病理生理第10章缺血再灌注bjj.ppt
,缺血-再灌注损伤,(Ischemia-reperfusion injury),概念(Concept),缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。,研究缺血-再灌注损伤的临床意义,器官缺血后恢复血供：休克、冠脉 痉挛、心脏骤停后复苏血管再通术：动脉搭桥、PTCA、溶栓疗法体外循环术器官移植及断肢再植术,第一节 缺血-再灌注损伤发生的条件,(Influence factors of ischemia-reperfusion injury),(Duration of ischemia),过长坏死,过短功能恢复,1、缺血时间的长短,2、组织器官的功能状态,血液循环侧支代偿情况组织需氧程度,(Functional state of organs),3、再灌注时灌流液的条件,钙反常(calcium paradox):预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。,(Conditions of reperfusion fluid),氧反常(oxygen paradox):用低氧或无氧灌注液灌注心脏一段时间后恢复正常氧供应，心肌的损伤更趋严重的现象。,pH反常(pH paradox):再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。,pH值,压力 温度,离子浓度,3、再灌注时灌流液的条件,第二节 缺血再灌注损伤的发生机制,(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury),(Injury of free radicals),自由基(free radical)是指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子。,一、自由基的损伤作用,1.氧自由基(oxygen free radical，OFR),(一)自由基的种类(Categories of free radicals),O2,O2、OH;1O2、H2O2,(ROS),(二)再灌注时氧自由基产生的机制,(Mechanism of oxygen free radicals generation),ATPADPAMP,缺血期,再灌注期,腺嘌呤核苷,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤脱氢酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤 O2H2O2,O2,O2,黄嘌呤氧化酶,尿酸+O2H2O2,OH,Ca2+依赖性蛋白水解酶,1.黄嘌呤氧化酶途径(xanthine oxidase pathway),(XD),(XO),(+),(+),缺血,缺氧,补体趋化物质,中性粒细胞聚集,耗氧,氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基,中性粒细胞的呼吸爆发(respiratory burst),2.中性粒细胞途径(neutrophil pathway),缺氧,ATP,线粒体Ca2+,细胞色素氧化酶系统功能失调,氧自由基,细胞内氧分压,含Mn的SOD,3.线粒体途径(mitochondrion pathway),缺血,缺氧,激活交感-肾上腺髓质系统,儿茶酚胺,单胺氧化酶,氧自由基,4.儿茶酚胺自身氧化途径(catecholamine auto-oxidation pathway),(1)破坏膜的正常结构,脂质过氧化,膜不饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调,膜液态性流动性,膜通透性,Ca2+内流,1.膜脂质过氧化作用增强(enhanced lipid peroxidation of membrane),(2)间接抑制膜蛋白功能,脂质之间交联,(-),钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白,胞内Na2+、Ca2+,钙超载、细胞肿胀,(3)促进自由基及其它生物活性物质生成,膜脂质过氧化,磷脂酶C磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂氧合酶,白三烯,过氧化物,环氧合酶,前列腺素内过氧化物,OH.,TXA2,PG,自由基,(+),(4)减少ATP生成,自由基对膜的损伤,二、细胞钙超载引起再灌注损伤,(一)细胞钙超载的机制(Mechanism of calcium overload),缺血,ATP,钠泵活性,Na+i,(+),Na+-Ca2+蛋白,酸中毒,再灌注,组织间隙H+细胞内H+仍高,(+),Na+-H+交换,1.Na+-Ca2+交换异常,胞内钙,PKC活化对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活作用,2.生物膜损伤致细胞内钙超载,(1)细胞膜损伤,无钙液,膜外板与糖被膜分离,Ca2+,(+),磷脂酶,膜磷脂降解,自由基,膜脂质过氧化,(2)线粒体及肌浆网损伤,线粒体和SR释放Ca2+,钙泵能量不足,膜通透性,(3),ATP产生,2.破坏细胞膜,Ca2+,(+),磷脂酶,膜磷脂分解,膜受损,花生四烯酸、溶血磷脂,(二)细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制(Mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by calcium overload),1.促进氧自由基生成,Ca2+,(+),Ca2+依赖性蛋白酶(XDXO),4.致心肌心律失常,Na+-Ca2+交换,Ca2+入致一过性内向离子流,迟后除极,5.肌原纤维过度收缩,胞内Ca2+,收缩,再灌注,H+,H+对心肌收缩的抑制,3.线粒体功能障碍,线粒体摄Ca2+,消耗ATP磷酸钙,抑制氧化磷酸化,ATP,三、血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用(Interaction between endothelial cells and neutrophils),(一)再灌注时中性粒细胞增多的机制(Mechanism of increase of neutrophils during reperfusion),1.细胞黏附分子生成增多(increased production of adhesion molecules),Integrin,selectin,2.趋化因子生成增多(increased production of chemokines),leukotriene、prostaglandin、PAF、kinin,neutrophils,(二)内皮细胞和中性粒细胞相互作用 引起缺血再灌注损伤的机制(Mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by interaction between endothelial cells and neutrophils),1.微血管损伤(injury of microvessel)2.细胞损伤(injury of cells),第四节 缺血再灌注损伤时机体的功能及代谢变化,(Functional and metabolic changes during ischemia-reperfusion injury),(Ischemia-reperfusion injury of myocardium),一、心肌缺血再灌注损伤,在缺血心肌血流恢复后一段时间内，心肌舒缩功能仍不能恢复正常的状态，称为心肌顿抑。,1.心肌顿抑(myocardial stunning),2.再灌注性心律失常(reperfusion arrhythmia),在心肌缺血再灌注过程中出现的心律失常。,3.再灌注对心肌代谢的影响(Influence of reperfusion on myocardium metabolism),线粒体受损,能量合成,再灌注,底物冲走,高能磷酸化合物,4.再灌注对心肌超微结构的影响(Influence of reperfusion on ultrastructure of myocardium),尽量缩短脏器缺血时间改善缺血组织代谢清除自由基及活性氧减轻钙超载：钙拮抗剂 Na2+/Ca2+、Na2+/H+交换抑制剂其它药物：细胞保护剂 扩管 稳膜等启动内源性保护机制：应激蛋白表达 心肌缺血预处理,第五节 防治的病理生理基础,
