骨髓增生异常综合征的诊断和治疗进展.ppt

骨髓增生异常综合征(MDS)的诊断和治疗进展 中国医学科学院 血液学研究所血液病医院 中国协和医科大学 储榆林,概 念MDS是一组造血干/祖细胞恶性克隆性疾病骨髓病态造血，血细胞质和量异常高风险进展为急性髓细胞白血病（sAML）,发 病 率 地 区 调查人数 年龄(岁)发病率(/105）英国Boumemouth 1388 55 80.0欧美国家 5059 5.3 6069 15.0 7079 49.0 80 89.0丹麦Odense 2617048 15 0.27中国天津 1447158 0.23,研 究 简 史1941年Bomford and Rhoads提出难治性贫血(RA)1953年Block等提出白血病前期(PL)1956年Bjrkman等报告难治性铁粒幼细胞贫血(RARS)1970年Dreyfus提出难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)1974年Miescher等报告慢性粒-单核细胞白血病(CMML)1976年FAB协作组提出骨髓增生异常综合征(MDS)1982年FAB协作组提出MDS诊断标准及分型1987年Benner等提出MDS MIC分类2000年WHO将MDS归属髓系肿瘤,原发性MDS诊断标准1血象 大细胞性贫血,大/卵园形红细胞增多,白细胞 或/和血小板减少,可有原始细胞，二 三系 细胞发育异常2骨髓象 增生多活跃,原始细胞增高,至少二系细胞 发育异常3骨髓活检 原始细胞增高,网硬蛋白增多,可见ALIP4无放化疗和毒物接触史,无能引起造血细胞发育异 常的基础疾病5除外AA、PNH、MA、ACD、MPD、ITP、ViTB6 缺乏性贫血、粒细胞减少症、脾功能亢进等疾病,BM、PB细胞发育异常（病态造血）红 系 60%或15%有核红大小不均,有伪足,核巨幼样变、多核、花瓣 样、碎裂，胞浆多嗜性,可见点彩、H-J小体、空泡，成熟红细胞大小不均，大/卵园形粒 系 原始细胞增多，可见原始细胞簇 核浆发育不平衡、幼核老浆、巨幼样变、双核、分 叶少，胞浆染色不匀，颗粒少，可见Auer体巨核系 淋巴样微巨核、单园核、多园核、大单园核、多 分叶核、少颗粒巨核、巨大血小板,FAB（1982）分型 分型 BM原始 PB原始 BM环状铁 PB单核 Auer 细胞(%)细胞(%)粒幼细胞(%)细胞(109/L)体 RA 15 不定-RAEB 520 1-5 不定 5 不定 1-,376例MDS FAB分型分型 例数%RA 167 44.4RARS 17 4.5RAEB 149 39.6RAEBT 43 11.5合计 376 100.0不包括CMML,MIC分类(1987)肯定了以细胞形态学为基础的FAB分型增加细胞化学、免疫细胞化学技术，以鉴别原始粒、红、巨核及淋巴细胞提出pMDS的骨髓组织学特征重点阐述MDS的细胞遗传学异常,强调在临床转归、形态学和核型异常方面tMDS比pMDS更为严重,WHO（2000）分类难治性贫血 伴有环状铁粒幼细胞（RARS）不伴有环状铁粒幼细胞（RA）难治性血细胞减少伴有多系增生异常（RCMD）难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB）5q-综合征骨髓增生异常综合征，不能分类（MDS-U）,WHO分类与FAB分型的差异确定RA及RARS血细胞发育异常多限于红系，按骨髓原始细胞%,RAEB又分2个亚型:型5%10%,型10%20%划出WBC13109/L 的CMML及RAEBT分别归属MDS/MPD及白血病增加RCMD、5q-综合征及MDS-U三种类型,RCMDPB 二三系血细胞减少 原始细胞1%，单核细胞1109/LBM 二三系髓系细胞各有10%细胞 发育异常，原始细胞5%无Auer体染色体异常和预后较RA/RARS差,5q-综 合 征临床 老年女性,病情平稳,脾大较多见,存活期 长,转白率低PB 大细胞性贫血,白细胞中度减少，血小板正常 或偏高BM 常见低分叶巨核细胞,微巨核明显增多染色体 单纯5q-（5q31-33）,MDS-UPB 中性粒细胞或血小板减少，无或偶 有原始细胞BM 发育异常仅限于粒系或巨核系一系 原始细胞5%无Auer体,增生低下性MDS统计MDS 1589例,其中低增生MDS 245例,占15.4%（8.2%38%）PB 大细胞性贫血,至少二系细胞发育异常BM 增生减低,至少二系细胞发育异常,淋巴细胞50%骨髓活检 造血细胞容积减少,60岁以下30%,60岁以 上20%N-ALP 阳性率60%，积分100,MDS/MPS综合征,俄罗斯报道MDS 616例，其中MDS/MPS 29例（4%）贫血伴WBC增多，有幼稚粒或/和PT增多，常有脾大可伴有铁粒幼细胞增多及MP染色体、造血祖细胞培养类似MDS除外CML及CMML,tMDS病因 