国家基本药物合理应.ppt

张莉蓉郑州大学基础医学院,国家基本药物的合理应用,国家基本药物的简介,提 纲,基本药物合理应用的含义不合理用药的现象及后果合理用药的基本理论,“基本药物是适应基本医疗卫生需求，剂型适宜，价格合理，能够保障供应，公众可公平获得的药品。”,我国基本药物的定义,与同类药物相比，基本药物具有疗效好，质量好且稳定、价格合理，不良反应小，使用方便等特点，应该是治疗某种疾病的首选药物，而不是简单的便宜廉价药。,可得、安全、有效、经济,基本药物合理应用定义,患者能得到适合于他们的临床需要和符合他们个体需要的药品以及正确的用药方法（给药途径、剂量、给药间隔时间和疗程）；这些药物必须质量可靠、可获得，而且可负担得起（对患者和社会的费用最低）。,“合理用药”现状,世界卫生组织（WHO）统计，50%以上药物都涉及处方、配发或销售不当，而且半数患者不能正确服用药物。全球约有1/7 的人因不合理用药而死亡。在我国，临床不合理用药占全部用药的11%26%。,基层用药现状,药物选择不合理：抗菌药物、激素药物药物联用不合理：抗菌药物联用、抗菌药物+激素、中药注射剂的联用剂量和给药方式的不正确溶媒选择不合理,国家体制和监管,基层用药不合理原因,患者,医师：知识不足、轻培养,适应症与临床诊断不符合,特殊生理状态,患者，罗某，男，60岁，因上呼吸道感染，某村乡医，在家给静点头孢唑啉钠，静点停止四小时后，罗某饮用4两白酒，引起死亡。,乡医缺少告知义务,药物正确无误 用药指征适宜 药物疗效、安全性、使用及价格对病人适宜 剂量、用法、疗程妥当 用药对象适宜，无禁忌症，不良反应小 调配无误（包括信息提供）病人顺应性良好合理用药的核心：5R原则 Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time（按正确的途径在恰当的时间对适当的病人按正确的剂量使用正确的药物）,合理用药的生物医学标准（WHO,1997）,1.预防作用 疫苗 抗感染 2.治疗作用 therapeutic action 对因治疗 针对病因治疗 对症治疗 改善症状，不除病因 急则治标，缓则治本,药物作用的两重性,一、治疗效果,二、不良反应 adverse drug reaction 凡与用药目的无关,并为病人带来不适 或痛苦的反应。副作用(side effect)毒性反应(toxic reaction):致癌 致畸 致突变 后遗效应(residual effect)停药反应(反跳）(withdrawal reaction)变态反应(allergic reaction)特异质反应(idiocyncrasy),副作用(Side reaction)治疗剂量出现的与治疗目的无关的作用,毒性反应(Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸 急性毒性(Acute toxicity)，LD50 慢性毒性(Chronic toxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis),Phocomelia 海豹肢症,Francis Kelsey,Phocomelia 海豹肢症,后遗效应（residual effect）停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应,时间过程：作用部位浓度滞后于血药浓度；效应过程滞后于浓度变化过程。苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,停药反应(withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重 也称反跳(Rebound reaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,补体 型过敏反应 休克，哮喘 型溶细胞反应 溶血，型免疫复合物反应 类风湿,T 细胞 迟发型型变态反应 移植排除,青霉素链霉素氯霉素磺胺,变态反应,特异质反应（idiosyncrasy）与遗传有关，反应性质可能与常人不同，与原有效应、剂量有关。不是免疫反应，不需预先敏化过程；反应严重程度一般与剂量成正比。遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者 服用磺胺后可致溶血,葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症(G-6-PD),红细胞 G,维持红细胞稳定,23,药物即毒物,利弊并存，必须权衡，正确应用,剂量与效应关系 dose-effect relationship 药理效应与剂量在一定范围内成比例关系,最小有效量 能引起药理效应的最小剂量(阈剂量 threshold dose)最大有效量(极量)出现最大疗效的剂量(maximal effective dose)最小中毒量 出现中毒的最小剂量致死量 引起死亡的剂量,作用强度,最小有效量,最大治疗量,最小中毒量,致死量,常用量,无效量,剂量,安全范围,治疗量,中毒量,极量,最小致死量,量效曲线,量反应的量效曲线 graded 量反应药效强度以量的分级表示 纵:效应，横:剂量先陡后平曲线 纵:%Emax，横:lgD对称S型曲线量效曲线可测药的作用强度和效能,最大效应 Emax(效能)药物能产生的最大作用半最大效应浓度EC50 _能引起50%最大效应的剂量效价强度 potency在引起等效反应时，剂量的比较,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋塞米,氯噻嗪,质反应的量效曲线 quantal 质反应效应以阳性或阴性率表示横:lgD，纵:反应频数常态曲线横:lgD，纵:累计反应率对称S型 质反应S型曲线可测LD50及ED50,半数有效量使50%个体有效的剂量半数致死量 LD50，TD50ED50 产生最大效应50%的剂量,量效曲线,药物安全度评价 LD50：大，毒性小 治疗指数 LD50/ED50 thearpeutic index 越大越安全 安全范围最小有效量与最小中毒量之间的距离 ED95TD5的距离安全指数=LD5/ED95可靠安全系数=LD1/ED99,特殊人群用药,什么是特殊人群？,妊娠期及哺乳期妇女小儿老年人,1.妊娠期及哺乳期用药,孕妇用药的统计情况，平均3-4种，甚至可达10种：焦虑、烦燥镇静、安眠药 环境污染、流产先兆保胎药 感染、感冒抗生素 妊娠高血压降压、利尿药 妊娠糖尿病降糖药,孕妇用药著名的“反应停”事件,20世纪60年代，著名的“反应停”事件，动物无致死量，“无毒性”镇静剂，1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应，1961年报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62年发生10000余例。,“反应停”事件与“海豹肢”畸形,“反应停”事件始末,1957年德国公司作为镇静催眠剂上市；“反应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨；美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请；负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯凯尔西；她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显；凯尔西坚持要有更多的研究数据；梅里尔公司的不满；澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回；梅里尔公司也撤回了申请；研发“反应停”的德国公司被迫倒闭；肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。,弗兰西斯凯尔西,药物的不良影响及用药选择,（1）药物的性质：,脂溶性高,易透过胎盘,离子化程度高,不易透过胎盘,分子量小,易透过胎盘,药物的不良影响及用药选择,（2）药物的剂量：,剂量大,重复使用,持续时间长,造成胎儿损害，甚至死亡,药物的不良影响及用药选择,（3）药物的亲和性：由于遗传异质的存在，人与人之间，人与动物之间的药物亲和性可能存在很大差异。如“反应停”事件，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；,受精后2周内,全或无,胚胎早期死亡、流产,不受影响、继续发育,受精后3-8周内,致畸高度敏感期,形态异常，形成畸形,9周以后,功能完善期,生长受限、低体重和功能行为异常,（4）药物对孕期的影响,药物的不良影响及用药选择,妊娠期用药原则,1.