青霉素的生产.ppt
,青霉素的生产,目 录,一、什么是青霉素,青霉素（Benzylpenicillin/Penicillin）：又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素类抗生素是-内酰胺类中一大类抗生素的总称。,结构式,青霉素是抗菌素的一种是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。,青霉素它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。,青霉素分为片剂，滴眼剂和注射剂注射分为肌注和静脉滴注注：青霉素钾盐不能静脉推注，可以静脉滴注,青霉素的发现,早在唐朝时，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合，就是因为绿毛产生的物质（青霉素素菌）有杀菌的作用，也就是人们最早发现并使用青霉素。1928年，弗莱明意外发现青霉素,青霉素的发现,1939年弗莱明将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家钱恩。弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体，并于1940年左右进行临床试验,美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。当时英国和美国正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。到1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。,1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。,二、青霉素的作用机制,青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。,三、青霉素的应用,青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。青霉素适用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。,青霉素使用的注意事项,(1)在使用口服青霉素前，患者一定要回顾用药史，搞清自己是否有此类药物过敏史，凡有青霉素、青霉胺类过敏史者，禁用口服青霉素制剂；使用口服青霉素类制剂，必须做皮肤试验，试验阳性者禁用：(2)对青霉素过敏的人应用头孢菌素(先锋霉素)时，临床过敏反应发生率达5-7名。因此对青霉素类药物有过敏性休克史者，不宜使用某些头孢类药物：,青霉素使用的注意事项,(3)患者在医疗机构中服用青霉素类药品后，应就地观察15min，无不良反应方可离开：(4)使用的青霉素类药物在更换品种、生产厂家及批号后要重新做皮试：肾功能减退者或老年患者在大量使用青霉素类药物后容易出现幻觉、肌肉阵发性痉挛及癫痫样症状。所以，此类患者应慎重，要特别注意剂量问题。(5)青霉素类药物不能与磺胺类、四环素类药物合用，因为后两者会降低青霉素的效果。,四、青霉素的生产,1、米孢子的制备：将砂土保藏的菌种孢子用甘油、葡萄糖，蛋白胨组成的培养基进行斜面 培养，经传代活化。最适生长温度在2 5 2 6，培养6 8 天，得单菌落，再传 斜面 培养7 天，得斜面孢子。移植到优质小米或大米固体培养基上。生长7 天，2 5 制得小米孢子。每批孢子必需进行严格摇瓶试验 测定效价及杂菌情况,2、种子的制备：,三级发酵罐：生产罐。,发酵流程图,3、培养基的成分,4.发酵条件的控制,1）碳源：葡萄糖是容易利用的碳源，有利于菌体 的生长；乳糖是青霉素生物合成最好的碳源。在发酵初期利用氧化速率快的葡萄糖使青霉素大量、迅 速、强壮地繁殖菌丝体；当葡萄糖耗尽时青霉菌进人发酵后期，时利用氧化缓慢的乳糖，使发酵液 p H较稳定，避免速效碳源的分 解产物阻遏作用，有利于青霉菌大量、持久地分泌青霉素。,2）氮源。玉米浆是青霉素发酵最好的氮源，因为玉米浆含有 多种氨基酸以及青霉素生物合成的 前体苯乙酸及其衍生物。由于玉米浆的质量难以控制，也可选用 便于保藏和质量稳定的花生饼粉或棉籽饼粉来代替。,3）基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长产生抑制，而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成，为了避免 这一现象，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，即对容易 产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最 适浓度。,4）pH的控制,5）控温,青霉菌生长的适宜温度为 3 0 青霉素分泌的适宜温度是 2 0 左右 通常采用分段变温控制法，使温 度适合不同阶段的需要。6）消沫发酵过程泡沫较多，需补入消沫剂。天然油脂：玉米油；化学消沫剂：泡敌。,7）溶氧在线控制,5 青霉素的提炼工艺过程,1）过滤：青霉素发酵液过滤宜采用鼓式真空过滤器2）萃取：青霉素的提取采用溶媒萃取法。3）脱色：萃取液中加活性炭进行色、过 滤。4）结晶：萃取液一般通过结晶提纯。青霉素钾盐在醋酸丁酯中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋酸钾一 乙醇溶液，青霉素钾盐就结晶析出。然后采用重结晶方法，进一步提高纯度，将钾盐溶于 K O H溶液，调 p H至中性，加无水丁醇，在真空条件下，共沸蒸馏 结晶得纯品。,the end,thank you,
