皮肤递药制剂.ppt

第十三章 皮肤递药制剂,局部作用：软膏剂、凝胶剂、硬膏剂、气雾剂全身作用：经皮递药系统（TDDS）贴剂,外用膏剂,软膏剂（ointments）软膏、乳膏、糊剂、凝胶剂硬膏剂（plasters）黏性基质膏药：黑膏药、白膏药贴膏剂：橡胶膏剂、凝胶膏剂、贴剂,药物的经皮吸收,药物透皮吸收过程：释放、穿透及吸收释放：基质皮肤或黏膜表面穿透：经表皮进入真皮，皮下组织 局部作用吸收：血管或淋巴管体循环 全身作用,药物在皮肤内的转运,影响药物经皮吸收的因素,dQ/dt：透皮速率；K：药物皮肤/基质分配系数；D：药物扩散系数；A：给药面积；C：药物浓度；T：有效屏障厚度。,影响药物经皮吸收的因素,皮肤的渗透性用药部位（耳后头皮手臂腿部足底）皮肤状态皮肤的温度与湿度药物性质基质性质：种类（O/W）；pH；水合作用附加剂：表面活性剂；透皮吸收促进剂,氮酮及其类似物脂肪酸和脂肪醇：油酸、月桂醇肉豆蔻酸异丙酯N-甲基吡咯烷酮有机溶剂：丙二醇、DMSO角质保湿剂：尿素、水杨酸中药：萜（薄荷醇、精油）与丙二醇合用表面活性剂,第三节 软膏剂 乳膏剂 糊剂 一、概述,软膏剂（Ointments）指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的半固体外用制剂。乳膏剂（creams）药物溶解或分散于乳剂型基质制成的均匀的半固体外用制剂。糊剂（pastes）大量固体粉末（25%以上）均匀分散在适宜基质中制成的半固体外用制剂。,水凝胶性糊剂和脂肪糊剂,二、软膏剂,（一）常用基质基质对软膏的质量及药物的释放与吸收都有重要影响。,性质稳定，与主药或附加剂无配伍禁忌；均匀细腻，具有适宜的稠度、润滑性和涂展性；具有吸水性，能吸收伤口分泌物；无生理活性，不影响皮肤的正常功能；易清洗，不污染衣物。具有良好释药性,软膏剂基质的要求,1.油脂性基质,动植物油脂、烃类、类脂及合成油脂类等疏水性物质。涂于皮肤形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，但释药性差，不易洗除。主要用于遇水不稳定药物制备软膏，一般不单用。常加入表面活性剂以增加吸水量，或制成乳剂型基质应用。,油脂类已少用烃类基质常用凡士林，固体石蜡与液状石蜡用以调节稠度类脂中以羊毛脂与蜂蜡应用较多，羊毛脂可增加基质的吸水性及稳定性合成油脂稳定无刺激，易涂布皮肤吸收好,油脂类,高级脂肪酸甘油酯及其混合物。单软膏：花生油670g蜂蜡330g氢化植物油：植物油氢化成饱和或部分饱和半固体或固体。,类脂类,羊毛脂(Wool Fat)胆固醇的棕榈酸酯及游离胆固醇类。吸收30水分改善黏稠度含水羊毛脂。黏性太大很少单用，与凡士林合用。蜂蜡：棕榈酸蜂蜡醇酯；鲸蜡：棕榈酸鲸蜡醇酯.含少量游离高级脂肪醇，弱W/O乳化剂，O/W中起稳定作用。调节稠度或增加稳定性。,烃类,饱和烷烃，与其它基质合用凡士林软石蜡，黄、白，后者由前者漂白而得，性质稳定，无刺激性。适于遇水不稳的抗生素类。吸收约5水，加羊毛脂提高吸水性。液状石蜡 石蜡 地蜡液状石蜡为液体；石蜡为固体饱，熔程50-65；地蜡为C29-35直链烃，熔程61-95调节软膏稠度，乳剂型基质的油相,合成油脂,角鲨烷：鲨鱼肝中提取的角鲨烯氢化制得。无色油状液体，良好的皮肤渗透性、润滑性和安全性，加速方中其他活性成分向皮肤中渗透。修护表皮，形成天然保护膜，延缓皮肤老化。羊毛脂衍生物：羊毛醇，氢化羊毛脂，乙酰羊毛脂，聚氧乙烯羊毛脂脂肪酸、脂肪醇：C12-18,简称硅油或硅酮(Silicones)疏水性强，表面张力小，润滑性、涂布性好，释放快，常用于乳膏中作润滑剂，最大用量可达10-30。常与其他油脂性基质合用制成防护性软膏（强酸、强碱）。对眼睛有刺激性，不宜作眼膏基质。,二甲基硅油（Dimethicone）,2.水溶性基质,由天然或合成的水溶性高分子物质组成。易涂布、洗除，释药快；润滑性差。常用水溶性基质主要是合成的PEG类，溶解后形成水凝胶，如CMC-Na，属凝胶类基质。,药剂中常用PEG300-6000。PEG700以下无色透明液体，1000、1500及1540是半固体，2000以上固体。