生育年龄：任何医生对育龄妇女问病史时需询问末 次月经及是否怀孕，以免“忽略用药”；2.有急慢性疾病应注意在孕前治疗；女方如患有心脏病、肾脏病、高血压等应考虑能否承受孕产全过程。女方如患有精神病、糖尿病、癫痫、甲状腺功能异常等，治疗中不宜妊娠。一些良性肿瘤：如乳腺或盆腔内良性肿瘤以及经常发作的慢性阑尾炎等，均易在孕前手术。否则孕期加重再行治疗，不论麻醉或手术中问题均可影响妊娠或胎儿。恶性肿瘤均应治疗后再妊娠。男女一方患有传染性疾病：如肺结核、病毒性肝炎、淋病、尖锐湿疣等在传染期均不宜受孕。,3.杜绝孕妇自服药；4.孕妇患病，必须服药时，应选取有效且对胎儿安全 的药物，根据FDA分级ABCDX级；5.早孕期间服用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠；6.哺乳期用药一般无需中断哺乳，可选择哺乳后立即 服药，尽可能延长下一次哺乳，延长服药-哺乳间隔 时间，减轻乳汁中的药物浓度；,妊娠期用药原则,FDA 将药品安全性分类：,可能有致畸作用的药物,肯定有致畸作用的药物,对胎儿及新生儿有不良影响的常用药物,哺乳期妇女临床用药-药物母乳排泄,游离型药物浓度梯度：pH或蛋白结合率发生改变，会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运；药物分子大小：分子越小越易转运;血浆与乳汁中的pH：正常乳汁pH值约为7.08(母体血浆)，弱碱性药物（如红霉素）易在乳汁中排泄，而弱酸性药物（如青霉素）较难排泄。药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁。,哺乳期用药注意事项,乳母用药应具明确指征；在不影响治疗效果的情况下，选用进入乳汁最少、对新生儿影响最少的药物；可在服药后立即哺乳，并尽可能将下次哺乳时间推迟，有利于乳儿吸吮母乳时避开药物高峰期，还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间；乳母应用的药物剂量较大或疗程较长，有可能对乳儿产生不良影响时，应检测乳儿的血药浓度；若乳母必须用药，又不能证实该药对新生儿是否安全时可暂停哺乳；若乳母应用的药物也能用于治疗新生儿疾病，一般不影响哺乳。,对乳婴有明显影响的药物,对乳婴有轻度影响的药物,案例：贵州省某医院母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术使用可待因镇痛2.持续母乳喂养3.13天后，婴儿死亡,可能原因：,可待因,经母亲肝脏代谢,生成吗啡,随血液循环进入乳汁,婴儿吸吮,呼吸抑制,死亡,母亲很可能为药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者,哺乳期用药,2.小儿用药,小儿用药指导原则小儿用药的依从性小儿药量的换算选择最适宜的给药途径和给药方法,小儿用药指导原则,1.首先要明确诊断感染性疾病：细菌(G,G)，病毒，衣原体，支原体，钩端螺旋体，真菌，寄生虫；非感染性疾病：恶性肿瘤，癌症，遗传内分泌疾病，免疫性疾病，生理功能紊乱；,小儿用药指导原则,2.了解患儿的代谢新陈代谢旺盛，循环时间短，药物排泄快；肝酶系统发育不完善；肾脏排泄功能不足；胃肠道负担过重，酶活性低，正常菌丛未建立；在组织的分布不同；,小儿用药指导原则,3.小儿药物治疗中的一些特殊问题抗生素类：氨基糖苷类,氯霉素,四环素,喹诺酮；激素类：影响身高,降低免疫力,并发水痘预后差；镇咳药：支气管狭窄，不会咳嗽；止泻药与泻药；高浓度给氧：晶状体后纤维化,支气管肺发育不全；乳母应慎用药；,小儿用药指导原则,.熟悉药物的作用和副作用、配伍禁忌很多药物有多种药理作用，在治疗某一种疾病时，只是利用其中的一种作用，而其他作用可能对患儿带来不良影响，也可认为是副作用。阿司匹林，阿托品，胃复安阿托品，微生态制剂抗生素，喹诺酮头孢类，毛地黄钙剂，头孢曲松钠含钙剂注射液,小儿用药指导原则,.防止药物慢性中毒 维生素中毒，维生素中毒.药物剂量的掌握 抗生素：重症感染量要加大；同一药物用药目的不同，剂量不同；新生儿、早产儿剂量要适宜；.中医药在儿科的应用 病毒感染性疾病，疾病的康复期，对症治疗，调理胃肠功能。,小儿用药的依从性,依从性(compliance):又称顺从性、顺应性，指患者对药物的接受程度。