学习班哮喘防治中的常见误区及对策.pps

支气管哮喘防治中的常见误区与对策,南京医科大学第一附属医院呼吸科 殷 凯 生,在中华医学会呼吸病学分会哮喘学组的领导下，在贯彻GINA和我国“哮喘诊治指南”方面做了大量工作，在哮喘的遗传学、流行病学、发病机制、诊断与治疗及患者管理教育等方面均取得了不少成绩。但是，存在的下列问题，制约了我国哮喘病的防治工作的有效开展。,一 指南结合我国国情少,我国现行“支气管哮喘诊治指南”几乎是GINA的简易翻版。在哮喘分级方法（规则治疗前的分级与规则治疗后的分级）和主要治疗方案（慢性哮喘的阶梯治疗方法、哮喘急性发作的家庭治疗和医院内的处理方法）等重要内容几乎都与GINA一致。真正能体现我国国情和反映我国防治哮喘成果的内容很少。,哮喘遗传学研究结果显示，不同种人群的遗传多态性、对平喘药物的反应性是不同的，全盘照搬西方国家的研究结论和治疗方案是不可行的.例如:汉族哮喘人群2受体的遗传多态性不同于白种人茶碱的代谢速率,剂量与血药浓度,及其在哮喘治疗学中的地位吸入激素的需要剂量酮替芬的评价,现行GINA中大力推荐的吸入糖皮质激素和LABA的联合治疗方案，虽然较为安全，又可使多数中重度哮喘获得较为理想的控制，但因价格较贵，不少患者不能长期应用，难以在我国广大农村和基层医院推广。白三烯调节剂,进口的特异性免疫疗法,和准备在我国注册的抗IgE单抗(Xolair)也面临同样问题如何建立并推广让我国广大农村哮喘患者也能用得起的预防、控制哮喘的方案，是我国呼吸学界同人们面临的一项紧迫任务,对 策,针对我国哮喘防治中迫切需要解决的一些问题，开展多中心、随机双盲临床研究，获得必要的循证医学资料。提出既与国际GINA接轨,又适合我国国情的”防治哮喘指南”争取在国际指南(GINA)中反映出我国的研究资料和适合发展中国家的诊治哮喘方案,二 哮喘防治不规范,2000年哮喘现状调查（AIRIP）中，对我国北京、上海和广州3个城市哮喘患者抽样调查结果所示：42%的患者从来没有做过肺功能测定 仅6%的患者使用吸入性糖皮质激素来控制哮喘 仅2%的患者拥有袖珍式峰流速仪 仅15%的医师为哮喘患者制定长期治疗计划。,如果这项调查的区域为我国广大农村，对哮喘防治不规范的现象将更为严重！我国95%以上的哮喘患者尚未获得规范化诊断与治疗.现有治疗哮喘药物的合理规范使用,可使95%以上的哮喘患者病情得到控制或减轻,原 因,对规范化治疗认识不足 缺乏全面指导 激素恐惧症 吸入药物/吸入装置供应不足 袖珍式峰流速仪供应渠道不通畅 我国哮喘患者的经济承受能力较差,对 策,组织保证:成立支气管哮喘防治的全国网络定期交流防治哮喘的经验加强对医护人员患者及家属的教育保障吸入药物和袖珍式峰流速仪的供应积极推广规范化防治哮喘的指南，是中国哮喘联盟的一项既紧迫又长期的任务。,三 患者的教育面不够广,自从1995年GINA首次发表和WHO把每年5月初的第一个周二定为“世界哮喘日”以来，我国许多城市的呼吸科和儿科医师们均在其前后举办了“哮喘之家”、“哮喘俱乐部”和“哮喘夏令营”等许多科普宣传活动。但是2005年的资料显示，我国多达1500余万哮喘患者中，仅很小一部分接受过GINA的教育。,对 策,充分应用现代传媒(如网站,报纸,电视台,电台等)作好宣传注重广大农村和基层的宣传工作防治哮喘的宣传教育工作要长期化,制度化探索:酌情收费?,四 重视基础研究，忽视临床研究,近5年来在中国期刊数据库和万方数据库中已发表的8 800余篇与哮喘有关的研究文献中，绝大多数都是动物实验和基础研究，属于临床研究的仅分别为22篇和19篇 临床研究的论文数量少,质量也不高。仅很少几篇为大样本前瞻性随机、双盲、多中心、达到循证医学A类的研究。,临床研究被忽视的原因,很多:难度大周期长需要的经费多难以从主管科研部门立项、获得经费支持等,缺少有中国特色的循证医学研究报告，使我国在GINA引用的文献中所占比例与我国每年发表的关于哮喘论文的总数量之间呈现严重的失衡，影响了我国在国际哮喘学界中应有的学术地位。,对 策,筹集哮喘研究基金，组织几项有影响的哮喘循证医学(多中心,大样本,随机双盲)临床研究 中华医学会建立的”慢性呼吸道疾病临床研究资金”为该项工作提供了经费保证,2006年3月28日于北京WHO成立世界防治慢性呼吸系统疾病联盟(GARD)慢性呼吸系统疾病(CRD):支气管哮喘,COPD,过敏性鼻炎,鼻窦炎等 2006年3月28日中华医学会建立 慢性呼吸道疾病临床研究资金,1500万元,五 模仿多，创新少,模仿多，创新少，是我们在哮喘研究中亟待克服的缺点。”填补空白”,低水平重复,跟着外国走而数千年来，我们的祖先应用祖国医学与支气管哮喘等疾病作斗争，积累了丰富的临床经验。