几乎无空间效应，与格氏试剂不同）,例：,例：,例：,有机锂于格林试剂的区别在于：格林试剂于，不饱和醛酮的加成是1，4加成，而有机锂的加成是以1，2加成为主。,2、与羧酸的反应,机理：,3、与RX的反应,例：茉莉酮的合成（顺式的为香料，反式的无香味）,4、与环氧乙烷反应,羟乙基化反应：,（合成硫辛酸药物的关键中间体）,例：,第三节：有机锌化合物,RZnX:在金属有机中，应用最早，但活性比有机镁差。,常用的是：BrCH2COOEt（卤代酸酯）,Reformatshy（瑞福马斯基）反应：,例：,例：,（该反应不象格林试剂，可以一锅煮）,例：,例：,例：,有的卤代酸酯制备很困难，可采用改进的瑞福马斯基反应来制备：采用羧酸酯直接制备，用LDA（二异丙基胺基锂）做强碱脱氢。如：,例：,例：,第四节：有机磷化合物,一、Wittig反应,共振结构:,膦叶立德离子型（ylide）,（双键型称ylen）,例：,例：,（酮比醛的活性低，位阻大）,制备方法,例：,受COOEt的吸电子作用，其反应活性下降了。,例：,机理是：经过了四圆环的过渡态、或经历了两极离子中间体。,膦叶立德的优点有：,（1）反应温和（2）收率较高（3）无重排反应（4）反式结构为主要产物（5）酮的反应活性较差,二、WittigHornes反应,（改进型的Wittig反应：使反应活性较低的Wittig反应也有较高的收率）,Wittig反应的进行难易主要有两个因素：,a、羰基碳的空间位阻越大，反应进行越困难；,b、Wittig试剂的碳负离子相连的基团为吸电子基时，反应活性下降。,例：,（膦酸酯）,采用这种膦酸酯作Wittig试剂，反应活性大大增加：,例：,例：,例：,例：,例：,副产物为磷酸盐，水溶性，分离方便,制 备：,或:,或:,（亚磷酸二甲酯）,第五节、有机砷化合物,砷叶立德可克服磷叶立德反应活性差的缺点，其活性比磷叶立德大。,一、砷叶立德的制备,下列两个化合物同样可以制备砷叶立德：,二、与醛酮的反应：,例：,例：,例：,砷叶立德与邻位羟基芳酮或芳醛反应生成缩合后再环化的产物5，6苯基2吡喃酮：,例：,例：,例：,（5，6苯基2吡喃酮）,第六节：有机硅化合物,优点：反应收率高；立体选择性好。缺点：使用四氯化钛催化；反应超低温。介绍两个有机硅试剂的反应及在有机合成中的应用。,一、三甲硅基烯醇醚,1、制备方法：（用酮或酯来合成）,（HMPA：六甲基磷酰胺）,（原因不明）,2、化学反应,（1）与卤素反应,（2）与RX反应：使位的烃基化反应（于烯胺的反应相似）,例：,例：,（3）与醛酮的反应（大于羟醛缩合的收率）,例：,例：,反应活性顺序：醛酮酯,例：,（酮的羰基仍保留着）,例：,例：,（4）Michael加成反应,例：,二、乙烯基硅烷,1、制备方法：,利用炔与三甲基硅烷或三甲基氯硅烷反应得到：,（六氯铂金酸）,2、反应：亲电加成反应有较高的立体选择性,（构型不变）,（使碳正离子稳定）,例：,例：,例：,分解反应：,第七节：有机锆化合物,（二茂氯代氢化锆）有机氢化合物,一、制备,（TH：四氢皮质琼），（CP：茂环，有芳香性）,二、反应,1、加成反应,2、还原反应,（保留烯烃）,例：,例：,第五章、重排反应,化学反应中，一般碳的骨架不变。分子的碳架或官能团的位置发生改变的反应称之为分子重排反应。重排反应在分子内进行，故称之为分子重排反应。重排反应为烃基或氢原子在分子内进行迁移的反应。迁移可以是基团、原子。所以可以称基团或原子的迁移的反应为重排反应。重排反应常在试剂作用下（酸、碱、金属离子）、加热或光照或其他物理因素下发生。,第一节 缺电子重排,重排反应分为：缺电子重排、富电子重排和芳环重排。,缺电子重排反应：通过缺电子原子发生的重排反应为缺电子重排反应。,一、碳正离子的重排,碳原子重排分为：碳烯重排和碳正离子重排。,（邻位迁移，即1，2迁移）,若发生重排反应一般重排产物占多数。一般能生成碳正离子的反应可能形成重排反应。,碳正离子的稳定性顺序：,例：,例：,（莰烯）,（氯化冰片）,一、碳原子参与的重排,1、瓦格那重排,脂肪族胺和亚硝酸的反应：,例：,例：,（扩环反应）,例：,（缩环反应）,2、Deniyanov（捷米扬诺夫）重排,由环己酮转变为环庚酮,例：,3、片 呐重排（Pinacol）重排、呐夸醇重排,例：,迁移能力：,例：,例：,例：,例：,例：,例：,例：,二、氮原子参加的重排,1、Hofmann重排（降级）,机理：,（氮烯）,（异氰酸酯）,（胺基甲酸，不稳定）,例：,产物中没有下列化合物：,例：,说明该重排反应为分子内重排反应。