华东风湿病会议徐高四.ppt

ANCA相关性小血管炎,南昌大学第二附属医院肾脏风湿科徐高四,系统性血管炎,以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病分类原发性和继发性原发性血管炎的分类目前通用1994年Chapel Hill血管炎命名分类 Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192.,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，1994）,大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki 病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis,WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis,MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192,Chapel Hill 血管炎分类中ANCA相关小血管炎的特点,多动脉炎（polyarteritis）,多血管炎（polyangiitis）,小血管指微小动脉，毛细血管和小静脉,结节性多动脉炎与MPA的关系：只要有小血管受累，一律诊断为MPA结节性多动脉炎与ANCA无关,Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192,Chapel Hill 血管炎分类中ANCA相关小血管炎的特点,多动脉炎（polyarteritis）,多血管炎（polyangiitis）,小血管指微小动脉，毛细血管和小静脉,Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192,ANCA相关小血管炎,主要指 WG，MPA和CSS 西方国家最常见的自身免疫性疾病之一英国：发病率仅次于类风湿性关节炎我国：不少见,韦格纳肉芽肿病（WG）,经典三联征上呼吸道炎症：鼻炎，鼻窦炎，咽鼓管炎下呼吸道炎症：肺炎，肺结节，肺空洞肾炎：局灶坏死性肾炎，新月体性肾炎其他脏器受累耳、眼、外周神经、皮肤和前列腺等病理肉芽肿性血管炎,显微镜下型多血管炎（MPA）,肾脏最易受累局灶坏死性肾炎，新月体性肾炎肺是肾外最易受累的脏器小叶性肺炎，肺出血等肺肾综合征常见其他脏器受累头颈部，关节，肌肉，外周神经和皮肤等,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,哮喘史血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成 4/6阳性可诊断,由于临床表现、治疗方案和预后基本一致，目前将WG，MPA和CSS统称为ANCA相关性小血管炎,ANCA相关性小血管炎的发病情况ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现ANCA相关性小血管炎的实验室检查ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊其它ANCA阳性疾病ANCA阴性小血管炎治疗,ANCA相关性小血管炎,西方国家最常见的自身免疫性疾病之一英国：发病率仅次于类风湿性关节炎我国：不少见,北大医院ANCA相关性小血管炎诊断病例,ANCA相关性小血管炎的发病情况ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现ANCA相关性小血管炎的实验室检查ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊其它ANCA阳性疾病ANCA阴性小血管炎治疗,ANCA相关小血管炎的临床表现,中老年男性非特异性症状发热、乏力、体重下降多系统受累肾受累：血尿、蛋白尿和肾功能不全肾外表现依受累器官而定,ANCA相关性小血管炎主要临床表现（1）,ANCA相关性小血管炎主要临床表现（2）,原发性小血管炎主要临床表现（3）,肺部受累的表现,咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎肺大出血可导致窒息易误诊为感染、肺水肿,声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄,头颈部受累的表现,眼色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎“红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,眼受累表现为“红眼病”,ANCA相关性小血管炎肾损害临床表现,急性肾衰竭急进性肾小球肾炎或急性肾炎综合征慢性肾衰竭急性加重慢性肾衰竭肾病综合征慢性肾炎综合征隐匿性肾炎综合征,小血管炎肾损害病理检查,免疫病理和电镜微量或阴性光镜肾小球节段性毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾炎多新旧不等肾小动脉10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累肾间质-小管炎症，偶件肉芽肿样病变偶见髓质小管周围炎,局灶节段纤维素样坏死,肉芽肿形成,新月体形成,肾脏小动脉纤维素样坏死,中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）,小管间质炎,其他脏器受累,外周神经系统多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎,ANCA相关性小血管炎的发病情况ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现ANCA相关性小血管炎的实验室检查ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊其它ANCA阳性疾病ANCA阴性小血管炎治疗,实验室检查,一般指标ESR升高，多大于100mm/h，CRP升高Hb低，WBC和PLT高特异性指标-ANCA诊断，指导治疗，判断复发,IIF