接受放疗、化疗、IST,接触致癌物质,如 放射线、烷化剂、苯制剂等临床 形态学异常累及多系,程度严重,临床进展 快,存活时间短染色体 核型异常发生率高,且多为复杂异常,MDS实验室检查形态学 PB：三系减少数、原始细胞、发育异常、Auer体 BM：同上，N-ALP、有核红PAS、环状铁粒幼细胞、微巨核酶标 BM活检：三系发育异常、AL1P、纤维化溶血试验 Coombs、Ham、COF、mCLST、CD55、CD59 血清FA、B12祖细胞培养 BFU-E、CFU-E、cFU-GM/CFU-GM、CFU-Meg髓系相关抗原 CD13、CD33、CD34、CD15染色体 核型、SCD基因表达 ras、fms、p53、WTI、bcl-2、c-myc、fas、axl 表 达，erb-A、erb-B重排,降钙素甲基化,成人及儿童MDS外周血细胞减少数比较 细胞减少 成人 儿童 一系（%）14.6 10.6 二系*（%）25.4 47.9 三系*（%）60.0 41.5*成人与儿童比较 P0.05,骨髓CD41+淋巴样微巨核 病种 例数 淋巴样微巨核 例数%个/片NS 7 0 0 0HA 5 0 0 0ITP 24 4 16.6 0.46MDS 60 56 93.3 34.5,医科院血研所(2000)MDS骨髓造血干/祖细胞异常分组 例数 CFU-GM(/2105)BFU-E(/2105)IL-3+EPO SCF+IL-3+EPO IL-3+EPO SCF+IL-3+EPO NS 9 10.44.3 36.57.1 42.324.1 99.735.6MDS 17 9.88.1 11.67.5 43.420.6 61.527.7,河南省人民医院(1999)骨髓增殖细胞核抗原(PCNA)+表达率病种 例数 PCNA+表达率(%)积分值 NS 10 12.32.3 9817CAA 14 5.23.1 3814AML 10 34.56.7 46846MDS 36 22.62.7 25438 RA 21 16.51.3 17615 RAEB 9 21.53.2 27818 RAEBT 6 27.53.9 36432,医科院血研所(2000)BMMNC C-kit受体(CD117)表达分型 例数 表达率(%)NS 10 3.041.49RA 6 5.122.13RAEB 11 7.381.66RAEBT 5 16.855.89sAML 7 32.4318.16,医科院血研所(1999)BMMNC中髓系抗原表达阳性率(%)分型 例数 CD3 CD33 CD34 CD15 NS 6 11.72.1 16.83.3 7.09 45.55.6RA RARS 12 18.62.1 18.23.3 2.81 36.44.1RAEB 12 24.52.9 21.32.6 8.52 30.33.7RAEBT 8 25.52.7 23.64.7 11.13 30.93.2,MDS常见染色体异常 分型与染色体异常染色体 异常频率(%)分型 异常频率(%)畸变数(个)5 20.8 RA RARS 60 3.2 8 16.9 tMDS 98 5.3 20 6.4,WT1 基 因 表 达 组 WT1(+)组 WT1(+)分型 例数 例数%例数 例数%NS 10 0 0 10 0 0RA/RARS 20 4 20.0 7 0 0RAEB/RAEBT 17 8 47.1 17 12 70.6sAML 4 3 75.0 6 4 66.7AML 15 12 80.0,医科院血研所(1998)Evil 基 因 表 达 Evil(+)分组 例数 例数%NS 8 0 0MDS 30 15 50.0 RA 8 1 12.5 RAEB 13 8 61.5 RAEBT 9 6 66.7sAML 11 6 54.5AML 34 5 14.7,MDS Evil 基 因 表 达 RA RAEB/RAEBT 总计 例数 例数%例数%例数%Dreyfus 21 1/9 11.1 7/12 58.3 8 38.1(1995）Ohyashiki 31 2/20 10.0 8/11 72.2 10 32.3(1995)医科院血研所 30 1/8 12.5 14/22 63.6 15 48.5(1998),河南医大一院(1999)MDS血清降钙素(hCT)、降钙素基因相关肽(CGRP)测定分组 例数 hCT(ng/L)CGRP(Pg/L)NS 20 76.2313.58 42.0815.32RA RARS 27 106.7723.81 67.0130.88RAEB RAEBT 18 136.4933.74 89.3429.75AML 40 137.2033.74 92.6132.95,MDS与NS比较P0.01,RA组与RAEB组比较P0.05,医科院血研所(1999)分析RA86例,中位年龄48(1877)岁 