基因-临床-病理病例解读.ppt
首都医科大学宣武医院神经内科,临床病例讨论,首都医科大学宣武医院神经内科武力勇,首都医科大学宣武医院神经内科,患者，男，42岁，职业会计。主诉：进行性记忆力减退12年现病史：患者于2001年（12年前）出现记忆力减退、计算力减退，影响其工作。当时神经心理检查：维氏智能测定：言语IQ 125分,操作IQ 105,总IQ116分。加利福尼亚词语学习测验瞬时回忆6，延迟自由回忆0.1%；执行功能如相似性、推理等均再正常范围。,病例简介（1）,首都医科大学宣武医院神经内科,由于患者之前吸食ecstasy、当时吸食大麻，当时考虑记忆障碍和物质滥用、焦虑相关患者遂停止吸食大麻。2004年，患者记忆状况未再恶化，当时MMSE 27分，MoCA 28分。2007年，由于患者记忆力和计算力等进行性下降，已经不能胜任出纳工作。,病例简介（2）,首都医科大学宣武医院神经内科,2008年神经心理检查：MoCA 降至21分；加利福尼亚词语学习测验瞬时回忆2，延迟自由回忆2%；工作记忆1；加工速度4；图片完成9；语音流畅（1）、语义流畅（5）；波士顿命名4160；相似性和推理大致正常,病例简介（3）,首都医科大学宣武医院神经内科,2010年查体：神清，认知功能障碍，MoCA 降至16分,详细神经心理学评估见后；轻度构音不清，走路左下肢拖拽；四肢腱反射活跃，双侧踝阵挛不持续阳性，左侧babinskin征可疑阳性。,病例简介（4）,十年神经心理学检查随访,首都医科大学宣武医院神经内科,影像学检查（20082010）,首都医科大学宣武医院神经内科,问题,该病例还缺少什么重要临床信息？,首都医科大学宣武医院神经内科,补充：家族史,患者母亲有类似病史，30多年曾在曾同一位教授（Gauthier教授）处就诊30多岁发病，表现为进行性痴呆，于43岁死亡，当时进行了尸检尸检报告（1981年）：大脑皮层弥漫性神经元缺失；顶枕叶及小脑存在淀粉样蛋白斑块（“kuru”斑），可疑海绵样空泡；额叶内侧皮层的胆碱能神经元减少病理诊断：Gerstmann-Straussler-Scheinker（GSS）综合症该病例发表于1982年 Prog Neuropsychopharmacology.,首都医科大学宣武医院神经内科,GSS综合症,1928年Gerstmann等报道一个澳大利亚家系，符合常染色体显性遗传特征，受累的家系成员主要表现为进行性痴呆伴小脑性共济失调，之后该病被称为GSS综合症GSS通常5060岁起病，但最早发病年龄可为25岁病程3个月到13年不等，平均56年1989年，发现了GSS的致病基因为PRNP基因GSS、家族性CJD、家族性致死性失眠（FFI）通称为家族性prion病,Journal of Clinical Neuroscience(2001)8(5),387397,首都医科大学宣武医院神经内科,GSS综合症病理,Wang Y,Qiao XY,Zhao CB,et al.Neuropathology 2006;26,429432,淀粉样斑块和海绵状空泡,首都医科大学宣武医院神经内科,GSS综合症病理,Wang Y,Qiao XY,Zhao CB,et al.Neuropathology 2006;26,429432,免疫组化：抗PrP抗体阳性,首都医科大学宣武医院神经内科,该家系诊断GSS正确吗？,1990年，对患者母亲脑标本行PRNP基因检查阴性,2005年，对患者血标本行PRNP基因检查 阴性,首都医科大学宣武医院神经内科,病例特点,青壮年发病；隐袭起病，逐渐进展，病程长达10余年；以记忆障碍为首发症状，逐渐出现全面认知功能障碍及双侧锥体束损害；头MRI提示弥漫性脑皮层萎缩；头FDG-PET提示双侧聂顶枕叶交界区、额叶内侧、扣带回葡萄糖代谢率减低；PIB-PET提示枕叶、后扣带回、前额叶、顶叶等淀粉样蛋白沉积；家族史提示常染色体显性遗传，PRNP基因检查阴性,首都医科大学宣武医院神经内科,诊断GSS不支持点：临床表现不典型，表现为早老型痴呆，没有共济失调症状病史过长，长达10余年；PRNP基因检查阴性；其母亲病理学结果需要重新考虑,临床诊断需重新考虑！