staining patterns of ANCA and ANA,已知的ANCA靶抗原,ANCA检测方法,IIF法cANCA-WGpANCA-MPA抗原特异性ELISA法抗PR3抗体-WG抗MPO抗体-MPA,ANCA检测应注意的问题,不应单独应用IIF法检测ANCApANCA特异性差，还可见于炎症性肠病，SLE，类风湿性关节炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病上述非原发性小血管炎病变的靶抗原多不是MPO粗抗原ELISA以中性粒细胞胞浆成分为抗原抗原特异性ELISA以纯化的蛋白为靶抗原,ANCA与小血管炎,pANCA/抗MPO抗体同时阳性，诊断MPA的特异性大于99%cANCA/抗PR3抗体同时阳性，诊断WG的特异性大于99%Hagen et al.Kidney Int 1998;53:743ANCA对原发性小血管炎的敏感性为50%90%ANCA阴性小血管炎？,ANCA相关性小血管炎的发病情况ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现ANCA相关性小血管炎的实验室检查ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊其它ANCA阳性疾病ANCA阴性小血管炎治疗,寻找ANCA相关小血管炎的临床线索,中老年，较重的全身炎症反应：发热、乏力、体重下降中老年，既往有鼻炎、鼻息肉或过敏性哮喘史有丙基硫氧嘧啶等药物服用史中老年，不明原因的消化道出血中老年，与出血、肾功能下降不平行的贫血中老年，多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统,寻找ANCA相关小血管炎的临床线索,中老年，肺肾综合征或肺出血肾炎综合征中老年，久治不愈的肺部炎症改变中老年，不明原因的肺部肿块、结节、空洞中老年，不明原因的肺部间质改变或肺纤维化中老年，不明原因的咯血,寻找ANCA相关小血管炎的临床线索,中老年，急性肾衰竭中老年，急进性肾炎综合征或急性肾炎综合征中老年，与贫血不相称的肾功能不全中老年，慢性肾病急性活动或肾功能加重,寻找ANCA相关小血管炎的临床线索,中老年，ESR升高明显中老年，CRP升高中老年，Hb低，WBC和PLT高 IIF法：p-ANCA或c-ANCA阳性,临床应怀疑ANCA相关小血管炎,中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血、WBC和血小板高活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性,确诊手段,C-ANCA/抗PR3抗体的临床意义（欧洲14个中心的评估报告）,C-ANCA和抗PR3抗体同时阳性用于诊断WG的敏感性为73%，特异性达99%,Hagen et al.Kidney Int 1998;53:743,P-ANCA/抗MPO抗体的临床意义（欧洲14个中心的评估报告）,P-ANCA和抗MPO抗体同时阳性用于诊断MPA和iRPGN的敏感性分别为67%和82%，特异性达99%,Hagen et al.Kidney Int 1998;53:743,临床误诊情况,不了解小血管炎的临床特点及诊断手段只重视本专业疾病表现，不够重视多系统、多器官联系没有建立有效的检测方法ANCA阴性的小血管炎,临床误诊情况,年轻的发病人群没有肾外系统表现的肾损害肺部表现为感染性病变，且痰菌培养阳性肺部表现为结节、肿块等病变，误诊为结核或肺癌,临床误诊情况,没有肾损害临床表现为肾功能正常的隐匿性肾炎综合征或肾病综合征血尿不明显或病史较长的慢性肾病已进入双肾萎缩的终末期肾病,ANCA相关性小血管炎的发病情况ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现ANCA相关性小血管炎的实验室检查ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊其它ANCA阳性疾病ANCA阴性小血管炎治疗,其它ANCA阳性疾病,继发性小血管炎SLE、类风湿性关节炎药物诱发的小血管炎慢性肺部炎症性疾病炎症性肠病感染性疾病溶组织阿米巴病,SLE-ANCA,21/95（22%）为单纯IIF-ANCA阳性抗原特异性ELISA法59/95（62.1%）抗组蛋白酶G抗体阳性8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性仅1例抗BPI抗体阳性无1例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶,SLE患者不仅有ANA，也有ANCA，而且其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎,Zhao et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824.