环境毒理学第二章.ppt

欢迎选修,主讲：刘章现教授,环境毒理学,第二章 污染物的环境生态行为,2.1 环境污染物的迁移与转化2.2 环境化学物的生物转运2.3 环境化学物的生物转化2.4 生物蓄积与生物放大,第一节 环境污染物的迁移与转化,1.概述 2.环境污染物的迁移 3.环境污染物的转化,污染物的迁移和转化,外源性污染物进入环境以后，由于其自身物理化学性质的决定和各种环境因素的影响，会在空间位置或形态特征等方面发生一系列复杂的变化。在这些变化过程中，污染物直接或间接的作用于人体或其它生物体，发生作用时的污染物距离污染源可能已经很远很远，而且很可能污染物的状态、浓度、组分等都已发生了巨大的变化。这种从污染源释放出的污染物在环境中发生的各种变化过程称为污染物的迁移和转化，有时也称其为污染物的环境行为或环境转归。（environmental fate）,研究污染物在环境中的迁移和转化的意义：研究污染物在环境中的迁移、转化过程及其规律，对于阐明人类在环境中接触的是什么污染物，接触的浓度、时间、途径、方式和条件等都具有十分重要的环境毒理学意义。,迁移和转化的相互联系：污染物在环境中的迁移和转化过程往往是相互依赖和伴随进行的一个复杂的连续过程。迁移为转化提供了环境条件，而转化又为迁移提供了新的理化特征等物质基础，两者既相互区别又相互联系。,一.污染物的迁移 是指污染物在环境中发生的空间位置的相对移动过程。可归纳为：机械性迁移、物理化学迁移、生物性迁移。,环境污染物的迁移1、机械性迁移 根据污染物在环境中发生机械性迁移的作用力不同，我们一般可分为:气的、水的以及重力的机械性迁移作用等。,环境污染物的迁移1）气的机械性迁移作用 包括污染物在大气中的自由扩散作用和被气流搬运的作用。均受到气象条件、地形地貌、排放浓度和排放高度等因素的影响。一般规律是污染物在大气中的浓度与污染源的排放量成正比，与平均风速和垂直混合高度成反比。,环境污染物的迁移2）水的机械性迁移作用：包括污染物在水中的自由扩散作用和被水流搬运的作用。受到水文条件、气候条件、水中悬浮物、排放浓度和距排放口的距离等因素影响。一般规律是污染物在水体中的浓度与污染源的排放量成正比，与平均流速和距污染源的距离成反比.,环境污染物的迁移3）重力的机械性迁移作用 指污染物及其搬运载体在重力作用下的迁移运动。环境中吸附了污染物的气溶胶、颗粒物、悬浮物等主要以重力沉降的方式在环境中自然迁移.,环境污染物的迁移,2、物理化学迁移-最重要的迁移方式 包括风化淋溶作用、溶解挥发作用、酸碱作用、络合作用、吸附作用以及氧化还原作用。物理化学迁移常伴随污染物的转化!,环境污染物的迁移,1）风化淋溶作用：是指环境中的水在重力作用下运动时通过水解作用使岩石、矿物中的化学元素溶入水中的过程，其作用的结果是产生游离态的元素离子。2）溶解挥发作用：溶解作用是一切可溶性污染物污染环境的基本方式之一。,环境污染物的迁移,酸碱作用：常表现为环境pH值变化。酸性环境使大多数污染物形成易溶性化合物，促进污染物的迁移。络合作用：是一种广泛存在于环境中的作用力。当污染物在环境中迁移时，经常和其他离子、离子团或有机大分子络合。络合分子或离子具有特殊的化学性质，因而大大改变了污染物的迁移能力及归宿。,环境污染物的迁移,吸附作用：吸附是发生在固体或液体表面对其他物质的一种吸着现象，也是一种影响污染物在环境中迁移转化的重要作用力。氧化还原作用:是自然环境中广泛存在的一种化学反应。,环境污染物的迁移,3、生物性迁移 污染物通过生物体的吸附、吸收、代谢、死亡等过程而发生的迁移叫做生物性迁移。其表现形式可分为：生物浓缩、生物蓄积、生物放大三种类型。,1）生物浓缩（boiconcentration）：生物体从环境中蓄积某种污染物，使生物体内该物质的浓度超过环境中的浓度的现象，又称生物富集。生物浓缩的程度用浓缩系数表示(BCF)：,环境污染物的迁移,生物浓缩的意义,生物种类不同，代谢机能不同，在同样条件下，对同一种物质的浓缩系数不同。生物浓缩的研究对于阐明污染物在环境中的生物迁移规律、评价和预测污染物进入环境后的危害，以及确定污染物的环境容量和制定环境标准均有重要意义。,环境污染物的迁移,2）生物蓄积（bioaccumulation）指生物个体随其生长发育的不同阶段从环境中蓄积某种污染物，而使BCF不断增大的现象。生物蓄积的程度用生物蓄积系数（BAF）表示。：,环境污染物的迁移,生物蓄积某种污染物的浓度水平取决于该生物摄取和消除该污染物的速率之比，摄取量如果大于消除量，就会发生生物积累。,环境污染物的迁移,3）生物放大（biomagnification）：在生态系统的同一食物链上，某种污染物在生物体内的浓度随着营养级的提高而逐步增大的现象。