,Hofmann重排反应，重迁移基团的构型保持不变：,例：,2、Backmann重排（贝克曼重排）反应：,醛肟和酮肟的重排反应：,机理：,迁移规律：羟基的反位基团发生迁移。,例：,例：,例：,Hofmann重排反应的应用：,例：,例：,第二节 富电子重排,缺电子重排常在酸催化下进行，而富电子重排常在碱存在下进行重排。,通过富电子的原子进行的重排。主要指迁移基团迁移到富电子的原子而发生的重排反应。富电子可以是碳负离子，也可以是其他原子的负离子，该重排又称为亲电重排反应。,一、Stevens（史蒂芬斯）重排：,季胺盐：,锍盐：,通式：,通常：,（需要含吸电子基团）,立体化学：迁移基团立体化学结构保持不变（是协同进行的反应）,二、邻二酮的重排反应:,机理：,例:,例:,例:,例：,（菲）（芳香性比苯弱）,三、Wittig重排,醚在强碱存在下重排生成醇的反应。,在强碱存在下，H被碱夺取后形成碳负离子，R1不带价电子迁移到碳负离子上。,例：,例：,四、Favosekel（法沃斯基）重排,卤代酮重排转变为羧酸酯的反应。,例：,例：,机 理：,第三节、芳环上的重排,一、联苯胺重排,（主要产物）,（其他多种副产）,其机理是正离子基中间体进行的重排反应：,机理：,（重要的染料中间体）,（双分子还原）,例：,二、Fries（傅瑞斯）重排,酚酯在lewis酸作用下，重排转化为酚酮的重排反应：,（高温为主）,（低温为主）,例：,例：,低温是速度控制产物，高温是平衡控制产物，生成稳定性大的产物（内氢键，更稳定）。,三、克莱森（Claisen）重排,烯丙基芳醚在加热时，重排得到邻位或对位的烯丙基苯酚产物：,当邻位被占据时，得对位产物，对位产物是两次重排的产物：,例：,例：,例：,第六章：不对称合成（手性合成）,定义：用合适的原料制取有旋光性物质的合成。,为什么要进行不对称合成研究？药物中有生物活性的物质往往有旋光性，因此不对称合成是有机合成中重要的组成部分。,采用普通方法合成常得到的是外消旋化合物，只有在特殊条件下才能得到有旋光性的化合物。,例：,例：合霉素是外消旋体，而氯霉素是旋光性化合物。因此不对称合成在药物合成中具有重要意义。,第一节：取得旋光活性物质的一般方法,一、拆分：外消旋的拆分（物理、化学的方法，繁）,二、利用天然有旋光性的物质作原料来进行合成（原 料一般较少并且贵）,三、不对称合成的方法：借助外来的不对称因素（手性源）（底物、溶剂、试剂、催化剂），使无手性或潜手性物质不等量转化为手性化合物的过程,光学收率（对应体过量）：净旋光体占总量的比例。,例：,（空间位阻大，发生还原反应）,光学收率：ee,R或S型仲辛醇市场有售,例：,第二节、使用手性底物和试剂进行的不对称合成,例：,（市场有售）,9BBN,(9IPC-BBN),例：,例：,第三节、不对称诱导反应,在无手性的底物中，引入一个手性基团，使反应向不等量的两种化合物方向进行，生成新的化合物后，再用适当的方法除去，并循环使用。,旋光性胺的反应：,例：,第四节：不对称催化反应,例：,（有机膦和铑的络合物）,例：,（丙酮酸）,例：,第七章 互变异构与双重反应性,第一节、概述,一、互变异构：,二、互变异构和同分异构间的界限,又称平衡异构现象，即在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，能很快的相互转变，是一种特殊的官能团异构。1885年，有化学家拉尔（Laar）第一个提出这个术语。,第二节、互变异构转变历程和类型,正离子移变：分子中原子或原子团以正离子形式发生转移，这种过程称正离子移变。负离子移变：分子中的原子或原子团以负离子形式发生转移，这种过程称负离子移变。,一、质子移变历程,1、单分子质子移变历程,这一历程表示，失去质子和得到质子是分步进行的。一般酸性较强的物质或在极性强的溶剂中，有利于这一历程进行。,在酸催化下，则是借助“O”的质子化来催化进行的,2、双分子质子移变历程,当化合物酸性很弱时，物质不能象上述的历程那样出现负离子，而是质子由一个位置转移到另一个位置是协同进行的。