固体与液体PEG适当比例配合可得稠度适宜的基质。防油性物质(矿物油、漆)刺激的防护性软膏。吸水性，刺激感，不宜用于遇水不稳定药物。,PEG,处方 PEG3350 400gPEG400600g PEG3350 500gPEG400500g制法 将两种PEG混合后，在水浴上加热至65，搅拌至冷凝，即得。不同季节使用若药物为水溶液(6-25%的量)，则可用30-50g硬脂酸取代同重PEG3350，以调节稠度。,无水无油基质FAPG基质,组成：十八醇1545%，丙二醇4585%，聚乙二醇015%制品润滑，白晰，柔软，有珠光特点无水，但具水洗性，适于易水解药物；皮肤上的铺展性、黏附性好，形成封闭薄膜；不易水解和酸败，主要用于类固醇药物。,3.软膏剂的附加剂,抗氧剂防腐剂保湿剂吸收促进剂,1.基质的处理油脂性基质：加热熔融后用数层细布或七号铜丝筛趁热滤过，除去杂质。再于150灭菌1h并除去水分。,（二）软膏剂的制备方法,2.药物加入方式,药物不溶,药物可溶,特殊性质 药物,中药浸出物,药物微粉化，先与适量液体研成糊状，再与其他基质混合。,半固体药物（直接混合,或先与少量羊毛脂混合再与凡士林混合）；有共熔组分（先共熔再与基质混合）,溶于基质（油溶药油或少量有机溶剂；水溶药水或水相），再与其它成分混合,液体浸膏（先浓缩至膏状再与基质混合）；固体浸膏（先与水或稀醇研成糊状再混合）,药物+基质研磨适于半固体和液体基质适于不耐热且不溶于基质的药物研钵；三滚筒研磨机,研磨法,熔融法,3.制备方法,4.灌封与包装,软膏管(锡管、铝管或塑料管等)包装。铝管内涂环氧酚醛树脂保护层。药厂多用软膏自动包装机。阴冷、干燥处保存。,清凉油,处方 樟脑 160g 薄荷脑 160g 薄荷油 100g 桉叶油 100g 氨溶液(10%)6.0ml石蜡 210g 蜂蜡 90g 凡士林 200g,制法 石蜡，蜂蜡和凡士林加热至110，放冷至70，加入芳香油（樟脑、薄荷脑研磨使共熔，与薄荷油，桉叶油混匀），搅拌，最后加入氨溶液，混匀即得。用于止痛止痒，适用于伤风、头痛、蚊虫叮咬。,三、乳膏剂（一）常用基质,由含固体或半固体的油相加热液化后与水相借乳化剂的作用混合乳化，在室温下形成半固体基质。OW型和WO型,油相多为固体，如：石蜡、蜂蜡、高级醇等，有时为调节稠度加入液状石蜡、凡士林或植物油等。,常用乳化剂有肥皂类、月桂醇硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯、乳化剂OP等。,药物的释放和透皮吸收较快，易于涂布含大量水分，为防霉变，常加防腐剂。加甘油、丙二醇、山梨醇等保湿剂，用量为5-20。用于分泌物较多的病灶，反向吸收而使炎症恶化,(OW)型“雪花膏”,能吸收部分水分，缓慢蒸发，对皮肤有缓和的凉爽感。较O/W型油腻。,(WO)“冷霜”、“香脂”,乳剂型基质常用的乳化剂1肥皂类,有一价皂、二价皂、三价皂等。,(1)一价皂,常用钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成新生皂HLB值15-18，易形成OW型基质。,硬脂酸制成的乳剂型基质，常加凡士林、液状石蜡调节稠度和涂展性。新生皂反应中碱性物质影响基质性质。钠皂基质较硬，钾皂较软，铵皂细腻、光亮、美观。新生皂作乳化剂应避免用于酸、碱类药物制备软膏。忌与含钙、镁离子类药物配伍,硬脂酸120g 蓖麻油100g 液状石蜡100g 三乙醇胺9g 甘油40g 羟苯乙酯1g DW至1000g,处方,硬脂酸、蓖麻油、液状石蜡为油相,三乙醇胺与部分硬脂酸形成有机铵皂起乳化作用，HLB为12,甘油为保湿剂，羟苯乙酯为防腐剂,系由二、三价的金属(钙、镁、锌、铝)氢氧化物与脂肪酸作用形成的多价皂。形成WO型基质。形成的WO乳剂型基质较一价皂形成的OW型乳剂基质稳定。,(2)多价皂,处方 硬脂酸 12.5g 单硬脂酸甘油酯 17g 蜂蜡 5g 地蜡 75g 液体石蜡 410g 白凡士林 67g 双硬脂酸铝 10g 氢氧化钙 1g 羟苯丙酯 1.0g 蒸馏水 401.5g,2脂肪醇硫酸酯类,常用十二烷基硫酸钠(SLS，SDS)阴离子型乳化剂，OW型乳剂软膏。