胸部肿瘤内科治疗策略.ppt

胸部肿瘤内科治疗策略,恶性肿瘤流行病学现状,主要内容,5,肺癌“三高一低”,高危因素,美国国立综合癌症网络(NationalComprehensive Cancer Network，NCCN)指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史（现在和既往）、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史（慢阻肺或肺结核）、烟雾接触史（被动吸烟暴露）。,6,风险状态,7,高危组：年龄55 74岁，吸烟史30包年，戒烟史 15年（1类）；或年龄50岁，吸烟史20包年，另外具有被动吸烟除外的项危险因素（2B类）。中危组：年龄50岁，吸烟史或被动吸烟接触史20包年，无其他危险因素。低危组：年龄50岁，吸烟史20包年。NCCN指南建议高危组进行肺癌筛查，不建议低危组和中危组进行筛查。推荐采用LDCT对高危人群进行肺癌筛查。,非小细胞肺癌,小细胞肺癌,鳞癌（发病率有所下降）腺癌（近30年发病率呈明显上升趋势）神经内分泌癌大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌涎腺癌其它不能分类的癌,（占所有肺癌80%-85%）,（占所有肺癌10%-15%）,肺癌的组织学分类,肺癌的药物治疗,9,肺癌5年生存率低,10,只有15%,Why？,规范诊疗使中早期肺癌患者生存率达90%，中晚期肺癌患者5年生存率达40%左右。肺癌治疗应是多学科协作、规范化和个体 化综合治疗。,NSCLC概况,确诊中80%以上是非小细胞肺癌60-70%诊断时已是晚期晚期NSCLC的自然病程为4-6月目前被证明有效的药物 化疗药物 靶向药物（EGFR-TKI、ALK,、抗血管新生药物）,非小细胞肺癌的分期,16%,25%,45%,14%,不宜化疗的情形,KPS（体能状态评分）60或ZPS（Zubrod-ECOG-WHO美国东部肿瘤协作组体力状态评分）2的肺癌患者不宜进行化疗。白细胞少于3.0109/L，中性粒细胞少于1.5109/L、血小板少于61010/L，红细胞少于21012/L、血红蛋白低于80g/L的肺癌患者原则上不宜化疗。肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的2倍，或有严重并发症和感染、发热，出血倾向者不宜化疗。,14,NSCLC围手术期治疗,术后辅助化疗新辅助化疗,1990-2000 许多期随机临床研究的结果都是阴性的。1995年NSCLC合作组织meta分析阴性结果。2000年后 许多期随机临床研究获得阳性结果 2006年顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究LACE的meta分析 2006年LACE研究中长春瑞滨meta分析,术后辅助化疗历史、现状,手术 化疗 VS 手术,目的：明确更能使患者获益的治疗方案或区分更能从辅助治疗中获益的人群,Pignon JP,et al.J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.临床肿瘤学杂志中文版 2009;3(1):10-17.,LACE meta-analysis：5个临床试验4584例患者-第一个确认辅助化疗作用的临床试验,OS：3年、5年都有绝对获益,Pignon JP,et al.J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.临床肿瘤学杂志中文版 2009;3(1):10-17.,辅助化疗并不适合所有的IB期NSCLC高危IB期患者可给予化疗：低分化癌(包括肺神经内分泌瘤)，侵犯脉管，楔形切除术，肿瘤4cm,脏器胸膜受累，Nx。,Strauss GM,et al.J Clin Oncol 2008;26:5043-5051.临床肿瘤学杂志中文版 2009;3(2):20-27.,IB期患者是否提倡辅助化疗？（CALGB9633研究）,NSCLC 术后辅助化疗共识,对期-A完全性切除术后的非小细胞肺癌患者，应给予含铂的两药 方案术后辅助化疗。A期、支气管肺泡癌、全肺切除、PS2、有手术合并症致术后恢复 慢和不适于使用铂类药物的患者不推荐术后辅助化疗。