针灸和中药是祖国医学的宝库。,对 策,我们只有坚持走中西医结合的道路，才能创造出具有中国特色的防治支气管哮喘的新方法、新技术、新成果。“只有是中国的,才是世界的”(例如城市建设)杂志审稿,学术会议交流,均应把创新放在第一位,六 所谓“能根治哮喘”的假药仍在害人,有一些见利忘义之徒，打着“祖传根治哮喘单方”的旗号，非法制作、销售掺有糖皮质激素粉末的治疗哮喘假药，以牟取暴利，至今仍有不少（特别是广大农村）哮喘患者在使用这些假药。许多人出现了严重的激素依赖性和糖皮质激素引起的严重并发症。我们就遇到不少由于服用所谓“根治哮喘”单方后成为难治性哮喘的患者。,对 策,认真分析哮喘假药被不少患者接受的原因:“敢说大话,价格不高,用后见效”积极揭露假药的危害与”软肋”:“有依赖性,副作用明显,停药后哮喘更重更难治疗”加强对媒体广告的管理加强正面宣传教育,克服“哮喘没法治”的畏难情绪 推动相关法律条文的制定,七 哮喘治疗目标不正确,根治?没治?控制 GOAL研究结果的启示 完全控制 良好控制 可防可治“临床治愈”,对 策,提高医护人员对支气管哮喘的正确认识加强对患者和家属的教育树立典型,增加病人对病人的教育(现身说法效果好),八“有气喘症状就是支气管哮喘”,可以出现气喘症状的疾病很多 急性和慢性左心功能不全 自发性气胸 严重的COPD ABPA 气管肿瘤 嗜酸细胞浸润性肺病 血管炎等,对 策,对于经正规治疗,疗效不佳的哮喘患者,应提高警惕,做好鉴别诊断选择必要的辅助检查 肺功能 纤支镜 胸片或CT 支气管舒张试验/激发试验 试验治疗等,对于那些年龄偏大，原有器质性心脏病、应用各种平喘药物疗效仍然欠佳的气喘患者，应考虑到可能存在心功能不全因素，可酌情试用小剂量强心剂，并适当地限制补液量。如果只想到支气管哮喘的诊断，一味增加平喘药物的种类和2受体激动剂和茶碱等药物的剂量，不仅不能获得平喘疗效，反可因药物对心脏不良反应增加而使病情加重。,九“哮喘是气道炎症,必需用抗生素”,把引起哮喘的变态反应性气道炎症误认为细菌感染性炎症 错把哮喘缓解的“功劳”记在抗生素上(抗生素+氨茶碱+地塞米松)儿童哮喘滥用抗生素的比例高达90%,导致滥用抗生素的主要原因,1 把诱发、加重支气管哮喘发作的上呼吸道病毒感染，误认为是细菌感染；2 把嗜酸细胞增多引起的黄色痰液误认为是化脓性细菌感染；3 把支气管哮喘急性发作时的胸部X线表现异常，当作”肺部感染”；4 企图用抗生素来预防哮喘发作,哮喘患者应用抗生素的适应证,1 副鼻窦炎引起或加重的哮喘；2 重症哮喘发作时可用 3 激素依赖性哮喘患者减少糖皮质激素的用量 口服小剂量大环内酯类抗生素(48周)应用小剂量三乙酰夹竹桃(TAO)250mg/d,十 未重视环境中致喘因子的查找和避免,哮喘的发生和发作与外界环境中的致喘因子有密切的关系，因此积极地查明与某个具体患者的哮喘发作有关的变应原或其他致喘因子，对于本病的防治具有重要意义。有部分致喘因子明确的哮喘患者，只要能有效地避免再接触，可以收到“不药而愈的喜剧性效果。可是有不少医生只满足于作出支气管哮喘的诊断，而不重视进一步查明其具体的致喘因子的种类，只满足于应用平喘药物，而不重视环境中致喘因子的避免，因而不能获得理想的疗效。,外界环境中的致喘因子种类繁多，但主要的变应原是尘螨、花粉和霉菌等3大类，并具有地区差异性。运动、药物、食物、冷空气和上呼吸道病毒感染等也是较为常见的致喘因子 近年来较为重视的致喘因子如蟑螂、鼠尿、蚕丝和与职业有关的甲苯二异氰酸甲酯(TDl)等,对 策 1 详询病史,必要时做现场调查 2 实验室检查：过敏原皮肤试验 支气管激发试验 体外试验 3 对于根据GINA分级方案治疗”无效”的病例,不应盲目“升级治疗”,应首先检查环境控制做得好不好?,十一 认为”PEF可以代替FEV1”,新西兰Wellington医学研究中心一项研究2显示：,FEV1与预计值的百分比和PEF与预计值的百分比有非常显著的差异在哮喘和COPD中，FEV1与预计值的百分比均小于PEF与预计值的百分比。平均的差异为-10.9%,2.Peter LLEWELLIN,Gillian SAWYER.The relationship between FEV1 and PEF in the assessment of the severity of airways obstruction.Respirology(2002)7,333-337,在气流阻塞严重程度分级当中，两项指标的一致性只达到 59%,PEFFEV1 80%80%0 0 1 19,该研究结果证明,FEV1与预计值的百分比和PEF与预计值的百分比是不等价的2因此建议修改GINA中的严重程度分级,2.Peter LLEWELLIN,Gillian SAWYER.The relationship between FEV1 and PEF in the assessment of the severity of airways obstruction.Respirology(2002)7,333-337,FEV1是哮喘监测最有价值的指标 比PEF更有价值哮喘往往存在广泛的小气道阻塞。