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    常见疾病治疗药物介绍-第十九章镇痛药.ppt

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    常见疾病治疗药物介绍-第十九章镇痛药.ppt

    ,第十九章 镇痛药,Analgesics,疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉,常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。既是机体的一种保护性机制,提醒机体避开或处理伤害,也是临床许多疾病的常见症状。剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应,还可引起机体生理功能紊乱,甚至诱发休克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。,概 述,躯体痛(Somatic pain):快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。内脏痛(Visceral pain):对牵张、炎症刺激敏感。神经痛(Neuropathic pain):多由神经损伤或兴奋性增高引起,呈发作性或持续性,一般镇痛药无效。,概 述,疼痛的感觉传入,与疼痛传导有关的神经递质和调质,神经肽类:P物质(SP)、神经激肽(NKA、NKB)经典递质类:Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤阿片肽类(opioid peptides):亮氨酸脑啡肽、甲硫氨 酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。,镇痛药(Analgesics),在不影响意识和其它感觉的情况下,能选择性地 缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪(恐惧、紧张、不安等)。按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可分为两大类。,镇痛药(Analgesics),主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强,用于剧痛的药物,在镇痛时,意识清醒,其它感觉不受影响,但能成瘾,称麻醉性镇痛药,属本章叙述范围。作用部位不在中枢,缓解疼痛作用较弱,多用于钝痛(如头痛、牙痛等),同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药,属第十九章内容。,药物依赖性(Drug dependence),药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态,有时也包括身体状态,它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应,为的是要去感受它的精神效应,或是为了避免由于断药所引起的不舒适。,身体依赖性(Physical dependence),长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态,这时必须有足够量的药物,才能维持机体的正常功能状态,若突然断药,生理功能就会发生紊乱,出现戒断症状。亦称生理依赖性。,成瘾性(Addiction),药物依赖性使人产生一种内在的强迫感,为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状,用药者不顾一切不断地寻觅和使用药(毒)品,此即成瘾性。,阿片受体激动药,药理作用,1.CNS系统 镇痛镇静:选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体,产生强大的镇痛作用。激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体,改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应,并可伴有欣快感。对多种疼痛有效(对钝痛的作用锐痛)。,药理作用,镇咳:直接抑制咳嗽中枢,使咳嗽反射减轻或消失,从而产生镇咳作用。抑制呼吸:治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢,使呼吸频率减慢,潮气量降低;剂量增大,抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分,最后呼吸停止,是吗啡急性中毒致死的主要原因。,药理作用,缩瞳:兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔 缩小,针尖样为其中毒特征。(5)其他:兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。抑制丘脑下部释放:促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子,药理作用,2.平滑肌 兴奋胃肠平滑肌,提高肌张力,减缓推进性蠕动,引起便秘,用于止泻。收缩胆道奥狄括约肌,胆道排空受阻,导致上腹 部不适甚至引起胆绞痛。胆绞痛时合用阿托品。(3)大剂量时收缩支气管平滑肌,故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提高膀胱括约肌张力,致排尿困难,尿潴留。(5)降低子宫张力,对抗催产素对子宫的收缩作用,延长产程,产妇禁用。,药理作用,3.心血管系统扩张阻力血管及容量血管,引起体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和 扩张外周血管等作用有关。(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高,主要由于呼吸 抑制,CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损 伤,颅内压高者禁用。4.其他 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。,阿片受体,丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高 与痛觉的感受和整合有关。边缘系统及蓝斑核密度最高与情绪、精神活 动有关。中脑盖前核与缩瞳有关。延脑的孤束核与咳嗽反射有关。脑干极后区与恶心呕吐有关。迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。,孤儿阿片受体,孤儿阿片受体(N/OFQ受体,Nociceptin Orphanin Receptor)特异性配体为:孤啡肽(Orphanin,OFQ或FQ)孤儿阿片受体孤啡肽广泛分布于中枢和外周神经 系统,与其他阿片受体的分布相似。