HLB值为40，常与其他辅助WO型乳化剂（十六醇或十八醇、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦）合用调节HLB值。,处方,硬脂醇220g 白凡士林250g SDS 15g 丙二醇120g 尼伯金乙酯1g DW加至1000g,OW型乳膏，SDS为乳化剂,加入凡士林，有利于角质层的水合而有润滑作用。,3高级脂肪醇及多元醇酯类（1）十六醇及十八醇,十六醇即鲸蜡醇，熔点45-50，十八醇即硬脂醇，熔点56-60，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成WO型乳剂基质，可增加乳剂的稳定性和稠度。,即单、双硬脂酸甘油酯的混合物不溶于水，有一定的亲水性，是较弱的WO型乳化剂。与较强的OW型乳化剂如SDS合用时，可得稳定的OW型基质。,(2)硬脂酸甘油酯(Glyceryl Monostearate),脂肪酸山梨坦的HLB值在之间，为WO型乳化剂。聚山梨酯类的HLB值在之间，为OW型乳化剂。,(3)脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类,聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂、防腐剂的效能，如与羟苯烷基酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合部分失活，可增加防腐剂用量克服。常用的防腐剂有：山梨酸、氯己定、氯甲酚等，用量为0.2左右。,处方,白蜂蜡50g 石蜡50g 液状石蜡250g 单硬脂酸甘油酯120g Tween-80 10g Span-80 20g 氯甲酚1g DW加至1000g,W/O型乳膏Tween-80和Span-80为乳化剂单硬脂酸甘油酯和蜂蜡为弱W/O型乳化剂，起稳定作用,4聚氧乙烯醚的衍生物类(1)平平加O(Peregol O),硬脂醇聚氧乙烯醚HLB值为15.9，属OW型乳化剂常与柔软剂SG（硬脂酸聚氧乙烯酯）合用提高乳化效率，增加基质稳定性。,十六醇 50-120g 凡士林 125g 液状石蜡 125g 平平加O 25-40g 甘油 50g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g,处方,烷基酚聚氧乙烯醚HLB值为14.5，可溶于水。本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一般为油相重量的5-10。常与其他乳化剂合用。,(2)乳化剂OP,不宜与酚羟基化合物如苯酚、麝香草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂基质。,处方 硬脂酸 114g 蓖麻油 100g 液体石蜡 114g 三乙醇胺 8ml 乳化剂OP 3ml 羟苯乙酯 1g 甘油 160ml 蒸馏水 500ml,（二）制备,油性组分热熔(80保温);水溶性组分溶解，80保温下加入油相中，搅拌，冷至膏状大生产：两相掺和，高压乳匀机连续相加入分散相：多数，转型分散相加入连续相：小体积分散相,乳化法,硝酸咪康唑乳膏,处方 硝酸咪康唑2g 单硬脂酸甘油酯12g硬脂醇5g 液状石蜡5g 聚山梨酯80 3g丙二醇15g 羟苯乙酯0.1g DW加至100g,OW型乳膏，T-80为乳化剂。,硝酸咪康唑与适量丙二醇研成糊状，备用。硬脂醇、单硬脂酸甘油酯及液状石蜡加热至75熔化为油相。T-80、丙二醇、羟苯乙酯及DW加热至80为水相。水相不断搅拌加入油相，冷凝，加入糊状物搅匀即得。