生物放大系数(BMF)表示生物放大的程度：,环境污染物的迁移,食物链:在生态系统内，各种生物之间由于食物而形成的一种联系，叫做食物链（food chain）这种生物之间以食物营养关系彼此联系起来的序列，就像一条链子一样，一环扣一环，在生态学上被称为食物链 食物链种类:陆生食物链水生食物链:浮游植物浮游动物小鱼白鹭;大鱼吃小鱼，小鱼吃虾米，虾米吃浮游生物，浮游生物吃绿藻。,环境污染物的迁移生物放大,生物浓缩、生物蓄积和生物放大的程度，都用来自环境的元素或难分解的化合物的浓缩系数表示，但却是三个不同的概念。生物浓缩是生物体内某种物质的浓度和环境中的浓度相比；生物蓄积是同一生物个体在不同代谢阶段机体内的浓度相比；生物放大是同一食物链上不同营养级的生物体内某种物质的浓度相比.,2.污染物的转化,污染物的转化：污染物在环境中通过物理的、化学的或生物学的作用，改变形态或者转变成另一种新物质的过程叫污染物的转化。污染物的转化过程取决于 污染物理化性质和环境条件。转化形式:物理转化;化学转化;生物转化.,2.环境污染物的转化,(一)物理转化作用 指污染物通过蒸发、渗透、凝聚、吸附、放射性元素的蜕变等一种或几种过程实现的转化。物理转化与污染物迁移两者之间存在的伴随关系较为密切.,2.环境污染物的转化,（二）化学转化作用 指污染物通过各种化学反应过程发生的转化，如氧化-还原反应、水解反应、络合反应、光化学反应等。1）在大气中的化学转化，污染物的转化以光化学氧化和催化氧化为主。2）在水体中的化学转化，污染物的转化主要是氧化-还原反应和络合水解反应。3）在土壤中的化学转化，一些农药的水解反应由于土壤颗粒的吸附催化作用而被加速。,2.环境污染物的转化,（三）生物转化和生物降解 指污染物通过生物的吸收和代谢作用而发生的变化。生物转化结果:生物转化使污染物的毒性降低，或形成更容易降解的分子结构；生物转化使污染物的毒性增强，或形成更难降解的分子结构.,思考题,1、污染物在环境中的迁移与转化有何异同和联系？2、何谓生物性迁移？如何定量描述生物性迁移过程？3、简述污染物在环境中的转化的基本类型？,第二节 外源性化学物在生物体内的迁移和转化,2.1 概述环境化学物与机体接触后，一般可经过吸收、分布、代谢和排泄过程。化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，均是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运(biotransport)。化学物在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程，称为生物转化(biotransformation)或代谢转化。,化学物的毒性大小和部位，与在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程有密切关系。研究化学物在体内生物转运和生物转化过程 目的是了解化学物在体内的转归、生物学效应和毒作用机理。,2.2 环境化学物的生物转运,2.2.1 生物膜的结构与功能 化学物质通过生物膜的方式 吸收 分布与贮存 化学物的排泄,环境化学物在体内的生物转运(吸收、分布和排泄)过程，均需通过各种生物膜屏障才能进出细胞、组织和机体。因此，要了解生物膜的结构和功能，才能对化学物的生物转运有深刻的理解。,2.2.1 生物膜的结构与功能,一、质膜与生物膜二、生物膜的分子结构三、生物膜的功能作用,一、质膜与生物膜,包围在细胞外的膜称为细胞膜，亦称质膜。细胞核和各种细胞器(如线粒体、溶酶体、内质网等)外面也包围有膜。细胞膜(质膜)和各种细胞器的膜结构统称为生物膜(biomembrane)。各种生物膜的结构与功能基本上是相似的。,二、生物膜的分子结构,脂质双分子层是生物膜的基本骨架，生物膜的功能主要通过蛋白质来完成。磷脂+蛋白质构成镶嵌在脂质层中的蛋白质有的是物质转运的载体，有的是接受化学物质的受体，有的是能量转换器，有的是具有催化作用的酶等。因此，生物膜在物质转运、毒物作用、能量转换、物质代谢、细胞识别及信息传递等过程中起着重要作用。,三、生物膜的功能作用,保持细胞和细胞器内部理化性质的稳定；可选择性地允许或不允许某些物质透过；以便吸收和排出一些物质；传递信息；膜上的酶类(如混合功能氧化酶类等)，对化学物质的生物转化过程起催化作用；其他：与细胞的运动有关、参与细胞繁殖中的DNA分离过程、参与细胞壁的生物合成。,有许多化学物质的毒性作用与生物膜有关，特别是大多数毒性较强和作用较为专一的毒物。例如，氰化钾主要作用于线粒体内膜细胞色素C氧化酶，有机磷化合物作用于半嵌入在质膜的乙酰胆碱酯酶。又如，有的镶嵌在膜上的蛋白质是某些有毒化学物质的专一受体，受体是某些环境化学物作用的靶，能使化学物有选择性地作用于一定的细胞(靶细胞和靶器官)。