参与痛觉感受和调控:脑内孤儿阿片受体孤啡肽具有明显的抗阿片作用;脊髓水平对吗啡镇痛没有影响。,镇痛机制,痛觉向中枢传导过程中,痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP,作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。脑啡肽神经元释放脑啡肽,作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体,通过G蛋白偶联,抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流,从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化,最终减弱痛觉信号的传递,产生镇痛作用。,镇痛机制,吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质,模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体,则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。,镇痛机制,体内过程,1.吸收:胃肠给药,首过消除大,生物利用度低。皮 下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。2.分布:肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘,小量进入血脑屏障。3.代谢:肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。4.排泄:大部分肾排泄,少量乳汁和胆汁(孕妇、哺乳期妇女禁用)。,临床应用,1.镇痛:作用强、中枢性镇痛作用。用于各种原因的疼痛。因易成瘾,一般仅用于其它镇痛药无效。急性锐痛,如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、骨折、晚期肿瘤等。对心肌梗塞性心前区剧痛(血压正常者)有效。,临床应用,2.心源性哮喘辅助治疗:吗啡扩张血管,减少回心血量,减轻心脏负担。镇静作用,消除患者焦虑恐惧情绪。抑制呼吸,降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性,使呼吸由浅快变深慢。3.止泻 阿片酊单纯性腹泻,不良反应,1.治疗量:恶心、呕吐、便秘等。2.用量过大,急性中毒:表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿,死于呼吸麻痹。抢救:人工呼吸、给氧、纳洛酮。3.耐受性及成瘾性:可耐受正常量25倍不引起中毒。停药出现戒断症状:兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。,耐受性和成瘾性机制,可能与神经组织对吗啡产生的适应(adaptation)有关细胞水平的发生机制可能为:阿片受体去敏感(desensitization)受体内陷(internalization)受体下调(downregulation)腺苷酸环化酶激活,可待因(Codeine),作用与吗啡相似,但强度较弱。镇痛作用为吗啡的110左右。镇咳作用为吗啡的14左右。用于中等程度的疼痛和剧烈干咳。,哌替啶(pethidine),度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)药理作用:1.镇痛镇静。(镇痛强度为吗啡的17110)2.没有便秘,也无止泻作用。3.对妊娠末期子宫不对抗催产素作用。不延长产程4.可引起体位性低血压,颅内压升高。,哌替啶(pethidine),临床应用:镇痛。替代吗啡用于各种剧痛(创伤、术后、癌症)、绞痛(与解痉药合用)、分娩痛(产前不用)心源性哮喘和肺水肿麻醉前给药:镇静、诱导麻醉人工冬眠(与氯丙嗪、异丙嗪合用),美沙酮(methadone),与吗啡比较,镇痛作用强度相当,持续时间较长,镇静作用较弱,耐受性与成瘾性发生较慢,戒断症状略轻。口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感,亦不出现戒断症状,因而使吗啡等的成瘾性减弱,适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。,芬太尼(fentanyl):强效镇痛药(吗啡80100倍),用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉,或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。阿法罗定(安那度):短效镇痛药,用于小手术。二氢埃托啡(dihydroetorphine):强效镇痛药,是吗啡的5001000倍。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。,共同特点:大多数具有部分激动药特点有些药物对某些受体亚型是激动药,而对另外一些亚型是拮抗药。以镇痛作用为主,依赖性较小,呼吸抑制作用较弱,但有拟精神病副作用。,阿片受体部分激动药,镇痛作用:激动受体和阻断受体。强度为吗啡的13。用于各种慢性疼痛。没有列入麻醉药品(成瘾性小),但仍为“精神药物”范围。大剂量心率加快,血压升高。增加心脏作功量。(与提高血浆浓度中NA水平有关)剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等。,喷他佐辛(pentazocine,镇痛新),:激动;:弱阻断镇痛效力、呼吸抑制:吗啡的3.5-7倍增加血管阻力,增加心脏作功对急性疼痛效果比慢性疼痛好用于中、重度疼痛:术后、外伤、癌症、内脏绞痛,布托啡诺:(Butorphanol),受体弱激动药,NA、5-HT再摄取抑制药镇痛类似喷他佐辛,镇咳为可待因的一半,呼吸抑 制较弱,无明显心血管、胃肠道作用 适用于中、重度疼痛,其他镇痛药曲马朵(Tramadol),为延胡索乙素的左旋体。有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。可能通过促进脑啡肽和内啡肽的合成和释放有关。对慢性持续性钝痛效果较好,对创伤性和癌性疼痛效果较差。用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。,罗通定(Rotundine),对各型阿片受体都有竞争性阻断作用:临床应用:治疗阿片类药物中毒:解救呼吸抑制和中枢抑制诊断吸毒成瘾:可诱发戒断症状试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等实验研究工具药同类药:纳曲酮,阿片受体阻断药纳洛酮(Naloxone),

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