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获得性免疫应答Adaptive immune response,一、概述,概念 免疫应答（Immune response):免疫系统对抗原刺激所做出的反应。获得性免疫应答（Adaptive or acquired immune response）:指机体受抗原刺激后，抗原特异性淋巴细胞（T及B）识别抗原，发生活化、增殖、分化和效应或失能（anergy）、凋亡，进而表现出一定生物学效应的过程。,类型：天然免疫获得性免疫 又称适应性免疫或特异性免疫免疫耐受正免疫应答：细胞免疫应答：由免疫细胞主要是T细胞介导的免疫应答体液免疫应答：由抗体一类可溶性分子介导的免疫应答负免疫应答：免疫耐受,启动阶段（识别阶段）Ag processing and presentation,T or B cell stimulation活化、增殖、分化 T or B cell activation,proliferation and differentiation效应阶段 Effective T or B cells function through cytokines and antibodies调节复原 Immunoregulation and homeostasis,获得性免疫应答的基本过程,二、细胞免疫应答,（一）T细胞对抗原的识别1.APC向T细胞提呈抗原抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）：是指能表达被特异淋巴细胞识别的抗原肽-MHC分子复合物的任何细胞专职抗原提呈细胞（professional APC）：能表达MHC-II类分子的树突状细胞、巨噬细胞、B细胞、胸腺上皮细胞。-共刺激分子(costimulatory molecule)只高水平的 表达在专职APC上兼职抗原提呈细胞：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原，但其能力弱,DC启动获得性免疫应答,DC是机体内功能最强的抗原提呈细胞，其体外抗原提呈能力是巨噬细胞的10-100倍DC最大的特点是能够显著刺激初始T细胞（Naive T cells）进行增殖，而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，因此DC是机体免疫应答的始动者,MHC class II-associated invariant chain/CLIP,非经典呈递途径（交叉呈递）,外源性抗原肽被MHCI类分子呈递外源性抗原从内体逸出或外源性抗原穿细胞膜进入胞质，MHCI进入内体，与外源性抗原肽发生结合-外源性抗原肽胞吐释放胞外与表面MHCI分子结合内源性抗原肽被MHCII类分子呈递应激时胞质出现自吞小泡，与内体/溶酶体融合ER腔中，MHCII与内源性抗原肽结合HLA-DQA10501-DQB10301分子与Ii亲和力低，导致自身免疫病,2.APC与T细胞相互作用,抗原特异性识别的部位,CD4,MHC-II,TCR/CD3,1,ICAM-1,B7-1,B7-2,LFA-1,LFA-1,ICAM-3,LFA-3,B7-1,CD28,CD28,LFA-1,ICAM-3,CD2,2,1.参与 T 细胞活化的膜表面分子,T细胞,APC,CTLA-4,（二）T细胞的活化、增殖和分化,LFA-lymphocyte function associated antigenICAM-leukocyte intercellular adhesion molecule,CD40,CD40L,Microtubule organizing center，MTOC,ADAP(Adhesion and Degranulation-Promoting Adapter Protein,促黏附脱颗粒接头蛋白),LFA-1,and microtubules at the Jurkat immunological synapse.,Pictured are immune cells(green)surrounding an ovalbumin-expressing brain tumor cell(pink).An antigen-specific cytotoxic T cell(yellow-red)establishes an interface with its target glioma tumor cell,forming a non-Kupfer-type immunological synapse,2.T细胞活化的信号模型,3.细胞因子是T细胞充分活化的重要条件 包括T细胞自分泌的IL-2和抗原呈递细胞分泌的IL-1等,4.CD8+T细胞的活化,CD8+T细胞的重要效应细胞是CTL，具有杀伤活性。因此，CD8+T细胞的活化比CD4+T细胞的活化需要更强的共刺激信号。直接激活：如APC细胞可提供足够强的共刺激信号，可直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。活化过程同CD4+T细胞。间接激活：如APC细胞不能提供足够强的共刺激信号，CD8+T细胞的活化则需要Th细胞辅助。APC表面同时表达抗原肽/MHC-I类分子复合物和抗原肽/MHC-II类分子复合物，向CD8+T细胞和CD4+T细胞递呈抗原，CD8+T细胞和CD4+T细胞与同一APC结合，CD4+Th通过分泌IL-2辅助CD8+T细胞的活化增殖和分化。CD4+Th细胞识别APC递呈的抗原肽/MHC-II类分子复合物，并通过CD40L和APC的CD40结合，刺激APC表达共刺激分子，为CD8+T细胞的活化提供第二信号。