中位随访时间74(60209)个月 RA 的 转 化 转化类型 例数%AL 24 27.9 RAEBT 3 3.5 RAEB 7 8.1 未转化 52 60.5 转化34例(39.5%),MIC协作组(1988)MDS亚型与转白率分型 1年转白率(%)总转白率(%)RA RARS 11 812RAEB RAEBT 2746 4460 约21%的MDS最终转化为AL,广州医学院一附院(1999)分析成人MDS 579例,转白90例(15.5%)儿童440例,转白84例(19.1%)成人及儿童MDS转白类型比较白血病类型 成人(%)儿童(%)粒 48.3 50.0 单*32.1 8.1 红白 10.9 9.5 粒单 7.6 8.0 淋*1.1 23.0 混合 0 1.4*成人与儿童比较 P0.05,Sole(2000)骨髓原始细胞与转白率原始细胞(%)1年转白率(%)20 35 P0.0001,癌症中心 分析19731992年间632例MDS中 有208例RAEB,其中69例(33%)Auer体(+)Auer体与临床转归 Auer体 CR率(%)存活期(+)77 较长(-)27 较短,Sullivan(1992)PBMNC CD34抗原表达与转白率 转白CD34抗原表达 例数 例数%(+)即阳性率1%23 9 39.1(-)39 0 0,Juvonen(1999)cFU-GM/CFU-GM与转白率 分 组 转白率(%)正常 33异常:cFU-GM CFU-GM 56 比值常5异常组2、3、5年转白率分别为65%、83%、93%,More(1993)408例pMDS分析骨髓原始细胞、染色体核型与转白率 分组 2年转白率(%)低危(0)8 中危(1/2)40 高危(1+2)68分组依据:1.BM原始细胞10%,2.复杂染色体核型,医科院血研所(1989)35例RA分析 SCD 与 转 白 率 转为RAEB、RAEBT/AMLSCD 例数 例数%时间(月)(-)17 13 76.5 17.5(1141)(+)18 1 5.6 4.5SCD(-)M2细胞20%,(+)25%,Davis(1998)Bc1-2基因与转白分组 bcl-2蛋白阳性率(%)RA/RARS 9.92.6RAEB/RAEBT 26.43.6sAML 57.417.9,Greenberg(1977)分析816例pMDS 国 际 预 后 积 分 系 统(IPSS)预后因素 积 分 值 0 0.5 1 1.5 2BM原始细胞(%)5 510-1120 2130染色体核型*好 中 差PB细胞减少数 0/1 2/3*好（低危）正常核型、-y、5q-、20q-中（中危）+8及其他差（高危）-7/7q-、复杂核型或核型演变 Hb100g/L、ANC1.5109/L、PT100109/L,MDS按IPSS分组的生存期分组 积分值 中位生存期（年）25%中位转白 全部患者 60岁患者 时间（年）低危 0 5.7 11.8 9.4中危-1 0.51 3.5 5.2 3.3中危-2 1.52 1.2 1.8 1.1高危 2.5 0.4 0.3 0.2,医科院血研所(2001)分析MDS151例,转白21例(13.9%)中位转白时间5(123)个月 转白的高危影响因素 高危影响因素 转白率(%)年龄40岁 25.6PB三系细胞减少 21.7BM原始细胞15%25.9复杂染色体核型异常 32.1未化疗 26.5,医科院血研所(2000)21例转白患者实验室特征PB出现幼稚细胞,幼粒52.4%、幼红33.3%BM原始细胞2%,占76.2%BM有核红PAS(+),占90.5%BM酶标淋巴样微巨核100%髓系细胞分化指数(DI=CD13+CD33/CD15)1.8,占83.3%粒-单核细胞集簇cFU-GM/集落CFU-GM4,占54.6%染色体核型异常,占66.7%SCD(-)占61.9%,国际MDS工作组（IWG)疗效标准疗效 Hb(g/L)PT(109/L)ANC(109/L)BMCR 110 100 1.5 无/有病态造血 显效 增加 20 增加 30 0.5 微效 增加1020 增加1030 增加 100%，但0.5无效 各项指标低于微效，有效者各项稳定2个月,MDS的阶梯治疗 病情 治疗方法 低危 Adr ATRA 低危中危-1 CsA 反应停 HGF 中危-1中危-2 反应停 IFN 5-Aza 小剂量化疗 中危-2高危 反应停 强化疗 HSCT,低 危 MDS 的 治 疗治疗方法 药 物中医药雄激素 康力龙、达那唑、安雄、羟甲雄酮细胞因子 EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-3、TPO免疫抑制 ATG、CsA、Pred、MP诱导分化 