,基质对软膏剂经皮吸收的影响,药物透皮吸收过程：释放、穿透及吸收释放：基质皮肤或黏膜表面水 O/W W/O 油穿透：表皮真皮，皮下组织局部作用乳 油 水 吸收：血管或淋巴管体循环全身作用O/W W/O 水 油,软膏剂的处方设计,药物的理化性质基质载药微粒皮肤性质,脂溶性分子量 解离度,基质释放(水O/WW/O油)吸收(O/WW/O水油)附加剂：透皮吸收促进剂,皮肤的渗透性用药部位皮肤水合作用(油W/O O/W),四、眼膏剂 P288,广义：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂狭义：药物加适宜基质制成的无菌眼用半固体制剂特点：基质无水和化学惰性；缓释长效制剂，可减少给药次数；有助于角膜损伤的愈合。缺点：有油腻感，使视力模糊。,不溶性药物制成极细粉。眼膏剂基质 一般用凡士林八份，液体石蜡、羊毛脂各一份混合而成。制备与一般软膏剂基本相同，但必须在净化条件下进行。适于剂量较小且不稳定的抗生素等药。,五、软膏剂的质量检查,外观、主药含量测定软膏剂物理性质、刺激性、稳定性软膏剂中药物释放、穿透、吸收的评定。,第四节 凝胶剂一、概述,凝胶剂（Gels）系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂，用于皮肤和体腔。乳状液型凝胶剂又称乳胶剂高分子基质制成的凝胶剂又称胶浆剂,凝胶：Gel或jelly,凝胶剂,触变性，如氢氧化铝凝胶。,胶体硅、铝皂、锌皂液状石蜡、脂肪油,纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸钠、西黄蓍胶、明胶、淀粉+水、甘油或丙二醇,分子,胶体粒子,清爽,滋润,二、水性凝胶基质,在水中溶胀而不溶解形成水性凝胶。特点：易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤的正常功能。利于水溶性药物的释放。缺点：润滑作用差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂。,1、卡波姆(carbomer),系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联，引湿性商品名为卡波普(carbopol)，按黏度分为934p、940、941等规格。1%的水分散液pH为3.0，黏度较低，在pH611有最大的黏度和稠度，用氢氧化钠(0.4g/g)或三乙醇胺(1.35g/g)调节。,处方 卡波普940 10g 乙醇 50g 甘油 50g 聚山梨酯80 2g 氢氧化钠 4g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至1000g,2、纤维素衍生物,常用甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)和HPMC，常用浓度26%。MC能缓缓溶于冷水，不溶于热水，在pH212时均稳定；CMC-Na可水溶，在pH10时黏度显著降低。需加1015%甘油作保湿剂；加0.20.5%的羟苯乙酯作防腐剂。,CMC-Na不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金属盐作防腐剂不宜与阳离子药物配伍,环境敏感水凝胶智能水凝胶,原位凝胶：高分子材料以溶液状态给药后，在用药部位因温度、离子强度或pH值改变而发生物理结构和化学性质的突变，形成具有黏弹性的半固体凝胶。基质：温敏型（泊洛沙姆 407(F127)，反向热胶凝性质，即低温为液体，体温下为 凝胶）；离子敏感型（海藻酸盐，M2+or3+）；pH敏感型（聚丙烯酸类、壳聚糖衍生物等）,三、水凝胶剂的制备,(1)水溶性药物 先将药物溶于部分水或甘油，必要时可加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀加水至足量搅匀即得。(2)水不溶性药物 先将药物用少量水或甘油研细分散，再混于基质中搅匀即得。,酮康唑凝胶酮康唑20g Na2SO3 2g 羟苯乙酯 1g 乙醇 350ml 丙二醇 100ml 卡波姆940 10g 三乙醇胺 18g DW加至1000g,抗氧剂,卡波姆溶胀，加入 Na2SO3与丙二醇，溶解，搅拌下滴加三乙醇胺，制成凝胶基质；酮康唑与羟苯乙酯溶于乙醇，搅拌下加入凝胶基质，搅匀既得。,