,二、负离子移变过程（转移基团为负离子）,1、单分子历程：,特点：形成碳正离子中间体,2、双分子历程,特点：协同历程,3、分子内历程,邻苯二甲酸单酯在酸催化下的互变异构就是分子内的负离子移变。,第三节、酮烯醇式互变异构,采用库尔特迈依尔（KartMeyer）法可以测定酮化物中烯醇式含量，常温下，下列酮烯醇式含量如下表：,丙酮 环戊酮 环己酮2.5104 48104 2.5102,库尔特迈依尔测定法简介：,在丙酮的稀的溶液中，加入过量的溴，实验发现，溴化速度与丙酮浓度成正比，和溴无关。因而，证明了溴化反应是通过丙酮的烯醇式加成后消除得到溴丙酮,历程：,由于第一步是慢反应，因而测定溴代丙酮的生成速度即为烯醇式互变异构速度。,一、分子结构对烯醇式含量的影响,表：酮式体系中，烯酮的平衡百分含量,化合物 烯醇的含量，,化合物 烯醇的含量，,化合物 烯醇的含量，,化合物 烯醇的含量，,从上表分析得出以下结论：,1、平衡状态下，丙酮以及其它简单酮几乎全部以酮式存在，如丙酮、环戊、环己酮等。,2、在表A部分中，当丙酮中H被羧乙酯（COOEt）取代时，含量增加；若被乙酰基取代，增加的幅度更大（表B部分）。,a、羧乙酯基或乙酰基的吸电子效应，使碳上氢酸性增强，有利于烯醇式平衡产物的生成，,b、二酮及二酯类的烯醇式烯醇是由于形成分子内氢键及碳碳双键与碳基共轭而稳定。,3、在C、D、E、F的数据表明，在体系中，烷基的存在，降低烯醇式 的含量。因为R的I效应。,4、在C和F数据表明，苯基存在有利于烯醇式的生成：由于烯醇和苯环产生了大共轭体系的原故,5、较大环烯醇含量较高，原因不明。,二、溶剂对烯醇式的影响,极性溶剂有利于酮式存在，非极性溶剂有利于烯醇式存在。原因为烯醇式的极性比酮式极性小。因为在烯醇式结构中，存在分子内氢键，使正负电荷得到部分中和，而极性下降：,极性大 极性小，负氧被质子中和后，负性下降,表：乙酰乙酸乙酯在不同溶剂中烯醇含量（18）,三、烯醇形成的动力学和热力学比较,1、当羰基有不同的H时，可形成不同的烯醇式结构，但是若某一个碳上有吸电子基，则有利于此种烯醇式的形成：,次要 主要,2、烯醇式混合物组分的动力学和热力学控制,动力学控制：产物的组成受到氢的相对活泼性控制。,主要 次要,若在A和B之间可以建立平衡，即A、B可以相互转化，则建立了平衡控制，即热力学控制：,质子催化下的A、B之间的相互转化：,当有过量酮存在下，则是平衡控制产物,动力学控制易生成取代较少的烯醇，而平衡控制则有利于生成取代基较多的产物；前者因为空间位阻少，后者由于生成的烯醇更稳定：,表：烯醇式混合物的组分,混合物 产物1 产物2,动力学 28 72热力学 94 6,动力学 10 90 热力学 66 34,动力学 75 25热力学 13 87,3、对于、不饱和酮生成烯醇式，则主要生成共轭体系，即碳上的氢被烯醇化：,（主要，稳定）（次要，不稳定）,（主要）,第四节、与酮烯醇互变异构相关的互变异构,1、三碳系：,（双键位移）,2、硝基酸式硝基系：,3、亚硝基肟系：,4、酰胺亚胺醇系：,5、腈亚胺系：,6、亚胺胺系：,7、偶氮腙系：,8、偶氮胺系：,9、偶氮亚硝基胺系：,一、三碳系（双键位移）,（98，共轭）（2）,（86，共轭）（14）,二、亚硝基异亚硝基（肟）互变异构,在脂肪族亚硝基混合物中几乎全部是肟式结构，也就是说，脂肪醛和酮肟，不会转化为亚硝基混合物，但在芳香族混合物中，则是一个平衡体系：,光谱实验证明：固态时为醌式结构，而溶液时为两种异构体的平衡产物，但在这种互变异构体中，与烯醇式不同的是，平衡总是偏向于肟这一边。,三、酰胺亚胺醇互变异构,mp：128 mp：123,在庚烷中得到的物质熔点为128的酰胺式；而在甲醇中得到是熔点为123的亚胺醇式结构。,例如：脲酸为2，6，8三羟基嘌呤：,亚胺醇式 酰胺式,这类一个变化可以用来很好的解释一些反应的产物，如：,历程：,第五节、负离子移变,一、单分子历程：,历程：,例如：,例如：,例如：,对于1苯基丙烯体系中，苯基的对位有甲基取代，迁移性能增加：,二、双分子历程,离去基团的离去和加成基团的加成同时进行，它们可以相同，也可以不同。如：,（唯一产物）,历程：,三、分子内历程,用取代丙烯醇和亚硫酰氯反应，也可以发生分子内负离子移变：,历程：,对于环状化合物来说，用SOCl2处理，除发生分子内移变外，顺反异构仍然保持：,历程：