B期患者术后辅助化疗的获益存在争议。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般术后3-4周开始。辅助化疗不宜超过4周期。,对于可切除的期NSCLC可选择含铂两药、2个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反应。避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2-4周期进行。术后辅助化疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性调整，无效者应当更换方案。,新辅助化疗策略,化疗联合放疗提高局部晚期NSCLC患者的生存RTOG研究表明，期NSCLC同步放化疗比序贯放化疗效果好，5年生存率可提高4-5%，但患者毒性会升高。序贯的、以铂类为基础化疗后放疗比单用放疗可改善生存期多种不同序贯+同步化放疗的方案正在研究中，可能改善结果。,期肺癌治疗-化放疗共识,晚期NSCLC一线治疗晚期NSCLC维持治疗晚期NSCLC二线治疗,晚期NSCLC肺癌治疗,化疗在晚期NSCLC一线治疗地位的确立,汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益，HR=0.77，p 0.0001；MST 增加1.5个月；1年生存率提高9%,NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.J Clin Oncol.2008;26(28):4617-25,以铂类为基础的三代化疗药仍是NSCLC一线治疗基石,Kelly K,et al.J Clin Oncol.2001;19(13):3210-18Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2002;20(21):4285-91Fossella F,et al.J Clin Oncol.2003;21(16):3016-24,NSCLC一线化疗策略,以铂类为基础的三代化疗药仍是NSCLC一线治疗的基石两药联合化疗的疗效优于单药化疗或三药化疗含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗PS0-1的患者应选择含铂两药联合化疗目前证据不支持将年龄作为选择化疗方案的依据,筛选个体化治疗患者-明确分子分型,EGFR突变:ALK基因重排 EGFR-TKI药物疗效的预测因子 克唑替尼疗效预测因子,OS,靶向药物用于一线必需是EGFR突变的患者,EGFR野生型的患者使用靶向药物的缓解率只有1.1%,Gefitinib Carboplatin/paclitaxelEGFR M+odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013,总体反应率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.,基于优势人群的临床特征来选择TKI是不可靠的,即使在腺癌、非吸烟优势人群，超过40%无EGFR突变1.1%的有效率!,ASCO 2009 Fukuoka et al.,Abstract#8006.,EGFR突变率%,NSCLC一线靶向治疗策略,应根据EGFR突变状态，而不是患者的临床特征来选择使用EGFR-TKI对于EGFR、ALK突变晚期肺癌患者，NCCN指南及卫生部肺癌治疗规范中推荐一线应用靶向药物治疗。对于EGFR及ALK突变的患者，靶向药物用不用比何时用更重要,Rosell,et al.N Engl J Med 2009;361(3):958-67.,对于EGFR突变NSCLC推荐EGFR-TKI药物厄罗替尼或吉非替尼一线治疗。对于ALK突变NSCLC推荐ALK抑制剂克唑替尼一线治疗。对于EGFR或ALK野生型或突变状况未知的期NSCLC，如果PS=0-1尽早含铂两药全身化疗。对于不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗。PS=2的晚期NSCLC患者应接受单药化疗。但没有证据表明PS2的患者使用细胞毒类化疗。