为改进小儿用药的依从性，当前世界各国小儿用药有两大特点：努力生产口服制剂代替注射制剂 生产糖浆及颗粒剂,小儿药量的换算,1.根据体重计算 小儿剂量=成人剂量 小儿剂量=体重药量/kg2.根据体表面积计算 小儿剂量=体表面积=(体重0.035)+0.1(体重30kg)每增加体重5kg，增加体表面积0.1m2(体重30kg),成人剂量小儿体表面积1.73m2,小儿体重70kg,小儿药量的换算,3.根据年龄计算 婴儿量=儿童量=,选择最适宜的给药途径和方法,1.给药途径 胃肠道给药：口服、直肠；胃肠道外给药：肌注、静注、经皮、雾化吸入、鞘注；2.选择方法 根据病情轻重缓急、用药目的以及药物本身的性 质决定。危重病人静脉给药，肠道感染口服给药，哮喘病 人气雾剂。,3.老年人用药,3.1 概述全球186个国家有68个已进入老年型社会；预计2020年全球60岁以上老年人达10亿；中国60岁以上老年人为1.34亿，占世界的21.34%；美国65岁以上老年人，2/3的人正在服药；人口老龄化问题凸显及老年人用药的特殊性和复杂性，使老年人合理用药的研究和实践成为必需。,3.2 老年期药代动力学特点,3.3 老年期药效动力学特点,老年人药效的改变源于药物-受体相互作用的变化（受体的数量和质量）、受体后过程的变化或器官的老年病理性改变；老年人体内的适应性平衡机制较为迟钝，可改变药物作用的形式和强度：如50岁以上老人餐后2小时血糖平均增加1mg/dl；体温调节也有改变，较难适应低温；老年人对药物敏感性改变：对中枢神经系统用药敏感性增加，如麻醉剂、阿片类、精神类药物须慎用；某些可能产生严重不良反应的药物，须考虑老年人敏感性增加，如华法林、ACEI类、吗啡等；但磺脲类降糖药、受体阻断药等随着老龄化出现敏感性降低，也需慎用。,3.4 老年人药物不良反应与DDI,据统计，约1/3因药物原因而住院治疗的病人和约1/2药源性死亡的病人都发生在年龄超过60岁的老人；老年人用药危险性增加的独立因素：肾功能下降、多药合用、女性；老年人疾病较多，难以区分是来自于疾病还是来源于药物不良反应，因而对药物不良反应的诊断和处理更为复杂。例如：氨基糖苷类药物引起的急性肾衰vs慢性肾衰 非甾体类抗炎药引起的血压升高vs高血压 皮质激素和利尿药引起的高血糖vs糖尿病；,药效学相互作用：具有类似药理效应或不良反应的药物合用时可出现，其共同效应可增强或拮抗其对如凝血或副交感神经等生理系统的作用；药动学相互作用：可改变合用药物的代谢或清除，如胺碘酮可使地高辛的肾脏清除减慢，造成洋地黄中毒，需密切监测；食物-药物相互作用：常见类型涉及药物的胃肠道吸收和肝肠代谢，如葡萄柚汁减少CYP3A4底物药物的吸收，使药物失效。,3.4 老年人药物不良反应与DDI,3.5 老年人用药的注意点：,有效性和安全性：老年人药物治疗的效益/风险比不理想，即不良反应的危险性增加，必须用疗效确切且毒性最低的药物；剂量：生物利用度伴随年龄而增加，口服负荷剂量需降低。一般情况下，使用治疗指数低（安全性差）的药物时，老年人开始剂量约为成人的1/3-1/2；给药方案：多药合用、给药次数频繁及剂量变换会降低病人依从性，应尽量减少老年人用药的数目及用药次数，以增加依从性；药物价格：依赖固定收入的老年人的一项重大经济负担，注意与病人讨论选择，优先使用相对廉价药品。病人依从性：约40%的病人不遵医嘱服药，应做到处方指导明确，促进医患关系的融洽，让病人参与药物选择。,用药原则：仔细阅读病历，区分疾病是否源于药物或药物不良反应；用药应有合理的指征；小剂量开始治疗，增加剂量前需等至少3个药物半衰期，注意监测血药浓度；警惕药物反应和相互作用，了解病人服用的其他药物；简化治疗方案，设定合理的服药时间并减少服药次数。,3.6 老年人用药的原则：,3.7 老年人常用药物举例：,抗高血压药：利尿药和长效二氢吡啶类钙拮抗剂（如氨氯地平、非洛地平等）首选，后者可减少老年人心血管事件发生率，若伴心绞痛则更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛风发病率高，应注意药物带来的低血钾、高血糖及高尿酸血症；-受体阻断药治疗老年高血压受质疑，禁忌症包括慢阻肺和外周血管疾病；强效降压药如胍乙啶和米诺地尔通常不用。抗心律失常药：具有正常血清肌酐水平的老年病人地高辛清除率降低50%，剂量须降低（0.125mg/d）并监测血清地高辛水平。