,2.2.2 化学物质通过生物膜的方式,被动转运,特殊转运,通过方式,简单扩散、滤过作用,主动转运、易化扩散、吞噬作用和胞饮作用,生物膜对物质的转运不起主动作用,生物膜对物质的转运起主动作用,一、简单扩散(simple diffusion),生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧(即顺浓度梯皮)扩散，称为简单扩散。,大多数环境化学物可以此方式通过生物膜。影响简单扩散的主要因素如下：生物膜两侧化学物的浓度梯度、脂/水分配系数、化学物质的解离度和体液的pH值等。,脂/水分配系数,一种物质在脂质中的溶解度与其在水中的溶解度之比称为脂/水分配系数。凡脂溶性大、水溶性小的物质，即脂/水分配系数愈大，一般愈易透过生物膜，如葡萄糖、氨基酸、钠、钾等离子。但是，对于脂溶性低而水溶性极高，即脂/水分配系数过小的物质，也不易经简单扩散进入细胞，如磷脂。只有脂溶性和水溶性均高的物质才更容易经过简单扩散的方式透过生物膜。,二、滤过作用,滤过是化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。生物膜上有一些亲水性孔道或间隙，它们是由嵌入脂质双分子层中的蛋白质结构中亲水性氨基酸构成。如在膜的两侧存在着流体静压或渗透压差时，水就能携带小分子溶质经亲水性膜孔顺压差而透过生物膜。凡分子直径小于膜孔的化学物，均可随同水流透过生物膜。大多数细胞的膜孔较小，约为0.4nm，肾小球毛细血管内皮细胞的膜孔较大，约为710nm。,在一般情况下，凡分子量小于100200的化合物均可通过直径0.4nm左右的亲水性孔道，例如经口服的铅盐10，锰盐4，镉盐1.5和铬盐1可被胃肠道吸收；凡分子量小于白蛋白分子的化合物可通过直径34nm左右的亲水性孔道。例如水由肾小球滤过时，除蛋白质分子不能透过外，其余溶于血浆中的物质均可透过肾小球的亲水性孔道进入肾小管。,三、主动转运(active transport),对于某些非脂溶性的、分子量较大的化学物质，不能通过上述方式转运，需通过生物膜上的特殊转运系统转运。化学物伴随能量的消耗由低浓度处向高浓度处转运以透过生物膜的过程称主动转运。,主动转运的主要特点,需有载体(或称运转系统)参加。载体一般是生物膜上的蛋白质，可与被转运的化学物形成复合物，然后将化学物运入生物膜另一侧并将化学物释放。结合时载体构型发生改变，但组成成分不变；释放化学物后，又恢复原有构型，以进行再次转运。化学物可逆浓度梯度而转运，故需消耗一定的代谢能量。因此代谢抑制剂可阻止此转运过程。载体对转运的化学物有一定选择性。化学物必须具有一定基本结构才能被转运；结构稍有改变，即可影响转运过程的进行。,载体有一定容量，当化学物达到一定浓度时，载体可以饱和，转运即达到极限。如果两种化学物基本相似，又需要同一载体进行转运，则两种化学物之间可出现竞争性抑制。少数外源化学物由于其化学结构和性质与体内某些营养物质或内源化学物相似，就会假借后者的载体进行转运，例如铅可利用钙的载体，铊利用铁的载体，5-氟尿嘧啶通过嘧啶运转系统。,主动转运对化学物在胃肠道中的吸收，特别是对已吸收入体内的外源化学物在体内的不均匀分布和通过肝肾从体内排出具有重要意义。不易溶于脂质的化学物可通过主动转运透过生物膜。主动转运载体对维持细胞内正常的钠、钾、钙浓度有重要作用。又如铅、镉、砷等化学物，通过肝细胞的主动转运而进入胆汁排出体外。,四、易化扩散(facilitated diffusion),不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度处向低浓度处移动的过程，称为易化扩散，又称帮助扩散或载体扩散。转运过程不消耗代谢能量。,由于利用载体，生物膜具有一定的主动性和选择性，但又只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。一些水溶性化学物分子如葡萄糖的转运，由肠道进入血液、由血浆进入红细胞和由血液进入中枢神经系统均通过易化扩散。,五、吞噬和胞饮,一些固态颗粒物质与细胞膜上某种蛋白质有特殊亲和力，当其与细胞膜接触后，可改变这部分膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞，这种转运方式称为吞噬作用(phagocytosis)。,液滴异物也可通过此种方式进入细胞，称为吞饮或胞饮作用(pinocytosis)。吞噬和胞饮作用可合称为入胞作用(endocytosis)，或膜动转运(cytosis)。,2.2.3 吸收,环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收(absorption)。