,5.T细胞活化的信号转导信号活化的启动,PLC（Phospholipase C）-g：磷酯酶C-gPIP2(phosphaticlylinositol bisphosphate)：磷酯肌醇二磷酸IP3：磷酯肌醇三磷酸DAG：甘油二酯Calcineurin：钙调磷酸酶PKC(protein kinase C)：蛋白激酶CNFAT：(nuclear factor of activated T cells)NF-kB：(nuclear factorB),T细胞活化的信号转导途径,6.转录因子活化及基因表达,7.抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择,8.抗原特异性淋巴细胞的分化,Th17,Tfh,（三）效应性T细胞生物学效应,1.Th1型CD4+T细胞的免疫效应 通过产生多种细胞因子，诱导炎症反应 a.募集单个核细胞至炎症部位 b.通过CD40L和IFN-激活巨噬细胞 c.分泌IL-2，促进Th1细胞增殖和辅助CD8+T细胞活化、增殖和分化为CTL d.辅助B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强吞 噬细胞的吞噬作用 e.通过TNF和LT活化中性粒细胞，并促进其杀伤病原体 的作用 f.活化NK细胞,2.Th2型CD4+T细胞的免疫效应,辅助体液免疫应答 通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子，协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生 抗体参与超敏反应性炎症 Th2细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱 性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄 生虫感染,3.Th17型CD4+T细胞的免疫效应,Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6及肿瘤坏死因子（TNF-），介导炎症反应,4.CD8+T细胞的免疫效应,效靶细胞结合：效应CTL离开淋巴器官，进入感染部位，并通过TCR与递呈特异性抗原/MHC-I复合物的靶细胞结合。CTL的极化：CTL与靶细胞特异性结合后，TCR和CD8向效靶接触部位聚集，CTL细胞器、骨架结构、胞浆颗粒等均向效靶接触部位重新排列和分布，保证CTL分泌的非特异性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。致死性攻击 a.穿孔素/颗粒酶途径：CTL释放穿孔素，在钙离子 的存在下在靶细胞膜形成穿膜孔道，CTL释放的 颗粒酶通过该孔道进入靶细胞，引起靶细胞凋亡。b.死亡受体介导的杀伤：CTL表达FasL，并可分泌 TNF，分别作用于靶细胞的死亡受体Fas和TNFR1，介导靶细胞凋亡。,Tc释放胞浆颗粒:穿孔素(perforin)和颗粒酶(granzyme)，颗粒与胞浆膜融合,释放,杀伤,靶细胞溶解,活化诱导细胞死亡activationinduced cell death,（四）活化T细胞的转归,1.记忆性T细胞（memory T cell，Tm）的形成1.)概念记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。2.)免疫记忆的特点当Tm再次遇到相同抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。3.)表面标志CD45RA-naive/resting T cells,medullary thymocytesCD45RO-memory/activated T cells,cortical thymocytes CD45RC+CD4+T cells(Th1-like)CD45RC-CD4+T cells(Th2-like)CD4+CD45RBhigh T cells-Immune Inflammatory,important and produce more proinflammatory cytokines than CD4+CD45RBlow T cells 记忆性T细胞：CD45RA-、CD45RO+初始T细胞：CD45RA+、CD45RO-,2.T细胞活化后诱导的的细胞凋亡,已活化和扩增的T细胞克隆，在免疫应答的晚期通过活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death,AICD)和被动细胞死亡（passive cell death,PCD）方式凋亡，从而控制免疫应答的强度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。AICD:活化的T细胞高表达Fas和FasL，可诱导自身和旁邻T细胞凋亡。PCD:免疫应答晚期，大量抗原被清除，淋巴细胞所接受的抗原刺激、生存信号及产生的生长因子均减少，启动凋亡信号，从而发生被动细胞死亡。,三、体液免疫应答,（一）概述,体液免疫应答（humoral immune response)：由B细胞介导、其终末分化的浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）为主要效应分子的免疫应答。参与细胞：B细胞，Th细胞，APC 应答部位：外周免疫器官包括淋巴结，扁桃体，脾脏和黏膜下淋巴组织等。B细胞识别的抗原：T细胞依赖型抗原（TD)，T细胞不依赖型抗原（TI）,B细胞亚群 B1细胞 CD5+，参与天然免疫和介导自身免疫应答 B2细胞 CD5-，参与体液免疫的主要细胞 B细胞表面分子 BCR复合分子 BCR辅助受体 补体受体和Fc受体 细胞因子受体 抗原递呈与共刺激分子,（二）B细胞对TD抗原的识别和应答,1、B细胞对TD抗原的识别 B细胞的BCR可变区识别天然抗原的B细胞表位，无需APC 细胞对抗原的处理和提呈，不受MHC限制,2、B细胞的活化,(1).第一信号（抗原识别信号）BCR直接识别抗原的B细胞表位，但不能传递信号，Iga/Igb将BCR识别抗原的信号传入细胞内。