,Lancet Neurol 2010;9:793806,Lancet Neurol 2010;9:793806,家族性早老型痴呆鉴别诊断,首都医科大学宣武医院神经内科,NEUROLOGY 2007;69:283290,Prion病和AD的FDGPIB PET不同表现,首都医科大学宣武医院神经内科,该病例基因检查结果,患者2012年行AD基因检查，结果发现：PSEN1 c.1250GC,p.Gly417Ala(new mutation)病理检查：对其母亲脑标本再次进行了病理检查，发现典型的AD表现：淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结等,通过对两代人30余年的随访研究诊断终于明确！致病原因终于找到！,家族性AD（familial AD）,首都医科大学宣武医院神经内科,家族性AD(FAD),FAD 占AD患者5，人群患病率为 5.3 100,000 一般发病年龄在65 岁以前，家族中至少两代每代不少于1 人受累。FAD 多为常染色体显性遗传，其特点起病早、进展迅速、病情严重。,Am J Hum Genet 1999;65:664-670.,1991年，在FAD家系中首次发现位于21号染色体上的APP基因突变1992年，发现FAD发病可能与14号染色体基因突变有关1995年，PSEN1 基因被克隆1995年，发现位于1号染色体的PSEN2 基因突变约50%的FAD家系为常染色体显性遗传，到目前为止共发现APP、PSEN1 或PSEN2 三个致病基因，这三个基因上共发现致病突变234 个，其中PSEN1 187个，PSEN2 14个，APP 33个。,FAD的致病基因,（）,首都医科大学宣武医院神经内科,家族性AD(FAD),在病理上，FAD有散发性AD典型表现如淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结，还可存在一些特殊病理改变：如棉花团样淀粉样沉积斑块、明显的淀粉样血管病等。与散发性AD相比，FAD通常发病年龄早（33-65岁,平均46.9岁）、病情进展更快、非记忆认知症状更明显，可伴有其他神经系统症状如肌阵挛发作、癫痫发作、痉挛性截瘫、锥体外系等症状。,首都医科大学宣武医院神经内科,家族性AD(FAD),FAD临床表现有异质性，基因突变类型不同，临床表现会有较大差异。PSEN1突变携带者通常发病年龄常早于PSEN2或APP突变者，病情进展更快，常伴有其他神经系统症状，可有棉花团样淀粉样沉积合并痉挛性截瘫等特殊类型。APP突变者的淀粉样血管病较为突出，临床上除有认知障碍外，还常有淀粉样血管病所致的白质脑病或卒中样发作或脑出血。,不同基因型FAD的特征,Wu L,et al.Can J Neurol Sci.2012 Jul;39(4):436-45.,不同基因型家族性AD的特征,Wu L,et al.Can J Neurol Sci.2012 Jul;39(4):436-45.,尚未出现症状的FAD基因携带者是AD研究的最理想人群，集中体现了AD的病理生理和遗传特点，是研究AD的活体试管FAD的研究对AD动物模型的建立、发病机制的探讨、生物标记物的研究和药物临床试验均产生了的重大意义,wu,FAD研究,拟纳入400例受试者，其中20有症状的FAD患者，40为无症状的致病基因携带者，40为来自FAD家系中没有携带致病基因的健康对照。前期研究结果已经发表在了2012年的NEJM，发现FAD患者在出现症状25年前就可出现脑脊液A下降，15年前即可出现脑萎缩。,DIAN研究初步结果,Bateman,et al.New England journal of medicine;2012;10.1056/NEJMoa1202753,宣武医院神经内科贾建平教授牵头建立了中国家族性阿尔茨海默病网Chinese Familial Alzheimer Network（CFAN)I,Acknowledgment,贾建平教授秦伟李丹宋海庆,Serge Gauthier(McGill University)Pedro Rosa-Neto(McGill University)Dessa Sadvonick(UBC)Robin Husing(UBC)Mario.Masellis(University of Toronto),中国家族性阿尔茨海默病网Chinese Familial Alzheimer Network（CFAN)I,