,讨论：以人体为例，讨论环境化学物被机体吸收的途径或方式！,机体吸收环境化学物的主要途径,消化道吸收呼吸道吸收皮肤吸收注射等,消化道吸收,消化道是吸收环境化学物的最主要的途径。消化道的任何部位均有吸收作用，但主要在小肠。,环境化学污染物通过口腔粘膜的吸收极少。在胃内和小肠内的主要通过简单扩散吸收。有机酸主要在胃内吸收，有机碱主要在小肠内吸收。但事实上由于小肠具有极大表面积，绒毛和微绒毛可使其表面积增加600倍左右，因此小肠也可吸收相当数量的有机酸类化合物。,小肠粘膜细胞膜上亲水性孔道直径为0.4nm左右，可滤过吸收分子量为100200以下的小分子化学物。胃肠道上皮细胞还可通过胞饮或吞噬吸收一些颗粒状物质。,消化道中的多种酶类和菌丛，可使某些化学物形成新的化学物而改变其毒性。如小肠内的菌丛能将芳香硝基化合物还原成可导致甲状腺肿和致癌的芳香胺。又如，饮用含高浓度硝酸盐的井水，在婴儿由于胃肠道pH较高并存在有大肠埃希氏菌等菌丛可使硝酸盐还原成亚硝酸盐，从而使血中变性血红蛋白增高，导致高铁血红蛋白血症；而成人则不会发生此种疾病,呼吸道吸收,空气中的化学污染物主要从呼吸道侵入机体。经呼吸道吸收的化学物质不随同门静脉血液进入肝脏，未经肝脏的生物转化过程，直接进入体循环并分布全身，危险性很大。从鼻腔到肺泡不同部位的组织结构不同，对化学物的吸收情况也不同，愈入深部，面积愈大，停留时间愈长，吸收量愈大。,肺是呼吸道中主要吸收器官。,人体肺泡数量约3亿个，表面积达50100m2，相当于皮肤吸收面积的50倍左右。肺泡周围布满长约2000km的毛细血管网络，血液供应很丰富，毛细血管与肺泡上皮细胞膜很薄，仅1.5m左右，有利于外源化学物的吸收。,肺泡对气态物质的主要吸收方式是简单扩散。对气体如CO、NO2、SO2，挥发性液体如C6H6、CCl4的蒸气及气溶胶硫酸雾等物质经肺吸收的速度甚快，仅次于静脉注射。,抽烟人的肺！,影响肺泡吸收速度的因素,分压差和血/气分配系数。血/气分配系数愈大的气体愈易被吸收入血。例如乙醇的血/气分配系数为1300，乙醚为15，二硫化碳为5，所以，乙醇远比乙醚和二硫化碳易被吸收。溶解度和分子量。肺的通气量和血流量。,颗粒物的吸收主要受颗粒大小的影响,空气进入呼吸道后，较大的颗粒阻留在上呼吸道表面，由于表面纤毛运动使其逆向移动，最后由痰咳出或咽入胃肠道。,纤毛运动速度随在呼吸道的部位而异，一般每分钟1mmlcm之间，在1小时内可清除粘膜表面的沉积物达90以上。,颗粒物直径大于10m者，因重力作用和惯性碰撞而大部分迅速沉积在上呼吸道；颗粒物直径为510m者，因沉降作用大部分阻留在气管和支气管；15m者可随气流到达呼吸道深部，甚至到达肺泡；直径小于1m者，可在肺泡内扩散而沉积下来。,到达肺泡的颗粒物质的去向,直接从肺泡吸收入血液；随粘液咳出或咽入胃肠道；游离或被吞噬的颗粒物可透过肺的间质进入淋巴系统。有些颗粒可长期留在肺泡内，形成肺泡灰尘病灶或结节。,皮肤吸收,一般来说皮肤对环境化学物的通透性较弱，是将机体与外界环境隔离的良好屏障。但确有不少外源化学物可通过皮肤吸收引起全身毒性作用。例如，四氯化碳可通过皮肤吸收而引起肝损害：不少农药，例如某些有机磷农药，可经完整皮肤吸收，引起中毒，甚至死亡。,皮肤吸收的主要方式和途径,表皮吸收的主要方式是简单扩散；环境化学物经皮肤吸收主要通过两条途径：一是表皮；二是毛囊、汗腺及皮脂腺。但后者不如前者重要，因其只占皮肤表面积的0.11。,环境化学物通过表皮需通过三层屏障：表皮角质层，一般分子量大于300的化学物不易通过无损伤的表皮角质层；连接角质层，能阻止水液、电解质及某些水溶性物质，但脂溶性物质可通过；基膜，位于表皮和真皮连接处，仅能阻止某些物质透过，大多数物质通过表皮后可自由地经乳突毛细管进入血液。,经毛囊吸收的物质不经过表面屏障，化学物可直接通过皮脂腺和毛囊壁进入真皮。电解质和某些金属，特别是汞，可通过毛囊、汗腺和皮脂腺而被吸收。不同种属的动物表皮通透性不同。大鼠与兔的皮肤较猫更易透过，豚鼠、猪及猴的皮肤通透性与人相似。各种杀虫剂对昆虫外壳的通透性远高于对哺乳动物和人的皮肤的通透性。因此，DDT注射染毒时，昆虫和哺乳动物的LD50几乎相等，而经皮肤染毒时对人的毒性远较昆虫为低。,2.2.4 分布与贮存,环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为分布(distribution)。进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或体内务组织成分结合，积聚在特定部位，这一生理现象成为环境化学物的贮存（storage）。,一、分布,同一种环境化学物在体内各组织器官的分布是不均匀的，不同的化学物在体内的分布也不一样。