PEF只能反映大气道阻塞。FEV1和FEV1/FVC则能很好地反映小气道的阻塞程度PEF不能很好地反映儿童哮喘的严重程度。当有气道阻塞、PEF正常时，FEV1和PD20经常已经有变化。说明在哮喘的家庭监护中，仅仅依靠PEF是不够的,Peter LLEWELLIN,Gillian SAWYER.The relationship between FEV1 and PEF in the assessment of the severity of airways obstruction.Respirology(2002)7,333-337,Piko动态肺功能监测系统,Asthma&COPD E-Management System,携带小仪器或通过网络、电话将数据传输给医生,监测时报警系统,十二 不能正确认识和应用ICS,有的医师和哮喘患者把吸入性糖皮质激素当作缓解急性哮喘症状的药物来使用，指望能达到立即减轻哮喘症状的目的，由于未达到预期的目的,便又得出“吸入激素疗效不如2激动剂的错误结论。不少临床医师是因担心其全身不良反应而 不敢使用吸入性糖皮质激素,常见误区:“吸入激素会使人发胖”“吸入激素用长了会产生依赖性”“吸入激素不如口服激素有效”“吸入激素没有副作用”,给药次数过少(例如必可酮气雾剂每日仅吸1次，普米克气雾剂隔日给药1次)给药剂量过小(例如成人每日仅给必可酮气雾剂50-100g)疗程过短(仅35d)等 均是造成ICS临床疗效不佳的原因,Howell&Gibson.Thorax 2004,研究,加权平均差*,高剂量倍氯米松（800g/天）与中等剂量倍氯米松（400-800 g/天）比较,中等剂量更好,高剂量更好,OByrne,Campbell,汇总资料,-50,50,0,初始即采用较高剂量的吸入激素(ICS)没有显示益处,主要终点：呼气流量峰值（PEF）,哮喘患者吸入激素(ICS)的初始剂量分析,*（95%可信限）,*95%固定区间,*95%固定可信区间,加权平均差*,哮喘患者吸入激素(ICS)的初始剂量,Howell 59:1041,研究,中等剂量倍氯米松（400-800 g/天）与低剂量倍氯米松（400 g/天）比较,-50,50,0,汇总资料,主要终点：呼气流量峰值（PEF）,低剂量更好,中等剂量更好,*（95%可信限）,很可能初始剂量太低了！,*95%固定可信区间,十三“用了吸入激素后仍然咳嗽者,可以排除CVA”,咳嗽变异性哮喘(CVA)需要同时应用吸入激素和抗过敏药物部分CVA患者,需要给予口服激素(每日强的松30-40mg,5-7天)治疗无效,才能排除CVA,十四 认为糖皮质激素 可以抑制哮喘时的所有炎症,糖皮质激素,结构细胞,炎症细胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细胞,气道平滑肌,腺体,细胞因子介质,渗漏,受体,腺体分泌,数量（凋亡）,细胞因子,数量,细胞因子,数量,尽管使用了吸入激素，气道炎症仍持续存在,ICS=inhaled corticosteroids;OCS ICS=received oral corticosteroids with or without ICSAdapted from Louis R et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9-16.,20,00010,0001,000100101,Eosinophil 103/gsputum,Controlgroup,轻到中度哮喘,ICSlow-dose(n=10),ICShigh-dose(n=15),OCS(n=10),OCS ICS(n=7),重度哮喘,n=74,Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.,炎症细胞(肥大细胞,嗜酸性细胞),感觉神经(C纤维),CysLTs,水肿,血管,粘液转运减少,嗜酸性细胞内流,阳离子蛋白释放，上皮细胞损伤,收缩和增生,粘液分泌增多,气道上皮,半胱氨酰白三烯在哮喘中的重要作用,半胱氨酰白三烯在炎性细胞受体上的作用,嗜酸细胞,肺巨噬细胞,Smooth-musclecell,B淋巴细胞,CysLT=cysteinyl