BCR的共受体（BCR活化辅助受体）：CD19/CD21/CD81/CD225复合物。CD81与酪氨酸激酶底物CD19相联；CD21与附着C3d的抗原相结合，与BCR桥联，加强抗原诱导下信号转导。,BCR信号转导过程,(2).第二信号（协同刺激信号）,活化Th细胞表达的CD40与B细胞的CD40结合，向B细胞提供协同刺激信号。,(3).细胞因子,APC和Th细胞分泌的细胞因子，如IL-1、2、4、5、6等，刺激B细胞的活化。,(4).载体效应,Th细胞和B细胞必须识别同一TD抗原的不同表位，即B细胞识别B表位（半抗原），通过BCR摄取抗原并提呈该抗原的T表位（载体）/MHC-II复合物给抗原特异性Th细胞识别，后者才能向B细胞提供辅助信号，即共刺激信号和细胞因子，辅助B细胞产生抗体。,3、B细胞的增殖和分化,(1).活化B细胞的增殖和分化,(2).增殖B细胞转归,部分B细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖、分化为浆细胞，产生抗体提供即刻防御。大部分B细胞（少量T细胞）迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖形成生发中心。生发中心绝大多数B细胞发生凋亡。部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，发生抗原受体编辑、体细胞高频突变、抗原受体亲和力的成熟、Ig类别转换和记忆B细胞的形成等变化。,(3).B细胞在生发中心的分化和成熟,1)体细胞高频突变（somatic hypermutation）和 Ig亲和力成熟（affinity maturation）体细胞高频突变：生发中心母细胞每次细胞分裂中，IgV区基因约每1000个bp中有一对发生突变(其它体细胞每次分裂中突变率约为1012bp)Ig亲和力成熟：只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的Th细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体 改变抗原特异性或表达低亲和力BCR的B细胞因不能与抗原结合或不能得到T细胞辅助而发生凋亡。,2)抗原受体的编辑（receptor editing）/抗原受体 的修正（receptor revision）,逃避中枢耐受和在生发中心体细胞高频突变而形成的自身反应性B细胞发生Ig基因二次重排，修正BCR，消除对自身抗原的反应性。,抗体及BCR V区不变，但重链C区基因在抗原诱导和细胞因子调节可发生改变。每个B细胞开始时一般均表达IgM，在免疫应答中首先分泌IgM。但随后可表达和产生IgG、IgA或IgE，尽管其Ig V不发生改变。,3）Ig类别转换（class switching）,生发中心中选择存活下来的B细胞增殖、分化成浆细胞和记忆B细胞，浆细胞离开外周淋巴组织，迁移至骨髓，可长时间、持续性提供高亲和力抗体；记忆B细胞进入淋巴细胞再循环，一旦遇到相同抗原，可迅速活化、增殖、分化，产生大量特异性抗体。Bm:不产生Ig;再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的Ig;Cd27+,较高水平的CD44;长寿细胞,4）浆细胞和记忆B细胞（memory B cell,Bm）的产生,sIg 结合特异抗原，产生第一信号，将抗原内吞，并加工处理为抗原肽,递呈给Th细胞并表达B7分子。,MHC II类分子-抗原肽复合物，与Th细胞的TCR结合，产生第一信号。B7和CD28结合产生第二信号，活化Th细胞。,活化的Th细胞表达CD40L，与B细胞表面的CD40结合，产生第二信号，B细胞活化。,同时，活化的Th细胞分泌多种细胞因子促进B细胞增殖分化为浆细胞，产生抗体。,（三）B细胞对TI抗原的免疫应答,B细胞对TI-1抗原的免疫应答 TI-1抗原：B细胞丝裂原，如脂多糖；高剂量TI-1抗原与B细胞丝裂原受体结合，多克隆激活B细胞，引起非特异性 体液免疫应答。低剂量TI-1抗原与相应特异性BCR结合，激活特异性B细胞克隆，引起特异性 体液免疫应答。TI-1抗原单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成等。B细胞对TI-2抗原的免疫应答 TI-2抗原为细菌胞壁与荚膜，有多糖高度重复结构；TI-2抗原高度重复表位与多个BCR交联，直接激活成熟的B细胞，主要是B1细 胞，产生IgM，发挥调理作用促进对病原体的吞噬、消化和抗原递呈。TI-2 抗原表位密度太低，mIg交联的程度不足以激活细胞；密度太高，会使细胞 变为无应答。T细胞参与B细胞对TI-2抗原的应答，但其机制不详。,（四）体液免疫应答的一般规律,初次与再次体液免疫应答（Primary and secondary humoral response)初次体液应答：指宿主第一次接触外来抗原后血清 中出现抗原特异性抗体的过程。特点：（1）潜伏期比较长，一般为6-10天。（2）产生的特异性抗体主要为低亲和力的IgM，后期 为IgG。（3）血清中抗体高峰浓度较低，而且维持时间较短。,再次体液应答：指曾被某种抗原免疫后的宿主再次 接触该抗原时血清中出现特异性抗体的过程。特点：（1）潜伏期较短，大约为初次应答的潜伏期的一半。（2）抗体浓度增加快。（3）到达平台期快，平台高，维持时间长。（4）下降期持久，因为机体会长时间合成抗体（5）用较少量抗原刺激即可诱发再次应答。（6）再次应答中产生的抗体主要为IgG（7）抗体的亲和力高，且较均一。,（五）体液免疫应答的效应,四、天然免疫和获得性免疫应答的比较,思考题图示并说明抗原诱导免疫应答过程中Th与Tc细胞活化的双信号模型。效应性T细胞、记忆性T细胞以及未活化的T细胞在本质上有何不同？在免疫应答中T细胞活化和B细胞活化的异同。体液免疫应答的特点。B细胞在生发中心的分化成熟。,