这是因为化学物在体内的分布与各组织的血流量、亲和力及其它因素有关。有些环境化学物由于与某种组织的亲和力强，或由于具有高度脂溶性，而在某种组织浓集或蓄积。,吸收入血液的化学物仅少数呈游离状态，大部分与血浆蛋白结合，随血液到达所有器官和组织。分布的开始阶段，血液供应愈丰富的器官，化学物的分布愈多，其起始浓度可达到很高，如肝脏。随着时间的延长，化学物在器官和组织的分布，愈来愈受到化学物与组织器官亲和力的影响而形成化学物的再分布(redistribution)过程。,例如，染毒铅2小时后，约50剂量的铅分布在肝脏内；一个月以后体内残留铅的90分布在骨中，与骨盐晶格结合在起。又如，静脉染毒亲脂性化学物2,3,7,8-四氯二苯-对-二恶英(TCDD)5分钟后，15的剂量分布在肺部，约1在脂肪组织中；24小时后，20的TCDD分布在脂肪组织中，留在肺中的仅0.3。因此，化学物在体内组织器官起始分布取决于血流量，而最终的分布取决于亲和力。,导致环境化学物在体内分布不均匀的另一重要因素是在体内特定部位存在的、对外源化学物转运有阻碍作用的体内屏障(barrier)。,血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障血睾屏障,（1）血脑屏障(blood-brain barrier),血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对毒物进入中枢神经系统(CNS)有阻止作用，使许多物质在血液中相当高的浓度时仍不能进入大脑。,解剖学和生理学上的主要原因：,CNS的毛细血管内皮细胞间相互连接很紧密，几无空隙。CNS的毛细血管周围被星状胶质细胞紧密包围。在CNS间液中蛋白质浓度很低，故在化学物进入脑的过程中，蛋白质结合这一转运机制就不能发挥作用。,新生儿和初出生动物，血脑屏障尚未完全建立，因此有许多环境化学物对其毒性高于对成年的机体，例如吗啡和铅。铅可引起新生大鼠的脑脊髓病，而成年大鼠则否。,（2）胎盘屏障(placental barrier),胎盘具有在母体与胎儿之间进行营养物质、氧、CO2和代谢产物交换的功能，还具有阻止一些外源化学物由母体透过胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。营养物质通过主动转运透过胎盘进入胎儿，而大部分环境化学物透过胎盘的机理是简单扩散。,胎盘屏障的形态解剖学基础是位于母体血液循环系统和胚胎之间的几层细胞构成。该细胞层数常随动物种类和妊娠阶段而异。例如，马和猪有6层，大鼠和豚鼠只有1层；家兔在妊娠初期有6层，到妊娠末期只有1层。细胞层数较少的胎盘，毒物较易通过。大鼠胎盘较人类为薄，外源化学物较易通过，故用受孕大鼠进行致畸试验可能较为敏感。,二、贮存,贮存：进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或体内务组织成分结合，积聚在特定部位。有的化学物对其积聚的部位可直接发挥毒作用，这一部位称为该化学物的靶部位，即靶组织或靶器官(target organ)。如甲基汞积聚于脑，百草枯积聚于肺均可引起这些组织的病变。有的部位化学物含量虽高，但未显示毒作用，称为该化学物的贮存库(storage depot),动物的主要贮存库,（1）血浆蛋白（2）肝和肾（3）脂肪组织（4）骨骼组织,（1）血浆蛋白,进入血液中的环境化学物可与血液中的蛋白质，特别是白蛋白发生结合，与蛋白质结合的化学物不易透过细胞膜进入靶器官产生毒作用，对化学物的排泄、转化及再分布也有影响。从而使血浆蛋白成为化学物的贮存库。环境化学物与血浆蛋白的结合大部分为可逆性的非共价结合，可以解离出来，随血液循环进行分布或再分布。,非共价结合的方式有多种，例如金属与蛋白质问两种电荷性不同离子间的结合，含有羟基、羧基、咪唑基、氨基、甲酰基的蛋白质分子与环境化学物形成的氢键结合等。不同的化学物与血浆蛋白的结合能力不同，有的不能与蛋白质结合，如安替比林；有的结合力很强，如杀虫剂狄氏剂。,血浆蛋白与化学物结合的位点有限且特异性不强，如不同化学物与血浆蛋白的同一部位结合，则它们对蛋白质的结合相互有竞争作用，一种被结合的化学物可为结合力更强的化学物所取代，使原来结合的化学物解离出来而呈现毒性。例如DDE(DDT的代谢产物之一)能竞争性置换已与蛋白质结合的胆红素，使其在血中游离，可出现黄疸。,其它生物大分子或组织成分分子与环境化学物的结合力如大于血浆蛋白时，或者这些生物大分子与环境化学物的结合力虽然不高但浓度较高时，均可与血浆蛋白发生竞争，使环境化学物与血浆蛋白解离，并形成新的结合，从而导致环境化学物进入靶器官或新的贮存库。,（2）肝和肾,肝和肾的细胞中含有特殊的结合蛋白，能将与血浆蛋白结合的环境化学物夺过来并与之结合。