赵明辉等 中华内科杂志 1998；37：829-832罗婷等 中华皮肤科杂志 1999；32：20-21,SLE-ANCA,抗组蛋白酶G抗体与LN病理活动密切相关,Zhao et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824,药物引起的ANCA相关性血管炎,常见药物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它临床表现类似系统性小血管炎靶抗原？,PTU 可以引起 ANCA 阳性系统性小血管炎PTU 引起的 ANCA为B细胞的多克隆活化，滴度高停用 PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期不能阴转,徐旭东等 中华内科杂志 2002;41(6):404-407,慢性肺部炎症性疾病,BPI-ANCA阳性囊性纤维化（cystic fibrosis）BPI-ANCA滴度与肺功能进展关系密切支气管扩张症（bronchiectasis）弥漫性全小支气管炎（diffuse panbronchiolitis,DPB）,合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高,Zhao et al.Q J Med 1996;89:259-265Mahadeva et al.Chest 1997;112:1699-1701Mahadeva et al.Clin Exp Immunol 1999;117:561-567孙奇志等 中国实用内科学 2001；21（9）：529-530,炎症性肠病,ANCA多为P-ANCA阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95%vs 37.04%）采用5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要Western blot:48.28%血清识别不同的未知的蛋白条带,其中识别47Kd者居多新抗原分离纯化色谱层析，免疫生化，氨基酸测序47kD蛋白-烯醇酶（-enolase）57kD蛋白催化酶（catalase）Roozendaal C et al.Clin Exp Immunol 1998;112:10-16,ANCA相关性小血管炎的发病情况ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现ANCA相关性小血管炎的实验室检查ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊其它ANCA阳性疾病ANCA阴性小血管炎治疗,ANCA阴性小血管炎,ANCA对MPA，WG和CSS的敏感性仅50%-90%病理检查可见小血管炎，小血管的纤维素样坏死治疗同ANCA阳性小血管炎,ANCA相关性小血管炎的发病情况ANCA相关性小血管炎的多系统受累表现ANCA相关性小血管炎的实验室检查ANCA相关性小血管炎的诊断及误诊其它ANCA阳性疾病ANCA阴性小血管炎治疗,治 疗,目前无循证医学资料欧洲多中心对照临床观察正在进行有肾脏受累的WG的治疗和预后资料未用激素和细胞毒药物者：1年内80%死亡单纯应用激素有效，将存活期延长0.5-1年激素联合CTX，5年存活率为80%激素联合CTX为治疗WG和MPA的基本方案,甲基强的松龙（MP）冲击疗法,肺出血活检见到小动脉壁和/或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾小球肾炎MP 7-15mg/kgd(0.5-0.8/d)X 3,1-3个疗程注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留,指征,方案,血浆置换疗法（PE）,PE治疗无肺出血的小血管炎并无额外益处肺大出血时PE常能迅速止血对严重的肾脏小血管炎似乎有益置换液首选新鲜冰冻血浆（可补充凝血因子）每次2-4升一般3次为1疗程,评价,方案,口服糖皮质激素和CTX,强的松剂量：1mg/kgd X 4-6 周后减量10-15mg/d 维持 0.5-1 年CTX口服：2-3mg/kg d 静脉点滴较口服用药副作用少，维持时间长首次 0.4g，以后 g/次根据病情，第 1 个月内可应用1-4 次，以后每月 1 次，半年后每 3 个月 1 次一个疗程总量 8-10g,其它细胞毒药物,硫唑嘌呤可用于维持治疗1-2mg/kgd 可应用 0.5-1.0 年霉酚酸酯(MMF)多用于维持治疗g 半年g 半年副作用少价格昂贵,其它辅助疗法,大剂量丙球疗法（IVIG）具有免疫抑制作用，提高机体免疫力用于感染、体弱等暂时无法应用免疫抑制剂者常规剂量：0.4g/kg d X 5价格昂贵免疫吸附疗法蛋白A亲和层析MPO亲和层析,终末期肾率患者的治疗,透析只要有肾外活动病变，还应积极治疗肾移植控制活动病变后可移植ANCA滴度不影响移植肾存活,临床推荐用药,强化治疗：甲基强的松龙冲击，血浆置换诱导治疗：强的松及环磷酰胺治疗抵抗或环磷酰胺不能耐受：选用骁悉或氨苯喋呤，可加用丙球维持治疗：硫唑嘌呤、骁悉、环磷酰胺,请注意,注重个体差异不能过度治疗不能放弃治疗,EUVAS的CYCLOPS研究,RCT非致命性小血管炎患者（Scr150500）诱导缓解治疗静点CTX与口服CTX比较实验组（N=80）：激素+间断静点CTX对照组（N=80）：激素+每日口服CTX,Entry(generalised,untreated AASV,creatinine 150 500)Randomisation(80 patients per limb)daily oral CTXpulse CTX(2mg/kg/day)(15mg/kg every 2-3 weeks)Induction phase(continue CTX until remission+3 months,minimum 6 months,maximum 12 months)Remission maintenance phase(start azathioprine,2mg/kg,at remission+3 months)(evaluations every 3 months)Study end(18 months),CYCLOPS研究的流程,随访已完成，资料正在收集和整理中。