常用口服降糖药的应用.ppt

常用口服降糖药的应用,糖尿病概述：有多种病因引起的、以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。由于胰岛素分泌或/和作用缺陷（胰岛素抵抗），导致碳水化合物、蛋白质、脂肪、水、电解质等代谢异常。,当今四大类口服降糖药物,针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类：,1、促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物。,2、抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物。,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂。,4、增强胰岛素作用的药物：TZD。,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物:磺脲类药物、格列奈类药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,1.作用机制2.适应症与禁忌症3.副作用4.药物种类及临床选择用药5.影响SU类药物疗效的因素,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,作用机制,1.对胰岛的作用 通过与胰岛细胞膜上磺脲类受体(SUR)结合,关闭KATP,细胞膜去极化,从而促使胰岛素分泌。故降糖作用有赖于尚存在相当数量有功能的胰岛细胞。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,作用机制,2.胰外降血糖作用,改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,作用机制,2.胰外降血糖作用,有报告称格列齐特、格列吡嗪、格列波脲可减少血小板过高的粘附性与聚集,降低血液粘稠度,增加纤维蛋白溶解活性,此外,格列吡嗪可逆转糖尿病患者血管基底膜的增厚,故上述药物有利于减轻或延缓糖尿病血管并发症的发生。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,适应症与禁忌症,适应症,1、T2D患者经饮食控制、运动治疗后血糖控制不满意者。,2、T2D患者已用胰岛素治疗,用量每日在2030U以下者。,3、非肥胖的T2D患者的一线用药；以胰岛素抵抗为主要机制的肥胖或超重的T2D患者，应在使用改善胰岛素作用或/和延缓葡萄糖吸收的药物后，血糖仍未达标时才加用SU。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,适应症与禁忌症,禁忌症,1、T1D 患者。,2、T2D 患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术、严重肝肾功能不全、糖尿病孕妇和哺乳期、对磺脲类药物过敏者禁用。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,副作用,1、低血糖症2、消化道反应3、造血系统4、中毒性肝炎5、过敏反应6、体重增加,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,磺脲类药物种类,第一代：始于20世纪60年代初,有甲苯磺丁脲(D860、甲糖宁)、氯磺丙脲。第二代：相继合成于60年代末，有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达)、格列吡嗪控释片(瑞易宁)、格列波脲(克糖利)、格列喹酮(糖适平)。第三代：格列美脲(圣平、安多美)。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,磺脲类药物种类,磺脲类降糖药主要特点及应用,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列本脲(Glibenclamide,优降糖)属长效制剂,作用最强,价廉,在肝内代谢,其代谢产物经胆汁及肾脏排泄各占50%,当肾脏受损时体内优降糖清除慢,容易引起低血糖,老年人及肝肾心脑功能不好这慎用。有效时间可达2024,白天口服后夜间仍有降糖作用,对控制空腹血糖效果比较好。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列吡嗪(Glipizide,美吡达)属短效制剂,对控制餐后血糖效果较好。可增加纤维蛋白溶解活性,降低血小板过高粘附性和聚集，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。瑞易宁为其控释剂,利用一种新的渗透膜技术使其相对稳定、持久地释放药物,每日用药1次,可以有效控制24小时血糖,该药刺激胰岛素分泌作用与血糖升高程度有关,故低血糖发生率低。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列喹酮(Gliguidone,糖适平)属短效制剂,血浆半衰期仅1.52,作用时间58；95%经胆汁排泄,少量(约5%)从肾排出,对血液、肝、肾功能基本无影响,故适用于糖尿病合并肾功能轻、中度不全者，在老年糖尿病患者中使用也比较安全。格列齐特(Gliclazide,达美康)为长效口服降血糖药；与格列吡嗪一样，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列美脲（Glimepiride,圣平、安多美）1.作用强,与优降糖相当,并具独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平即能发挥同样降糖作用；2.低血糖事件发生低;3.长期口服降血脂，不增加体重；4.对心血管系统影响较小；5.对轻度肝、肾功能不全的患者，仍然适用，老龄患者使用更安全；6.服用方便，每日一次，有效控制24小时血糖，不受进餐时间影响。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,高血糖原发性失效继发性失效,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,高血糖,原因包括葡萄糖对细胞的毒性作用及抑制胃肠道对SU的吸收。开始口服SU时，如果空腹血糖 明显升高（空腹血糖13.9mmol/L，随机血糖16.7mmol/L），可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,原发性失效,指从未服过SU的糖尿病人，在严格饮食和运动治疗下，口服SU之最大剂量，连续46周仍效果不佳(空腹血糖高于10mmol/L)。如果仔细选择病例（排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用，排除细胞功能已明显衰退的糖尿病患者，包括T1D 和T2D患者），原发性失效实际上并不多见。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,继发性失效,指曾用使用SU治疗有效至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），其后在排除饮食运动应激等因素下，足量、正确使用、足够长时间（3个月，至少不断于1个月），仍未取得良好血糖控制。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,继发性失效原因,1、患者的因素：饮食控制不佳、运动少、精神紧张、服药方式错误等，实际不能算是真正原因。2、疾病的因素：T2D的本身细胞功能进行性减退；某些细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、成年迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）；合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,继发性失效原因,3、治疗的因素：长期接触大剂量的SU，细胞对SU产生“抵抗”；高血糖降低药物的吸收和毒性作用；同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。4、原因不明占继发失效的大部分。,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物:磺脲类药物、格列奈类药物,格列奈类药物（Meglitinide）,包括瑞格列奈(Repaglinide,novonorm,诺和龙)、那格列奈（Nateglinide,糖力）。1.作用机制2.适应症3.禁忌症,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（Meglitinide）,作用机制,以瑞格列奈(诺和龙)为例，与SU比较：相同点：也是通过与SUR1的结合导致KATP关闭，增加钙离子内流,最终促进胰岛素的分泌。,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（Meglitinide）,作用机制,不同点：1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（Meglitinide）,适应症,1、以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。2、无活性代谢产物,92%随胆汁排出,仅 8%经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。3、用量0.5-2mg/次。,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（Meglitinide）,禁忌症,同磺脲类,当今四大类口服降糖药物,2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。1、苯乙双胍（降糖灵）易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。2、二甲双胍（降糖片、迪化糖锭、格华止、美迪康、美福明、立克糖)水溶性增加,不易在体内蓄积,致乳酸酸中毒的危险显著降低,是目前国外惟一应用的双胍类药物。,当今四大类口服降糖药物,作用机制,1.