肝和肾组织成分可与许多化学物结合，既是许多环境化学物的贮存场所，也是代谢转化和排泄的重要器官。,例如，肝细胞中有一种配体蛋白能与多种有机酸、有机阴离子、皮质类固醇及偶氮染料致癌物等结合，使这些物质进入肝脏。肝、肾还含有金属巯蛋白能与锌和镉结合。肝脏与外源化学物的结合极为迅速。如一次染毒铅后30分钟，肝中铅的浓度比血浆中高50倍。,（3）脂肪组织,许多环境有机化学物是脂溶性的，易于吸收并贮存在体脂内而不呈现生物学活性。如，各种有机氯农药(如DDT、六六六、氯丹)和有机汞农药(如西力生、赛力散)等。,化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。因此，这类化学物对肥胖者的毒性，尤其是急性毒性要比消瘦者低（体脂可占肥胖者体重的50，消瘦者体重的20）。但当脂肪迅速动用时，可使该化学物在血中的浓度突然增高而引起中毒。研究指出，长期接触有机氯农药的实验动物，经短期饥饿后可引起中毒症状。,（4）骨骼组织,骨骼组织中某些成分与环境化学物有特殊亲和力，使骨骼成为这些物质贮存沉积的场所，浓度很高，如氟化物、铅、锶等能与骨基质结合而贮存其中。,F-可取代羟基磷灰石晶格基质中的OH-而贮存骨中；铅、锶也可取代骨质中的钙而贮存在骨中。据分析，体内90的铅贮于骨中。,骨中贮存的化学物是否对机体有毒，随化学物的不同而异。铅对骨并无毒，而骨氟增多可引起氟骨症，放射性锶可引起骨肉瘤及其它肿瘤，故骨骼也是氟和放射性锶的靶组织。,有毒物质在体内贮存的毒理学意义,（1）一方面对急性中毒有保护作用：贮存库使毒物在体液中的浓度迅速降低，减少了到达毒作用部位的毒物量；（2）另一方面可能成为一种在体内提供毒物的来源，具有慢性中毒的潜在危害。如铅的毒作用部位在软组织，贮存于骨内有保护作用，但在缺钙、体液pH下降或甲状旁腺激素分泌增多等促进溶骨作用的情况下，骨质破坏而使骨内贮存的铅释放入血而引起中毒。,2.2.5 化学物的排泄,排泄是环境化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。,以人体为例讨论：化学物排泄的主要途径？,讨论：化学物排泄的主要途径,（1）经肾随尿排泄（2）经肝随胆汁排泄（3）经肺排出（4）随同乳汁排出（5）随同汗液排出（6）可随粪便排泄（7）通过指甲和毛发排出,（一）经肾随尿排泄,肾脏是排泄外源化学物最重要的器官，其重要排泄机理有三：肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动转运(排泌)。,（1）肾小球被动滤过,肾小球具有直径7-10nm的微孔。心脏输出血液量的25流经肾脏，其中80的血浆被滤过。除与大分子蛋白结合的化学物以外，几乎所有分子量小于60000的化学物分子都能通过肾小球滤过进入肾小管。进入肾小管的物质，一部分被肾小管重吸收，一部分随尿液排出。,（2）肾小管重吸收,经肾小球滤入肾小管中的滤液中，含有的氨基酸、葡萄糖、某些阴离子、有机酸类可被肾小管上皮细胞通过主动转运的方式重吸收；水分、氯化物及尿素可通过膜上亲水性孔道被重吸收。一部分外源化学物也可被重吸收，脂溶性的未解离的化合物比水溶性的解离的极性化合物更易被重吸收。,化学物的解离度与尿液pH有关，尿液酸性时有利于碱性毒物的解离和排出，碱性时有利于酸性毒物的解离和排出。因此，用药物调节尿的pH有助于化学物的排出，如苯巴比妥中毒时可服用碳酸氢钠使尿呈碱性而促进排泄。,（3）肾小管排泌,也称肾小管分泌。肾小管上皮细胞可将毒物及其代谢产物以主动转运的方式排泄到肾小管中。这主要是通过两种主动转运系统进行：有机阴离子和有机阳离子转运系统。如对-氨基马尿酸盐就是通过有机酸转运系统排入尿中的，N-甲基烟酰胺、儿茶酚胺等可通过有机碱主动转运系统排泄。,初出生幼年机体，肾功能发育不全，对外源化学物不能迅速排除，故其毒性反应比成年机体大。,（二）经肝随胆汁排泄,肝、胆系统也是排泄化学物的主要途径。来自胃肠的血液携带着所吸收的外源化学物先通过门静脉进入肝脏，然后流经肝脏再进入全身循环。外源化学物在肝脏先经生物转化，所形成的一部分代谢产物可被肝细胞直接排泌入胆汁，再进入小肠混入粪便排出。,随胆汁进入小肠的外源化学物有两种去路：一部分随粪排出；一部分进入肠肝循环。有些脂溶性的、易被吸收的外源化学物或其代谢产物，可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同胆汁排泄，即进行肠肝循环。各种有机氯农药，如DDT、六六六等代谢产物主要从胆汁排出。,肠肝循环有重要的生理学意义,可使一些机体需要的化合物重新利用。例如各种胆汁酸约有95可被小肠重吸收、再利用。毒理学方面，毒物的重吸收，使在体内停留时间延长，排泄减慢、毒性作用增强。