强化胰岛素治疗.ppt
强化胰岛素治疗,湘雅医院 廖岚,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1 min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,Time,基础胰岛素,餐时胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,胰岛素分类小结,与人胰岛素相比类似物更加模拟生理,（小时）,Joslin糖尿病学（第14版）,速效胰岛素类似物的优越性,起效快餐后血糖控制优于人胰岛素餐前立即注射，疗效稳定不影响患者正常生活迅速恢复到基础胰岛素水平减少低血糖的发生,长效胰岛素类似物,甘精胰岛素的分子结构与人体胰岛素有轻微不同。人胰岛素A链第21位上天冬酰胺被氨基乙酸取代，并有2个精氨酸分子加到了B链的羧基末端，这种变动使其等电点从5.4变为中性 皮下注射后，甘精胰岛素被中和至生理pH并形成沉淀物。此沉淀物被慢慢地吸收并能延长其作用时间。,胰岛素强化治疗,一天多次胰岛素注射，使全天血糖控制在理想范围 每日两次预混胰岛素（特别在HbA1c高的人 群）或三次预混胰岛素 类似物 每日多次胰岛素（用其它治疗方案血糖控制不佳或需要餐时灵活性较强的病人）（三短一长或中）胰岛素泵,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人全胰切除的继发性DM 妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型DM,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滞剂治疗者、垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者,胰岛素强化治疗的最终目标,持续保持血糖水平正常或接近正常A1C 6.5%(ADA 7%)PG2h140mg/dl避免急性并发症低血糖高血糖DKA尽可能地避免或减少慢性并发症的出现伴随慢性疾病的最佳生活质量,1型糖尿病人胰岛素治疗方案,高度个体化开始胰岛素剂量为公斤(体重)/天每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制注意:1.初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2.注意夜间低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低,波动大时，可考虑加用口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染胰岛素要加量，有胰岛素抵抗。6.进食少，适当减胰岛素量,避免酮症酸中毒。7.应坚持蜜月期使用少量胰岛素。,DCCT/EDIC研究：强化治疗显著降低1型糖尿病患者HbA1c,糖化血红蛋白(%),年,DCCT,11,10,9,8,7,6,0,9,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,3,4,5,6,7,DCCT 结束,EDIC,DCCT.N Engl J Med 1993;329:977986.EDIC.JAMA 2002;287:25632569.,DCCT研究,HbA1c:1.9%P0.001,DCCT研究结果：强化血糖达标可降低微血管病变风险,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.N Engl J Med 1993;329:977-86.Nathan DM et al.N Engl J Med 2005;353(25):2643-53,EDIC研究结果：早期、长期强化血糖控制达标可降低微血管及大血管病变风险,0%,-25%,-50%,-75%,-100%,与常规治疗组相比糖尿病并发症进展风险降低程度,视网膜病变,白蛋白尿,心血管事件,66%,86%,42%,DCCT/EDIC group.JAMA;287:2563-9.,细胞功能越差越需要更加模拟生理的胰岛素治疗方案,Best practice 3(16):475492,细胞功能逐渐下降,胰岛素补充需越来越模拟生理,胰岛素强化治疗方案,基础胰岛素+餐时胰岛素 长效类似物+短效胰岛素 or 速效类似物 中效胰岛素+短效胰岛素 or 速效类似物,胰岛素强化治疗方案,三餐前立即注射速效胰岛素类似物+睡前NPH或三餐前30分钟注射短效人胰岛素+睡前NPH起始全天总剂量：0.5 IU/Kg/day剂量分配早餐前20-45%午餐前 20-30%晚餐前20-30%睡前N 20-30%,胰岛素强化治疗方案,长效类似物+短效胰岛素 or 速效类似物起始剂量：0.5u/kg/day 成人：3550u/日4050%：基础量：控制餐间及夜间5060%：控制进餐所致的高血糖,胰岛素强化治疗方案,血糖监测全天78点血糖谱（三餐前，餐后2小时，睡前、夜间3点）调整剂量每次调整量在2-4 units，全日调整10u 增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后的关系 除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量,晨空腹高血糖的原因,夜间胰岛素量不足“黎明”现象：Somogyi现象：,Glargine与NPH对比治疗1型糖尿病的预期结果,减少夜间低血糖 降低空腹、餐前和夜间血糖 减少血糖的变异 降低HbA1c(或更容易将HbA1c 维持在目标值),可溶性人胰岛素的局限性：不能模拟生理性餐时胰岛素的快速分泌模式,快而高的早期时相胰岛素分泌起效慢，峰值低且延迟。,诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌模式,0,10,20,30,40,50,60,70,06:00,09:00,12:00,15:00,18:00,21:00,24:00,03:00,06；00,胰岛素(mU/l),生理性胰岛素分泌 皮下注射诺和锐+NPH进餐,J.Brange et al.Advanced Drug Delivery Reviews 1999;35:307-335,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制,部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似另一部分研究显示诺和锐餐后15分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前15分钟注射，但不及诺和锐餐前立即注射对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌(pmol/min),正常2型糖尿病,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:777,0,Bagust,A.et al.QJM 2003 96:281-288,细胞功能慢性进行性减退的模式图,细胞功能随病程延长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！,Belfast Diet Study,2型糖尿病胰岛素强化治疗适应证,空腹血糖13.3mmol/L急性并发症急性应激应激（严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病存在中重慢性并发症明显消瘦难以分型者口服降糖药失效提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化,口服降糖药继发失效,指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上原因：-肝葡萄糖输出(26.1%)胰岛素抵抗(17.3%)细胞功能恶化(12.6%)原因不明(44%),口服降糖药失效标准,目前普遍接受的失效标准是：FBG 10 mmol/LHbA1c 9.5%,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对-细胞的毒性作用,2型糖尿病患者胰岛素治疗,理想的胰岛素治疗方案,良好的血糖控制最小的体重增加低血糖危险最小胰岛素用量尽可能少没有顺应性问题,T2DM胰岛素的强化治疗,DIGAMI 研究Kumamoto 研 究 UKPDS 研究,DIGAMI 研 究,胰 岛 素 强 化 治 疗 使 急 性 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 28%(p=0.011)在 以 往 未 接 受 胰 岛 素 治 疗 及 心 血 管 病 变危 险 较 低 的 患 者 中，使 急 性 心 肌 梗 塞 死亡 率 下 降 28%(p=0.004)心 肌 梗 塞 1 年 后 死 亡 率 下 降 30%在 治 疗 3.5 年 中，心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 11%,Malmberg K,et al.:BMJ,1997,Kumamoto 研 究,Ohkubo Y,et al.:Diabetes Res Clin Pract,1995,预 防 糖 尿 病 微 血 管 并 发 症 发 生 及发 展 的 代 谢 控 制 阈 值 为：HbA1c 小 于 6.5%空 腹 血 糖 小 于 110mg/dl餐 后 2 小 时 血 糖 小 于 180mg/dl,UKPDS 血 糖 控 制 研 究 主 要 发 现,在 2 型 糖 尿 病 被 诊 断 后 的 十 年 期 间 内,强 化 的 血 糖 控 制 可 以使 HbA1c 水 平 维 持 在 较 低 的 范 围 内,此 值 平 均 低 于 常 规 治 疗 组 0.9%,并 可 以 使 如 下 危 险 性 降 低:12%任 何 糖 尿 病 相 关 的 临 床 结 果 p=0.02925%微 血 管 并 发 症 的 结 果 p=0.009916%心 肌 梗 塞 p=0.05224%白 