,抗凝血药：老年人对华法林的敏感性增加，75岁老年人使用华法林易发生脑出血，需降低负荷剂量（7.5mg/d）和维持剂量（5mg/d）；抗帕金森病药：老年病人左旋多巴清除率降低，对直立性低血压和意识模糊反应敏感，建议早期使用多巴胺受体激动药并减少左旋多巴用量，从而避免和延缓并发症。,3.7 老年人常用药物举例：,精神病药：老年病人敏感性增加，抗精神病药的起始剂量约为成人剂量的1/4；躁狂病人常用锂盐治疗，而ACEI类和袢利尿药可增加锂中毒危险，尤其对于初用者；老年人对新型非典型性抗精神病药，如奥氮平耐受良好。镇静催眠药：老年人慎用长效苯二氮卓类，可出现体内蓄积和毒性增加，导致记忆力、智力损害和共济失调而发生跌倒和骨折；抗抑郁药：老年人对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的肝脏消除能力降低，起始剂量应减少为50%；,3.7 老年人常用药物举例：,降血糖药：磺脲类引起低血糖反应的风险随着年龄增加而增加。非甾体类抗炎药：可引起老年人不可逆性肾损伤，仅用于对乙酰氨基酚治疗无效时并监测血清肌酐水平；COX-2抑制剂对老年病人较安全。抗菌药：老年人抗菌药物的使用原则基本同年轻人，但必须考虑细菌生态学和肾功能降低的影响。,3.7 老年人常用药物举例：,肝、肾功能不全患者的合理用药,第一阶段代谢,第二阶段代谢,本身有效或为前体药,活化的或更活的,无活性的,药物原型,氧化、还原、水解,主要由原药催化,有极性基团的药物,结合的药物,可以与葡萄糖醛酸、氨基酸、硫酸、乙酰基结合、主要由转移酶催化,极性较低，肾小管内易重吸收，排泄较少,极性较低，肾小管内易重吸收，排泄较少,肾小管内不易重吸收，排泄出体外,消除半衰期（t1/2）,血药浓度降低一半所需的时间，称为半衰 期（t1/2），通常是指药物消除的半衰期。意义：1.反映药物从体内消除快慢的指标。2.制定给药间隔的重要依据。3.预计连续给药后达Css的时间和停药后 从体内消除所需时间。,肝脏疾病时的用药问题,禁用或慎用损肝药物,避免药物性肝毒性的发生。慎用经肝代谢且不良反应多的药物。禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物。禁用或慎用抗凝血药。不宜用经肝活化生效的药物。少用为妥，必要时才用药。,肝功能改变患者的给药方案调整,主要通过肝脏生物转化消除的药物以及血 中游离药物的浓度受肝病影响显著的药物 应用于肝病患者时必须调整给药方案。,肝脏可经过多种途径清除药物，不同类型 的肝病对药物代谢的影响存在明显差异，因此目前仍无法准确估计肝病患者的药物 肝清除率，使患者的剂量调整非常困难。,对于肝病患者的用药可参考以下经验调整剂量,肾脏疾病时的选择用药,尽量避免应用有肾毒性的药物如氨基糖苷等。肾功能不全者具有活性的药物原形及代谢产物蓄积可使药物治疗效应加强，导致毒性反应。皮质类固醇、四环素等，有抗同化作用或增强异化作用可致负氮平衡，加重肾功能不全患者的氮质血症。部分药物其毒性反应可因肾功能不全而加剧，如镇静药、吗啡等对神经系统方面的不良反应增加。肾功能减退时应用药物必须非常慎重，甚至避免应用。应根据肾功能损害的程度等因素考虑，既要慎重选药，又要适当调整给药方案，才能保证药物治疗的安全和有效。,肾功能不全患者的给药方案调整,肾脏是人体排泄的重要器官，肾功能决定肾脏排泄药物的能力，对于肾功能不全的患者，其肾脏排泄药物能力降低，药物的消除变慢，即药物的消除速率常数k减小，清除率Cl降低，半衰期t1/2延长，尤其是肾毒性较大和主要经肾排泄的药物，可能出现毒副反应。因此对于肾功能减退的患者，应进行给药方案调整。,肾功能损害程度与肌酐清除率,肾功能不全患者的给药方案调整,通常药物的肾清除率Clr与肌酐清除率Clcr成正比，当药物主要由肾排泄消除时，可根据CLcr估算药物的消除速率常数k，进而计算调整后的给药剂量或给药间隔时间。,药物的总清除率（CL）等于肾清除率（CLr）与非肾清除率（CLnr）之和,给药方案调整,k*=k+Clcr100k*=100k+100 Clcr,肌酐清除率（CLcr）的求算,若系女性，CLcr为上式求得值乘以0.85,举 例,庆大霉素的正常人用量为60 mg,8 h 1次,肌内注射。一肾衰患者，其Clcr为40 ml/（2),试问该病人应如何调整给药方案?,解：,查资料得 k、及正常人k值,Thank you!,