例如甲基汞主要通过胆汁从肠道排出，由于肠肝循环，使其生物半减期平均达70天。治疗水俣病时，常利用泻剂或口服多硫树脂与汞化合物结合以阻止其重吸收，促进排出。,新生动物的肝脏排泄系统发育尚不健全，对某些毒物的反应较成年动物严重。如乌本苷(ouabain)对新生大鼠的毒性比成年的大40倍。,（三）经肺排出,一些气体和挥发性物质如CO、醇类等可通过简单扩散的方式经肺排出；在血液中溶解度较低的气体如N2O经肺排出较快，而溶解度较高的如乙醇经肺排出较慢；乙醚虽在血液中溶解度高，但挥发性强，如过度通气，经肺排出极为迅速。,（四）随同乳汁排出,有些化学物可通过简单扩散进入乳汁，而极性强的化学物较难随乳汁排出。有机氯杀虫剂、多氯联苯、乙醚、咖啡碱和某些金属均可随同乳汁排出。毒物可经乳汁由母体传给婴儿，也可由牛乳传给人。按单位体重计算，婴儿通过乳汁摄入的毒物往往大于一般人群。牛食用含黄曲霉毒素B1的饲料，可在牛奶中出现黄曲霉毒素B1的代谢产物黄曲霉毒索M1，后者的毒性虽低于前者，但仍具有致癌作用。,（五）其他排泄途径,一些化学物可通过汗腺、皮脂腺透过皮肤排出。经口摄入未被胃肠道吸收的环境化学物可随粪便排泄。有些毒物如重金属可通过指甲和毛发排出。,对化学物排泄的总结,排泄是环境化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。排泄的主要途径是经肾随尿液排出和经肝随同胆汁通过肠道随粪排出；也可随各种分泌液如汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道的分泌物等途径排出；挥发性物质还可经呼吸道排出。,肾脏是最主要的排泄器官，经肾随尿液排出的化学物数量超过其它各种途径排出的总和。但其它途径往往对某一特殊化学物的排泄具有特殊意义，例如由肺随呼气排出CO，由肝随胆汁排泄DDT和铅等。,2.3 环境化学物的生物转化,生物转化的复杂性生物转化的反应类型影响生物转化的因素,生物转化的复杂性,（1）生物转化具有两重性。一般情况下外源化学物经生物转化后其极性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，生物转化对外源化学物具有生物解毒或生物失活效应。,但有些外源化学物的代谢产物的毒性反而增高，或水溶性降低。有些不能直接致癌的化学物经生物转化后其代谢产物具有致癌作用。例如对硫磷、乐果等通过生物转化后形成的对氧磷和氧乐果的毒性增加；磺胺类化合物在生物转化中与乙酰基结合，水溶性反而降低。因此，化学物的毒性不仅与其本身的理化性质有关，也与其在体内的生物转化有关。,（2）同一外源化学物在生物转化中不只限于一种反应，可能有多种转化途径，生成多种代谢产物，表现生物转化的多样性；且不同反应可先后进行，常常是多个反应连续进行，表现生物转化的连续性；（3）不同化学物可经过不同的反应，也可能在某种组织器官先发生一种反应，再在另一组织器官进行另一种反应。,生物转化的反应类型,外源化学物生物转化过程主要包括4种反应类型：氧化、还原、水解和结合。前三种反应往往使分子上出现一个极性基团，使其易溶于水，并可进行结合反应。氧化、还原和水解反应是外源化学物首先经过的第一阶段反应(第相反应，Phase reaction)，最后经过结合反应，即第二阶段反应(第II相反应，Phase II reaction)后，再排出体外。化学物在体内的生物转化往往存在多种反应路线、经过多种反应、产生多种代谢产物。,一、氧化反应,（一）微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应（二）非微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应,（一）微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应,微粒体并非独立的细胞器，而是内质网在细胞匀浆中形成的碎片。粗面和滑面内质网形成的微粒体均含有微粒体混合功能氧化酶系(microsomal mixed function oxidase system，MFOS)，且滑面微粒体的MFOS活力更强。MFOS的特异性很低，进入体内的各种环境化学物几乎都要经过这一氧化反应转化为氧化产物。,此种氧化反应的特点是需要一个氧分子，其中一个氧原子被还原为H2O，另一个与底物结合使被氧化的化合物分子上增加一个氧原子，故称此酶为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶(microsomal monooxygenase)，简称为单加氧酶，其反应式如下:,例1：脂肪族化合物的羟化,有机磷杀虫剂八甲磷(OMPA)经此反应生成羟甲基八甲磷，毒性增高;巴比妥也可发生此类反应。