,晚期NSCLC一线治疗策略,维持治疗：NSCLC新的治疗模式,分 类,减轻疾病相关症状,维持治疗的优点,明显延长PFS，延缓疾病进展,可能延长OS,1,2,3,化疗的优化：维持治疗可将化疗疗效最大化,EGFR-,CappuzzoF et al.Lancet Oncal 2010;11:521-29 Sandler et al.N Engl.J Med 2006.335(24):2542.50Brodowicz f et al.Lung Cancer 2006;52:155-163 Paz-AresL.et al.J Clin Oncol.2013;31(23):2895-902,PS评分差的病人可能不获益,健择/顺铂一线化疗获益者以健择单药维持治疗显著延长KPS80患者的总生存,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,Belani的研究得出阴性结果，但其中约2/3的病人PS评分2,化疗的优化：维持治疗可将化疗疗效最大化,EGFR-,NSCLC二线化疗,PS评分0-2分，可选择二线化疗，药物包括 细胞毒药物：多西紫杉醇、培美曲塞、靶向药物EGFR-TKI：吉非替尼、厄罗替尼、艾克替尼 参加临床试验 PS评分2的期非小细胞肺癌，可酌情仅采用最佳支持治疗。,为何要进行二线治疗？,与仅接受一线治疗相比，接受多线治疗可获得近2年的生存期,Sun JM,et al.Journal of Thoracic Cancer.2010;5(4):540-545.,主要的晚期NSCLC二线治疗研究结果概览,Fossella,FV.et al.J Clin Oncol 2000;18(12):2354-2362.Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22(9):158997.Kim ES et al.Lancet 2008;372(9652):1809-18.Thatcher N,et al.Lancet 2005;366(9496):1527-37.Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353(2):123-32.,二线化疗方案,Di Maio M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1836-1843.临床肿瘤学杂志中文版2009;3(3):16-23.,总共纳入6项随机试验，847例患者，根据IPD进行荟萃分析与单药化疗相比，两药化疗方案二线治疗晚期NSCLC显著提高缓解率延长无进展生存期毒性更大未能显著延长总生存本项基于个体患者资料的荟萃分析结果不支持在晚期NSCLC患者的二线治疗中应用联合化疗方案，依据就是联合化疗的毒性增加且对生存无益,二线治疗的优化根据组织学类型来选择治疗,JMEI研究-对于非鳞癌患者，力比泰组的OS显著优于多西他赛组,WCLC 2007 Peterson P et al.,Abstract#P2-328,二线治疗的优化根据EGFR突变状态来选择治疗,EGFR突变阴性患者应用EGFR-TKI的缓解率很低,Hirsch FR,et al.J Clin Oncol 2006;24(31):5034-42.Douillard JY,et al.J Clin Oncol 2010;28(5):744-752.Taso MS,et al.N Engl J Med 2005;353(2):133-44.,晚期NSCLC治疗策略小结,化疗仍是晚期NSCLC一线治疗的基石晚期NSCLC一线治疗：先化疗还是先靶向？非选择性人群：化疗选择性人群：化疗和靶向均可晚期NSCLC一线治疗后的选择：已从一线化疗获益的患者持续单药维持可显著延长KPS80患者的总生存-晚期NSCLC二线治疗选择:单药化疗或靶向治疗,2015NCCN 指南：晚期NSCLC治疗路径,NCCN guidellne NSCLC 2014,v,2,概况,小细胞肺癌每年新发病人数占肺癌的20%左右（15%25%）。在肺癌所有组织类型中，小细胞肺癌的发病与吸烟的关系 最为密切，只有3%无既往吸烟病史。吸烟与肺癌的关系：吸烟者20%终生将会患肺癌，肺癌病人 中80%与吸烟有关。肺癌病人中吸烟者比不吸烟者死亡危险高820倍。,生物学行为及特征,小细胞肺癌是肺癌中分化最低、性质最恶的一型。