leukotriene;PBMC=peripheral blood mononuclear cellsAdapted from Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233.,单核细胞,*p0.02 vs.normal individuals;*p0.05 vs.normal individualsAdapted from Pavord ID et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909.,14121086420,SputumCysLT levels(ng/ml),Controls(n=10),6.4,All patients with asthma(n=26),9.4*,Patients with persistent asthma(n=10),11.4*,Patients with acute attacks(n=12),13*,支气管哮喘时痰中白三烯水平,p=NS between groupsAdapted from OShaughnessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.,18.7,201612840,Urinary LTE4excretion(ng/mmolcreatinine),18.4,Placebo,Fluticasone propionate,吸入丙酸氟替卡松对尿中白三烯量的影响,*,*p0.05 vs.baselineAdapted from Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.,0.30.20.10,Urinary LTE4(ng/mgcreatinine),Post-allergen challenge,Baseline,ControlPrednisone,*,口服强的松对尿中白三烯量的影响,*p0.05 compared with beclomethasoneAdapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868.,0.120.100.080.060.040.020,Eosinophilcounts(changefrom baseline 103/l),Placebo,Beclomethasone,Montelukast+beclomethasone,Montelukast,*,1*,Treatment group,同时针对炎症双通道的治疗可更好控制哮喘炎症,白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可进一步减少气道炎症,抑制多种炎症介质抑制炎症反应过程通过白三烯通道通过对激素敏感的通道,LTRAs=leukotriene receptor antagonistsAdapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl 1):S37-S48.,白三烯受体拮抗剂的作用,block steroid-sensitivemediators,blocks the effects of CysLTs,吸入激素,孟鲁司特,白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合，作用于炎症反应的双通道,The slide represents an artistic rendition.Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42;Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.,对类固醇敏感的介质play a key role in asthmatic inflammation,光胱氨酰白三烯play a key role in asthmatic inflammation,类固醇不能抑制有症状的哮喘病人气道中的半胱氨酰白三烯的形成,双通道,半胱氨酰白三烯和对类固醇敏感的介质是哮喘炎症反应中的两条通道激素不能阻断半胱氨酰白三烯介导的炎症通路 