内 障 摘 除 术 p=0.04621%在 第 十 二 年 时 的 视 网 膜 病 变 p=0.01533%在 第 十 二 年 时 的 白 蛋 白 尿 p=0.000054,UKPDS Study Group:Lancet,1998,研 究 结 论,尽早开始强化血糖控制达标治疗并且持之以恒，可显著减少心梗、全因死亡及微血管病变,Rury R Holman et al.N Engl J Med2008;359:1-13,胰岛素强化治疗方案,基础胰岛素+餐时胰岛素 长效类似物+短效胰岛素 or 速效类似物 中效胰岛素+短效胰岛素 or 速效类似物每日两次预混胰岛素（类似物）或三次预混胰岛素 类似物,诺和锐30每日2次注射可满足早、晚餐时及基础胰岛素需求,注射 诺和锐 30 或 甘精胰岛素,注射 诺和锐 30,0,50,100,150,200,250,300,350,400,-1,4,9,14,19,24,时间(h),血浆胰岛素(pM),诺和锐 30,甘精胰岛素,Luzio et al.Diabetologia 2006 Jun;49(6):1163-8.,n=12 2型糖尿病患者,注射剂量 0.5 U/kg,需要同时补充基础及餐时胰岛素,中国2型糖尿病患者单纯空腹血糖升高的比率相对较小中国T2DM患者细胞功能衰竭更严重，餐时胰岛素分泌缺乏更突出中国T2DM患者开始胰岛素治疗时，HbA1c水平较高，细胞功能很差,需要同时控制空腹及餐时血糖,诺和灵30R或锐30同时提供基础及餐时胰岛素，更适合中国T2DM患者,诺和灵30R或锐 30 适合中国T2DM的胰岛素起始治疗方案,研 究 结 论,对不需静点胰岛素治疗的新入院2型糖尿病患者，采用诺和锐 30每日3次皮下注射治疗，可在12周内安全、迅速、有效地控制血糖；一天三次治疗所需诺和锐 30日剂量较小对新入院的2型糖尿病患者，该疗法为一种简便易行、疗效显著、可安全迅速纠正高糖毒性的胰岛素强化治疗方案易于过渡到更为简便、适于门诊治疗的诺和锐 30每日2次皮下注射的治疗方案。,影响剂量的因素,内因 1.1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感，补充生理量胰岛素即可满足需要。有的蜜月期，所需剂量可明显减少。2.2型糖尿病,在感染等应激情况时，有胰岛素抵抗，需量较多。,3.肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞受体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。4.动物胰岛素可产生抗体。5.孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少，胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛素，需量增加。分娩要减量或停药。,影响剂量的因素,6.肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降，胰岛素用量减少。7.高血糖毒性，使开始胰岛素用量增 加，以后减少。8.黎明现象，血皮质醇、生长激素等 分泌，使空腹血糖升高。9.Somogyi现象，低血糖后反应性高 血糖，胰岛素用量不增反减。,影响剂量的因素,外因,1.精神因素：精神刺激后，PTF升高，T3T4升 高，肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加。2.运动：下肢运动可促进胰岛素吸收，运动 促进糖利用。3.进食时间、数量及质量。4.药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利 尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼。降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类,强化治疗的益处,强化的监测强化的治疗有利于血糖控制血压控制可减少糖尿病并发症的发生危险,CSII vs.MDI的区别,常规注射,胰岛素泵,生活方式,患者依从性,低血糖,血中胰岛素浓度,胰岛素吸收稳定性,胰岛素皮下蓄积,相对固定,差,易发生,高,差(吸收差异52%),多,少,好(吸收差异2.8%),低,较少发生,灵活,好,胰岛素泵在初发的2型糖尿病患者中的应用,新观念：新诊断的2型糖尿病患者经过最初的强化治疗后，清除了高葡萄糖的毒性作用，提高胰岛细胞功能，部分恢复急性胰岛素反应，从而可以在较长时间里恢复正常血糖。,强化胰岛素治疗可能是处理新诊断2型糖尿病的又一主要手段,结 论,*2周CSII治疗使初诊2型糖尿病患者血糖得到快速、稳定的良好控制；显著改善细胞功能，部分恢复第一时相分泌。*糖尿病早期细胞功能损害是可逆的,早期予以胰岛素治疗,逆转高血糖对细胞的毒性损害作用,可使细胞功能得到最大恢复;*胰岛素治疗不再被认为是长期口服药物联合治疗失败后的最终手段，更应看作是达到血糖控制目标宜早期应用的治疗方法。,中国糖尿病杂志2003年第11卷第一期,谢谢！,