细胞来源是Kulchisky细胞（K细胞，神经内皮细胞），小细胞肺癌的神经内分泌综合征就是由于细胞浆内的 Kulchisky颗粒，组织化学证明，颗粒具有嗜银性和 亲银性，是一种化学感受器。小细胞肺癌具有倍增时间短（33天）、增值指数高、浸润性生长及较早发生转移等特点。通常发生于大支气管内，但也发生于外周支气管。,Diagram,SCLC分期,广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶,局限期：病变局限于一侧胸腔并限于放射野内,SCLC分期成因,TNM分期基于病人能否通过手术治愈的需要。但SCLC单纯手术和/或放疗等局部治疗不能提高长期生存,化疗及放疗的加入显著改善预后。小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行放疗，局限期病变不直接由T或N决定，而是基于病变是否在放疗野内。,SCLC预后,广泛性肿瘤平均存活时间不超过1215周，局限性肿瘤只有大约6个月。化疗显著的提高平均生存期：局限性肿瘤为12个月 广泛性肿瘤为910个月。,SCLC治疗原则,广泛性：化疗 局限性：多种模式的治疗 化疗 放疗 手术,局限期小细胞肺癌的治疗策略,SCLC 一线化疗,SCLC一线化疗最常用的方案为：EP方案 CAV方案 对于局限期的患者，EP方案疗效优于CAV方案。,共识与争议,序贯还是同步脑预防放疗的时间放疗的范围、剂量，时间剂量分割方法、,共识,争议,治疗选择,同步化放疗和放疗早期参与有一定的生存受益。放疗早期参与在放疗总疗程时间小于 30 天，化疗方案为 EP 或含有 DDP 组更显示出提高患者长期生存。任何治疗开始到放疗结束的时间（SER）短显示了明显生存优势 经过规范治疗达到疾病控制者，推荐行预防性脑照射（PCI）。,二线化疗,SCLC 患者一线联合化疗具有较高的缓解率，但是，多数患者在短期内复发。二线化疗有效率在 4%72%之间，二线患者化疗后生存期（46个月）延长不明显。,SCLC治疗策略,一线化疗标准方案仍为 EP,手术、放疗和EP方案联合,6个月以上复发者初始方案,2-3个月内复发、PS0-2异环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨,2-3个月至6个月复发者拓普替康、伊立替康、CAV方案、吉西他滨、紫杉类、口服VP-16、长春瑞滨,食管癌概况,食管癌全世界高发恶性肿瘤之一男性发病率高于女性中国、印度、南非90%以上为食管鳞癌确诊时大多数为晚期（局部晚期尸检50%远处转移）A-期食管鳞癌术后5年生存率20.64%-34.00%多数术后3年内复发,我国食管癌高发区发病率及死亡率,我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁县和涉县、山西阳城等，此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高。,References 中国部分市县19982002年食管癌发病与死亡。中国肿瘤 2007;16(3):142-146,WHO统计资料显示，2008年全世界67.5亿人口中新发食管癌病例48.2万例，发病率为7.0/10万；死亡40.7万例，死亡率5.8/10万。,我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性,食管腺癌和鳞癌的差异,食管鳞癌和腺癌是完全不同的两种疾病,食管癌治疗模式,手术治疗术后辅助化疗放疗姑息化疗靶向治疗,食管癌化疗药物,20世纪70年代 以单药化疗为主，包括5-FU，MTX，MMC，BLM等，单药化疗有效率15左右，无CR报道。80年代 顺铂开始应用于食管癌的化疗，RR21%，(CBP RR低于5%),各种联合化疗方案逐渐增多。21世纪 部分具有新靶点的抗肿瘤新药用于晚期食管癌，包括紫杉醇，多西紫杉醇，伊立替康，长春瑞滨，联合DDP治疗晚期食管癌有效率可达50以上。