肝内胆汁淤积分子遗传学进展.ppt
肝内胆汁淤积分子遗传学进展,重庆医科大学儿童医院感染消化科 许红梅 MD PhD,一 肝脏的功能,三大物质及维生素、激素的代谢分泌和排泄胆汁解毒造血及制造凝血因子,二、肝细胞功能的结构基础,窦膜(基膜)Basolateral(sinusoidal)membrane 侧膜 Lateral membrane 毛细胆管膜 Apical(Canalicular)membrane 紧密连接 Tight junction,三、胆汁的功能、成分及分泌,胆汁的功能 作为消化液：促进脂肪的消化和吸收 促进脂溶性维生素A、D、E、K的吸收 作为排泄液：将体内某些代谢产物（胆固醇、胆红素等）以及经肝脏生物转化的非营养物质排入肠道，再随粪便排出体外。,胆汁的成分,胆汁的分泌机制,依赖于胆汁酸的胆汁流(bile acid-dependent flow,BADF)不依赖于胆汁酸的胆汁流(bile acid-independent flow,BAIF),四、胆汁酸的代谢,胆汁酸的生物合成 胆固醇经过羟化、侧链氧化、异构化、加水等反应在肝细胞中合成，并与甘氨酸或牛磺酸结合成为结合型胆汁酸再分出肝细胞、以盐的形式存在于胆汁中 胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸的肠肝循环,五、肝细胞与胆汁形成有关的转运器,窦膜 NTCP(钠/牛黄酸盐共转运多肽)OATP(有机阴离子转运多肽)MRP3(多重耐药相关蛋白3)毛细胆管膜 MDR3(多重耐药蛋白3)MRP2(多重耐药相关蛋白2)BSEP(胆盐输出泵)ABCG5/G8,六、胆汁淤积,原因 肝外 肝内 临床表现及机理,新生儿及婴儿胆汁淤积的临床类型及频率ESTIMATED FREQUENCY OF VARIOUSCLINICAL FORMS OF NEONATAL CHOLESTASIS,CUMULATIVE CLINICAL FORM PERCENTAGE（频率）“Idiopathic”neonatal hepatitis(特发性新生儿肝炎)15Extrahepatic biliary atresia(肝外胆道闭锁)25301-Antitrypsin deficiency(1-抗胰蛋白酶缺乏)710Intrahepatic cholestasis syndromes(肝内胆汁淤积综合征)20(eg,Alagille,PFIC type I)Bacterial sepsis(败血症)2Hepatitis(肝炎)Cytomegalovirus(巨细胞病毒)35 Rubella,herpes(风疹、疱疹)1Endocrine(hypothyroidism,panhypopituitarism)内分泌(甲状腺功能低下垂体功能低下)1Galactosemia(半乳糖血症)1Inborn errors of bile acid biosynthesis(先天性胆汁合成障碍)25,肝内胆汁淤积的临床类型PROPOSED SUBTYPES OF INTRAHEPATIC CHOLESTASIS,Bile duct paucity(胆管缺失)Syndromic(Alagille)Alagille综合征 NonsyndromicProgressive(familial)intrahepatic cholestasis(进行性肝内胆汁淤积)Disorders of canalicular transport(肝细胞膜毛细胆管面转运异常)Bile acid transport(胆汁酸转运)Phopholipid transport(磷脂转运)Disorders of enderohepatic circulation of bile acid(胆汁酸肠肝循环异常)Disorders of bile acid biosynthesis(胆汁酸合成异常)Undefined(原因不明),我国胆汁淤积的发病现状,七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展,1、进行性家族性肝内胆汁淤积(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis,PFIC)定义：分型：PFIC1 慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性Vit缺乏等症状），并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等 血浆中胆盐增高，血清谷氨酰转肽酶（GGT）活性正常或降低。致病基因：FIC1，位于18q21-22，其功能与胆汁酸肠肝循环有关 治疗：肝移植、胆汁分流 PFIC2 慢性肝内胆汁淤积 血浆中胆盐增高，GGT活性正常或降低 致病基因：BSEP（胆盐输出泵），该基因位于染色体2q24 PFIC3 慢性肝内胆汁淤积 血中GGT显著增高 肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（UDCA）可用于治疗本病 致病基因：MDR3（多重耐药蛋白3），位于7q21.1,七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展,1、进行性家族性肝内胆汁淤积(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis,PFIC)定义：分型：PFIC1 慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性Vit缺乏等症状），并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等 血浆中胆盐增高，血清谷氨酰转肽酶（GGT）活性正常或降低。致病基因：FIC1，位于18q21-22，其功能与胆汁酸肠肝循环有关 治疗：肝移植、胆汁分流 PFIC2 慢性肝内胆汁淤积 血浆中胆盐增高，GGT活性正常或降低 致病基因：BSEP（胆盐输出泵），该基因位于染色体2q24 PFIC3 慢性肝内胆汁淤积 血中GGT显著增高 肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（UDCA）可用于治疗本病 致病基因：MDR3（多重耐药蛋白3），位于7q21.1,七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展,1、进行性家族性肝内胆汁淤积(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis,PFIC)定义：分型：PFIC1 慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性Vit缺乏等症状），并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等 血浆中胆盐增高，血清谷氨酰转肽酶（GGT）活性正常或降低。