同时作用哮喘病人气道炎症的两条通路，可以达到更好的炎症控制及哮喘控制,Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42;Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.,十五“舒利迭与信必可用法一样”,舒利迭和信必可均为由吸入激素+LABA组成的复方干粉吸入剂但因其成分不同,用法也不一样舒利迭:3种不同规格制剂(50/100g,50/250g和50/500g)之间的调整 FD+SABA 信必可:同一种装置,固定剂量+按需给药 SMART,十六“病人都能正确使用吸入装置”,让病人自己阅读说明书,约半数不能正确使用吸入药物只教病人一次,仅60%的病人能够正确使用连续教病人4次,才可使90%的哮喘患者正确使用吸入药物,另有10%的病人很难教会,十七“吸入激素使用3个月就要停药”,哮喘完全控制并至少维持3个月,才考虑逐渐减少吸入激素剂量考虑维持激素剂量及疗程的几个因素 病程 病情严重程度 对治疗的反应,十八 过敏原皮试中的误区,“不发病的时候,查不出过敏原”“应用吸入激素对皮试结果有很大的影响”“口服氨茶碱对过敏原皮试结果没有影响”“食物过敏原皮试结果是可靠的”,十九“地塞米松是治疗哮喘最常用激素”,糖皮质激素的半衰期,糖皮质激素对HPA轴的抑制,皮质醇昼夜节律,隔天用美卓乐,用地塞米松,正常,生物 18-36 h,生物 36-54 h,糖皮质激素对糖代谢的影响,地塞米松对糖代谢的影响是氢化可的松的30倍,人民卫生出版社药理学第五版 P.289,推荐：口服：强的松、甲基强的松龙静脉：琥珀酸氢化可的松、甲基强的松龙 告戒:尽量不用/少用地塞米松,中华医学会呼吸病学会哮喘学组推荐哮喘患者糖皮质激素制剂的选择,中华结核和呼吸杂志 2003，26（3）132-138,二十“大剂量激素治疗哮喘没有必要”,糖皮质激素的基因组机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE:糖皮质激素反应元件,糖皮质激素的基因组机制,激素胞内受体 核内 影响基因转录 蛋白合成、激活或抑制特点：起效慢作用消减慢小剂量即可,效应产生迅速（15分钟）需较大剂量产生解释冲击剂量治疗时的临床效应解释糖皮质激素应用紧急：大剂量慢性：小剂量,非基因组机制,FEV1改善率(%),0123,治疗时间(天),P0.01(与治疗前相比),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,大剂量(125 mg，每6小时一次)激素疗效更好,25例哮喘持续状态病人随机分组，分别使用下列剂量的甲强龙静注(每6小时一次，连用3天）15 mg-40 mg-125 mg 125 mg 组第一天治疗结束时，FEV1就有显著改善 40 mg 组在第二天治疗中，FEV1有显著改善 15 mg 组在第三天治疗结束，FEV1有显著改善,重度哮喘发作需要更大剂量的全身用激素,“吸入激素都不能用于急性哮喘发作治疗”,吸入激素一般不宜用于哮喘急性发作的治疗 因为:2天才起效,一周才达最大抗炎作用 患者难以达到MDI和干粉吸入装置的要求但普米克溶液持续雾化吸入可以用于哮喘急性发作的治疗,46名5-16岁儿童因严重哮喘急性发作而住院入院后最初24小时治疗，平行、随 机、对照实验雾化吸入布地奈德2mg3强的松2mg/kg2两组均雾化吸入沙丁胺醇结论：布地奈德组所有指标的改善至少和强的松组一样,60%40%20%0%,FEV1改善率,布地奈德 强的松+沙丁胺醇+沙丁胺醇,雾化普米克令舒治疗哮喘急性发作,二十二“联合治疗有效后应尽早停用LABA,改为单用激素治疗”,仅给予短效2受体激动剂(SABA),-2,0,12,25,周,导入 开放期 双盲期 随访,20,8,4,16,24,基线/随机分组,沙美特罗/氟替卡松50/250g Bidn=641,降阶梯联合治疗，或改为单用吸入激素(ICS)?,Bateman ATS 2005,主要终点:清晨呼气流量峰值（PEF）,*差异:12.9L/min p0.001,Bateman ATS 2005,呼气流量峰值（PEF）(L/min),周,开放期 双盲期,320,330,340,350,360,370,380,390,400,410,420,导入,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,沙美特罗/氟替卡松 50/250,采用中高剂量ICS/LABA达到哮喘控制后，将治疗方案改为低剂量ICS/LABA比单用原剂量ICS更能有效维持患者的哮喘控制,该项研究结果表明:,Bateman ED,et al.J Allergy Clin Immunol.2006;117(3):563-70.,努力克服误区,防治哮喘的前途是光明的,未得到良好控制,良好控制,完全控制,Thank you,