,食管癌辅助化疗原则,癌已侵及食管粘膜下层的T1N0患者，如食管切除长度不足，伴有低分化或未分化，年龄小于40岁癌侵及食管肌层的T2N0患者，伴有淋巴管、血管及神经浸润或切缘阳性者癌侵及食管周围或邻近器官的T3-4N0-1患者发现或可疑有远处转移的任何T，任何N，M1a或M1b患者,食管癌辅助化疗方案,DDP-5-FU DDP-CF-5-FU DDP-PTX或TXT,食管癌新辅助化疗,1998年美国0113协作组术前3周期DDP+5-FU与单纯手术组，2年生存率无显著差异；2002英国医学研究组多中心随机对照研究结果表明术前化疗在改善生存方面优于单纯手术；2007年Gebski等Meta分析结果术前化疗可使食管癌死亡相对危险度减少10%，2年生存率增加7%20世纪90年代，Polee等期临床试验中，TP方案新辅助化疗，化疗有效率59%，MST20个月，1年生存率68%，3年生存率30%,食管癌新辅助化疗目的,肿瘤血运完整，有利于保持靶病灶局部化疗药物迁都和氧浓度术前患者耐受性较好，对比术后辅助化疗，术后新辅助治疗更容易完成可降低肿瘤病期，提高R0切除率减少术中肿瘤种植转移早期消灭亚临床远处转移灶术前放化疗有相互增敏作用可作为肿瘤对化疗药物体内敏感性的评价,新辅助化疗药物推荐,铂类（顺铂、草酸铂、奈达铂）氟尿嘧啶类（5-FU，卡陪他滨）紫杉类（紫杉醇、多西紫杉醇）长春瑞滨 推荐两药联合化疗,晚期食管癌姑息化疗,PTX/DDP联合治疗食管癌疗效 研究者 例数 方案 有效率 ILson，2000 38 PTX 200-250mg/m2 d1 44%DDP 75mg/m2 d2 21天1个周期 Polee，2002 51 PTX 180mg/m2 d1 43%DDP 60mg/m2 d1 21天1个周期 金懋林，2005 47 PTX 175mg/m2 d1 42.6%DDP 75mg/m2 d1 21天1个周期,结论,紫杉醇是最常用，最有效的药物，单药有效率32%，中位生存期13.2月。期临床试验有效率35-50%。,晚期食管癌姑息化疗,CPT-11/DDP联合治疗食管癌疗效 研究者 例数 方案 有效率 ILson，1999 35 CPT-11 65mg/m2 d1,8,15,21 57%腺 23 DDP 30mg/m2 d1,8,15,21 腺癌 52 鳞 12 6周重复 鳞癌 66%Ajani，2001 36 CPT-11 65mg/m2 58%DDP 30mg/m2 Weeklyx4，6weekly,结论,耐受好毒副反应轻中位生存期14.6月,2015食管癌NCCN指南局部晚期、转移性食管癌的联合化疗,一线治疗,二线治疗,可供选择治疗,食管癌的一线化疗方案,一线治疗：DCF：多西他赛+顺铂+5-Fu（1级）mDCF：多西他赛+卡铂+5-Fu（2B级）多西他赛+奥沙利铂+5-Fu 多西他赛+卡铂+5-Fu ECF：表柔比星+顺铂+5-Fu（1级）mECF(1级）,表柔比星+卡培他滨+5-Fu表柔比星+顺铂+卡培他滨表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨氟尿嘧啶（5-Fu或卡培他滨）+顺铂（1级）氟尿嘧啶（5-Fu或卡培他滨）+奥沙利铂氟尿嘧啶（5-Fu）+伊立替康紫杉醇+顺铂/卡铂多西他赛+顺铂多西他赛+伊立替康（2B级）氟尿嘧啶（5-Fu或卡培他滨）多西他赛或紫杉醇,未特殊标注者，证据级别均为2A级,食管癌二线化疗方案,二线治疗：（根据先前治疗和体力状态）伊立替康+顺铂伊立替康+5-Fu/卡培他滨（2B级）伊立替康+多西他赛伊立替康+丝裂霉素多西他赛/紫杉醇伊立替康,其他可选择治疗（合适时可与其他疗法联合，2B级）吉西他滨+氟尿嘧啶+亚叶酸钙阿霉素脂质体+顺铂+氟尿嘧啶伊立替康+丝裂霉素丝裂霉素+顺铂+氟尿嘧啶丝裂霉素+5-Fu依托泊苷厄洛替尼西妥昔单抗,未特殊标注者，证据级别均为2A级,食管癌的靶向治疗,EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs,如吉非替尼、埃罗替尼)EGFR 单克隆抗体(mAbs,如西妥昔单抗)抗HER2 的单克隆抗体(如曲妥珠单抗)等。,中国食管癌规范化诊治指南,食管癌疗效预测,临床危险因素,分子标志（ERCC1、TS、NF-kB、Gli-1。）等,疗效预测,临床因素预测,分子标志,临床因素预测体重指数与基线临床分期、生存期的关系,总生存期短的独立预后因子,2011 ASCO Annual meeting（Abstr 4090),分子生物学标志物预测ERCC1基因表达与术前以铂类为基础的放化疗治疗II-III期食管腺癌治疗结果：II期协作组研究（SWOG S0356）,Results,2011 ASCO Annual meeting（Abstr 4023),