部分研究结果捷克：18/28人完成实验，7人静点，11人口服口服组死亡率高（4/11 vs 1/7）缓解率相似，静脉组1人复发初步印象静脉组累积量低（17g vs 34g）静脉组感染率低，但复发率高,EUVAS-NORAM研究,(Non-Renal Wegeners granulomatosis treated Alternatively with Methotrexate)RCT研究，无肾脏受累强的松：1mg/kg/d,4wMTX：1525mg/w，12个月CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5mg/kg/dCTX累积至少20g12m时停药，观察到18个月研究终点：诱导缓解率,Lancet 2004(to be published),初步结果6个月的缓解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的复发率高,Lancet 2004(to be published),目前激素联合MTX诱导缓解的评价,用于非致命性的血管炎肾功能正常或接近正常（Scr177mol/L）适用于CTX禁忌者补充叶酸,Up To Date 2003,RCT小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者血浆置换 vs MP冲击?实验组：接受7次血浆置换对照组：MP冲击3次，15mg/kg研究终点：病情诱导缓解,EUVAS-MEPEX研究,ANCA-associated WG or MPA with severe GNEntry after informed consentStratification according to severity of renal dysfunctionRandomisation oliguria/dialysis/Scr500+oliguria/dialysis/Scr500+IVMP x 3 pulses days 1-3 PE x7 within 14 days together with standard induction regimen(OCS+CTX)Progressive OCS reductionChange CTX to Aza at 6 months(3 months if age 40)Study ends at 12 months,MEPEX研究的流程,初步结果：随访3个月两组病人死亡率均为16%血浆置换组肾脏存活率高（36.5%vs 14.8%）进展：资料正在最后的分析中,EUVAS-CYCAZAREM研究,RCT 以AZA替代CTX维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者,Jayne et al.N Engl J Med 2003;349:36-44,诱导缓解治疗（3-6m）CTX：2mg/kg/d x 3-6mPred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d维持治疗1（-12m）-分组CTX：1.5mg/kg/d x 6-9mAZA:2.0mg/kg/d x 6-9mPred:10mg/d维持治疗2（-18m）AZA:1.5mg/kg/dPred:7.5mg/d随访18个月研究终点：复发,Jayne et al.N Engl J Med 2003;349:36-44,CTX累计9-27g,CTX再累计9-27g,研究结果：144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）,结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似,Jayne et al.N Engl J Med 2003;349:36-44,EUVAS-IMPROVE,RCT研究入选病人：激素+CTX诱导缓解的病人实验组：激素+MMF对照组：激素+AZA观察4245个月研究终点：复发率研究进展：正在收集病人,德国的临床观察,12例WG莱氟米特维持（3050mg/d）缓解随访15（1224）个月11例保持缓解活动积分进一步下降c-ANCA滴度下降,Metzier et al.Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56,维持缓解的持续时间,一般认为应维持2年，也有作者认为应延长到4年EUVAS正在进行REMAIN研究是否需要将维持治疗延长到4年,REMAIN研究,RCT研究入选病人：处于稳定缓解状态的肾脏血管炎病人实验组：激素+AZA 4年对照组：激素+AZA 2年研究终点：复发研究进展：正在收集病人，进展缓慢,维持缓解治疗总结,维持缓解治疗可以控制复发激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分的是AZA2年以上不合并使用别嘌呤醇交替应用细胞毒药物？重症、不能达到完全缓解者,缺乏循证医学证据，建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,复发的治疗,谢谢！,