致病基因：FIC1，位于18q21-22，其功能与胆汁酸肠肝循环有关 治疗：肝移植、胆汁分流 PFIC2 慢性肝内胆汁淤积 血浆中胆盐增高，GGT活性正常或降低 致病基因：BSEP（胆盐输出泵），该基因位于染色体2q24 PFIC3 慢性肝内胆汁淤积 血中GGT显著增高 肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（UDCA）可用于治疗本病 致病基因：MDR3（多重耐药蛋白3），位于7q21.1,2、良性复发性肝内胆汁淤积（Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis,BRIC）常染色体隐性遗传病临床表现：为良性过程。儿童时期反复发作黄疸和瘙痒，每次发作 持续1-3周，后可自行消退，不遗留肝脏功能损害，间隔几周至几年。发作间歇期无任何临床表现。患者可有正常的寿命。分型:BRIC1-FIC1变异 BRIC2-BSEP变异,七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展,3、妊娠期肝内胆汁淤积（Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy,ICP）可逆的肝内胆汁淤积本病表现：为妊娠期，尤其是后3个月，血浆胆汁酸浓度增高，患者常见黄疸、瘙痒，但症状在娩后迅速消退致病基因：MDR3,七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展,4、Dubin-Johnson综合征 一种良性疾病 表现为慢性的、以结合胆红素为主的、非溶血性高胆红素血症，血中胆汁酸轻度增加.肝脏的病理变化轻或无。肝脏电镜可观察到溶酶体中有类似黑色素的物质沉积。致病基因:MRP2(多药耐药相关蛋白2)，基因定位于染色体10q24 MRP2也称为毛细胆管多价阴离子转运器（cMOAT）,七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展,5、囊性纤维病(Cystic Fibrosis;CF)白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病 临床表现：由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致 慢性阻塞性肺疾病 胰腺功能不全 胆汁淤积、胆汁性肝硬化 汗液中氯、钠离子异常增高 致病基因：CFTR（囊性纤维变性跨膜传导调控器）位于染色体7q31.2（CFTR为一氯离子通道蛋白,因基因突变导致CFTR蛋白的缺陷必将影响外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性减低,从而导致发病），在肝脏它是胆管水平的转运器。,七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展,6、家族性高胆汁酸血症(familial hypercholanemia,FHC)临床表现：为血中高胆汁酸、瘙痒、脂肪吸收不良、营养不良、生长发育 障碍等。无黄疸，转氨酶正常。致病基因:(1)BAAT(bile acid coenzyme A:amino acid N-acyltransferase,胆汁酸-N-转酰基酶)，位于9q22.3(2)TJP2(tight junction protein 2,肝细胞间的紧密连接蛋白2)，位于 9q12-q13,七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展,7、新生儿硬化性胆管炎（neonatal sclerosing cholangitis）临床表现：为新生儿期黄疸、胆汁淤积、陶土色大便，胆道造影显示肝内、肝外胆管节段性狭窄、扩张。致病基因：CLDN1（编码与肝细胞紧密连接间的另一种蛋白）该基因位于 3q28-q29 治疗为肝移植，移植后无复发病例报道。,七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展,8、北美印第安儿童肝硬化（North American Indian Children Cirrhosis）见于加拿大的魁北克，为常染色体隐性遗传，临床表现：于生后第3个月内发病，出现胆汁淤积，并逐渐出现肝脾肿 大、肝硬化，大多婴幼儿期死亡。肝脏组织学主要表现为胆汁性肝硬化，肝纤维化和肝硬化主 要发生在肝门区。致病基因：CIRH1A 16q22，,七、肝内胆汁淤积疾病及其分子遗传学进展,9、Alagille综合征 是欧美比较常见的新生儿及儿童时期胆汁淤积的原因 为常染色体显性遗传 影响多种器官：肝脏、心脏、眼睛、脸部和骨骼异常 临床特征为小叶间胆管数量减少、胆汁淤积，伴心脏杂音、蝶 形椎骨、特殊面容、眼睛有青春环。疾病严重程度轻重不一,FEATURES OF ALAGILLE SYNDROME,Alagille综合征致病基因JAG1基因NOTCH2基因 JAG1和NOTCH2基因都参与了Notch信号通路 该通路在胚胎发育期间被活化，并负责将信号传递给细胞，从而促进特定器官的发育。这些基因的突变干扰正常的发育。,10、关节弯曲、肾功能异常、胆汁淤积综合征(ARC)常染色体隐性遗传 临床表现：表现为关节弯曲固定、肾小管功能异常、胆汁淤积、血小板功能异常等 致病基因：VPS33B基因，位于15q26.1,11、淋巴水肿-胆汁淤积综合症（LCS，Aagenaes综合征)常染色体隐性遗传 临床表现：出生时或生后第一周内出现严重胆汁淤积，伴高胆红素 血症、肝细胞的巨细胞样改变，然后多次复发，严重 者儿童期死于肝功能衰竭 LCS病人的淋巴管发育不全。出生后或于儿童期出现淋 巴水肿 致病基因：尚不清楚，但已定位于15q,12、败血症相关胆汁淤积 SEPSIS-ASSOCIATED CHOLESTASIS 内毒素和炎症细胞因子影响肝细胞转运蛋白的功能有关，特别是下调窦膜上NTCP(钠/牛黄酸盐共转运多肽)和OATPs(有机阴离子转运多肽)的功能有关，另外也下调BSEP的表达。,