,例2：芳香族化合物的羟化,例如，苯经此反应可氧化为苯酚，苯胺可氧化为对氨基酚和邻氨基酚。萘也可经此反应氧化。,例3：环氧化反应,环氧化物多不稳定，可继续分解。但多环芳羟类化合物【如苯并(a)芘】形成的环氧化物可与生物大分子发生共价结合，诱发突变成癌变。,例4：N-脱烷基反应,氨基甲酸酯类杀虫剂西维因、致癌物偶氮色素奶油黄和二甲基亚硝胺皆可发生此种反应。二甲基亚硝胺在N-脱烷基后可形成自由基CH3+，使细胞核内核酸分子上的鸟嘌呤甲基化(即烷基化)诱发突变或癌变。,例5：O-脱烷基和S-脱烷基反应,例6：脱氨基反应,例7：N-羟化反应,例如，苯胺经N-羟化反应形成N-羟基苯胺可使血红蛋白氧化成为高铁血红蛋白。,例8：脱硫反应,在有机磷化合物可发生这一反应，使P=S基变为PO基。如对硫磷(parathion)可转化为对氧磷(paraoxon)，毒性增高。,例9：氧化脱卤反应,卤代烃类化合物可先形成不稳定的中间代谢产物，即卤代醇类化合物，再脱去卤族元素。例如，氯仿可能经此反应脱掉一个氯原子。,（二）非微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应,非微粒体酶主要催化具有醇、醛、酮功能基团的外源化学物的氧化反应，主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶及胺氧化酶类。此类酶主要在肝细胞线粒体和胞液(cytosol)中存在，肺、肾也有。,（1）醇脱氢酶,催化伯醇类(如甲醇、乙醇、丁醇)进行氧化反应形成醛类，催化仲醇类氧化形成酮类。在反应中需要辅酶I(NAD)或辅酶(NADP)为辅酶。,（2）醛脱氢酶,肝细胞线粒体和胞液中含有醛脱氢酶。醛类的氧化反应主要由肝组织中的醛脱氢酶催化。乙醇进入体内经醇脱氢酶催化而形成乙醛，再由线粒体乙醛脱氢酶催化形成乙酸。乙醇对机体的毒性作用主要来自乙醛。如体内醛脱氯酶活力较低，可导致饮酒后乙醛聚积，引起酒精中毒。,（3）胺氧化酶,主要存在于线粒体中，可催化单胺类和二胺类氧化反应形成醛类：,二、还原反应,催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺的微粒体和胞液中，体内还存在非酶促还原反应。此外，肠道菌丛中某些还原菌也含有还原酶。由于肠道属于厌氧环境，加之有利于还原反应的化学物可经口或胆汁进入肠道，进行还原反应的可能性较大；然而，按个机体处于富氧状态下，不利于进行还原反应。因此，肠道菌丛还原酶催化的还原反应所占的比重可能超过肺、肾等组织器官内还原反应的总和。,（一）羰基还原反应,主要有醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。,（二）含氮基团还原反应,主要包括硝基还原、偶氮还原及N-氧化物还原。如：,（三）含硫基团还原反应,二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。如，杀虫剂三硫磷(carbophenothion)可被氧化形成三硫磷亚砜，在一定条件下可被还原成三硫磷。,（四）含卤素基团还原反应,在此类反应中，与碳原子结合的卤素被一氢原子所取代。例如，吸入麻醉药氟烷或三氟溴氯乙烷(halothane)，在还原反应中，分子中的澳素被氢原子取代生成1,1,1-三氟-2-氯乙基自由基，后者可从细胞膜磷脂截取氢原子，形成1,1,1-三氟-2-氯乙烷，从而引起肝细胞膜磷脂脂质过氧化，破坏肝细胞膜结构。,（五）无机化合物还原,典型的例子如五价砷化合物可在体内还原为毒性作用更强的三价砷化合物。,三、水解反应,水解反应是在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。许多外源化学物，例如酯类、酰胺类等极易水解。血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织中均含有许多水解酶。根据化学物的结构和反应机理，可将水解反应分为不同的类型。,（一）酯类水解反应,水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如，敌敌畏、对硫磷(或对氧磷)及马拉硫磷等水解后毒性降低和消失。有些昆虫对马拉硫磷有抗药性，是由于体内羧酸酯酶活力较高，极易使马拉硫磷失活之故。此外，拟除虫菊酯类杀虫剂也通过水解反应降解而解毒。,（二）酰胺类水解反应,杀虫剂乐果可通过此类水解反应降解和解毒。,（三）水解脱卤反应,DDT在生物转化过程中形成DDE是典型的水解脱卤反应。DDT-脱氯化氢酶可催化DDT和DDD转化为DDE。DDE的毒性远较DDT为低，且DDE可继续转化为易于排泄的代谢物。,昆虫特别