降血糖的作用机制 双胍类药物主要通过增强胰岛素在肝、肌肉组织的作用降低空腹和餐后血糖。降低空腹和餐后胰岛素水平，但不直接影响胰岛素的分泌。,2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),当今四大类口服降糖药物,作用机制,1.降血糖的作用机制(1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。(2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。,2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),当今四大类口服降糖药物,作用机制,1.降血糖的作用机制(3)、其它机制 减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用。,2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),当今四大类口服降糖药物,作用机制,(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。,2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),2.降糖外的作用,当今四大类口服降糖药物,适应症,2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；,当今四大类口服降糖药物,适应症,2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),(3)、T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。（5）、一般剂量为日，最大不超2g/日。,当今四大类口服降糖药物,禁忌症,2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜;T1D不宜单独使用本品;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;,当今四大类口服降糖药物,禁忌症,2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。,当今四大类口服降糖药物,副作用,2、双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),1、消化道反应 主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；2、乳酸性酸中毒 在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；3、过敏反应。,当今四大类口服降糖药物,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。,当今四大类口服降糖药物,降糖机制,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,(1)、AGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。(2)、AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。(3)、另有报告认为,AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。,当今四大类口服降糖药物,适应症,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,mmol/L、餐后血糖升高为主的T2D患者，是单独使用AGI的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。(2)、T1D患者,与胰岛素合用,助于使血糖保持平稳。(3)、治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少T2D发生。（4）用量：50-100mg/次。,当今四大类口服降糖药物,禁忌症或不适应症,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,不能单独应用治疗T1D和重型T2D;严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝 肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药;由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。妊娠及哺乳期妇女;18岁以下儿童。,当今四大类口服降糖药物,临床应用,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,单独用药。肥胖或超重的D2M,经饮食和运动治疗后,血糖控制不良者,可单用AGI,降低餐后血糖的作用明显,空腹血糖,也能逐渐下降;与磺脲类联用。D2M单用磺脲类效果不好时可加用本药,。已用磺脲类且效果良好者,加用本药可减少磺脲类药物的剂量;与双胍类联用。两种药物均不刺激胰岛分泌胰岛素且能减少肠道对葡萄糖的吸收,故在肥胖的D2M联用可降低血糖,减轻体重;,当今五大类口服降糖药物,临床应用,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,与磺脲类、双胍类联用。对已用磺脲类和双胍类联合治疗仍不能有效控制血糖时,一般应采用胰岛素治疗,少数病人也可试用与糖苷酶抑制剂联用;与胰岛素联用。D2M或D1M已用胰岛素者均可与AGI联用,能使血糖保持平稳,降低餐后高血糖疗效较好。,当今四大类口服降糖药物,副作用及护理指导,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖。AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。,当今四大类口服降糖药物,4、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮类，Glitazones TZD）,胰岛素增敏剂:TZD是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物。早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包括罗格列酮(文迪雅)和吡列格酮(艾丁)。,当今四大类口服降糖药物,4、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮类，Glitazones TZD）,降糖作用机制,TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR），TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。,当今四大类口服降糖药物,4、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮类，Glitazones TZD）,非降糖作用,改善脂质代谢：降低TG、FFA、LDL-C、VLDL-C和升高HDL-C，主要机制为抑制肝脏合成TG和促进外周组织清除TG。抗氧化作用：抑制脂质过氧化，防止LDL的氧化修饰，降低过氧化脂质形成。,当今四大类口服降糖药物,4、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮类，Glitazones TZD）,非降糖作用,降血压作用：降低胰岛素抵抗性和高胰岛素血症，可能对胰岛素抵抗综合征高血压的发生有治疗作用。防治大血管病变：除以上调脂、抗氧化、降血压作用外，尚发现可抑制血管平滑肌细胞生长和内膜增殖，因而可能有益于防止动脉粥样硬化和大血管病变。,当今四大类口服降糖药物,4、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮类，Glitazones TZD）,临床应用,胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。1.单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。2.与SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖。3.与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。4.与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。,当今四大类口服降糖药物,4、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮类，Glitazones TZD）,临床应用,糖耐量减低(IGT)的治疗。IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,从病理生理角度来说此类药会有良好的效果;非胰岛素糖尿病抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。,当今四大类口服降糖药物,4、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮类，Glitazones TZD）,副作用与护理,水肿、水潴留和体重增加：水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。肝脏毒性：虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。,当今四大类口服降糖药物,4、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮类，Glitazones TZD）,副作用与护理,服用方法：罗格列酮剂量大于8mg，匹格列酮剂量大于30mg，降糖效果并不会进一步增加。推荐剂量是罗格列酮每天4-8mg，匹格列酮15-45mg，早餐时1次顿服。通过激活核受体，增加蛋白质合成起作用，故TZD显示降糖作用需较长时间，一般2-4周开始起效，在6-12周出现明显疗效。,