ATRA、VitD3、As2O3、IFN-、Amifostine小剂量化疗 Ara-C、Har、AcR、IDA、VP16、HU、马法兰联合治疗 以上两种药以上的联合,EPO治疗低危MDS剂量50300u/kgd,皮下,qod,疗程312个月EPO的有效率为20%25%意大利随机双盲试验证明EPO对低危MDS的有效率为36.8%（14/38例）EPO适用于血清EPO200u/L,无明显输血要求 的患者ATRA与EPO有协同作用,EPO治疗MDS疗效预测变量 值 积分 值 积分输血量 2u/月 1血清EPO 500u/L 1 积分0、1、2，有效率分别为74%、23%、7%,G-CSF/GM-CSF适用于中性粒细胞减少,伴有感染的低危MDS剂量60200g/m2d,疗程28周中性粒细胞增加者50%70%G-CSF+EPO的有效率为40%,国际健康委员会（NIH 1998）ATG治疗低增生MDS依赖输血的RA、RAEB25例剂量40mg/kgd4 疗效 例数%CR 3 12 有效 8 32 不需输血 11 44 38月生存率为84%,Jonasova（1998）CsA治疗MDS-RA骨髓增生减低9例，增生正常和增高7例剂量56mg/kgd，疗程3个月结果 CR4例(25%),有效13例(81%)WBC增加5例(31%),PT增加7例(44%)不需输血10/11例（91%）,Amifostine（Ethyol）治疗MDS Amifostine是一种含巯基的磷酸化的有机物,对MDS的前体细胞有营养作用,并促进造血 曾报告18例,15例(83.3%)有效 剂量 200mg/m2 iv tiw 结果 WBC增加78%,PT增加43%,输血明显 减少33%,低危MDS联合方案举例 方案组成 剂量 疗程(月)有效率(%)费城 ATRA 100mg/m2d 6 8/23(34.8)VitE 800mg/d EPO 150300u/kg tiw法兰克福 ATRA 25mg/m2d 12 6/17(35.3)IFN-150万u Biw G-CSF 100480g/d北京协和 ATRA 10mg/d 6 6/16(37.5)康力龙 28mg/d 碳酸锂 0.250.75g/d,高危组MDS的治疗治疗方法 CR率(%)诱导分化剂 5-Aza 18拓朴异构酶抑制剂 Topotecan 28强烈化疗(IC)DA、MA、IA、IEA、HDAra-C 4050HSCT allo-BMT、auto-BMT、MUDallo-BMT,CALGB（1998）5-Aza 通过抑制DNA甲基化而诱导白血病细胞分化,治疗 病例以高危MDS为主,剂量75mg/m2d,皮下,每月7天4 5-氮杂胞嘧啶核苷(5-Aza)治疗MDS 例数 有效率(%)2年生存率(%)转白/死亡 中位时间(月)5-Aza 88 63 41 22BSC 82 7 25 12P值 0.0001=0.09=0.0034BSC包括输血、抗生素、细胞因子、小剂量化疗,MD Anderson癌症中心（1998）Topotecan治疗高危MDSTopotecan是一种拓朴异构酶I抑制剂,有抗肿瘤活性方案 T1 2mg/m2d5 iv T2 1.25mg/m2 d+Ara-C 1.0g/m2 d5 iv方案 例数 CR 例数%T1 47 13 28T2 35 22 63副作用:粘膜炎64%,感染47%,相关死亡19%,反应停,作用：抑制新生血管及免疫调节用法：300800mg分两次或睡前一次服有效率：30%40%副作用：便泌、嗜睡、肌肉震颤、酸痛,IC 的 适 应 证年龄6065岁,一般情况良好高危及中危-2患者IC后采集PB祖细胞证实为多克隆造血,新西兰 DA并用G-CSF治疗高危MDS65例方案 DNR 30mg/m2d3 Ara-C 200mg/m2d7 G-CSF 5g/kgd方案 ANC减少(天)有效率(%)2年生存率(%)DA+G-CSF 23 73 29DA 30 52 16,Bernasconi(1998)G-CSF对IC的辅助作用 高危MDS/sAML的疗效方案 例数 ANC减少(天)有效率(%)IC+G-CSF 53 8 74IC 52 16 52IC IDA 12mg/m2d 第1天 VP16 60mg/m2d q12h5天 Ara-C 120mg/m2d q12h5天,Wattel(1998)耐药逆转IC后低CR率可能与多药耐药基因P170糖蛋白(PGP)过度表达有关.检测MDS/sAML91例,PGP(+)42例(46.2%)分组 例数 CR 生存期(月)例数%Q+25 13 52.0 13Q-17 3 17.6 8P值=0.02=0.01 IC NVT 12mg/m2d25 Ara-C 1g/m2d q12h5,Allo-BMT常用预处理方案Cy(60mg/kgd2)+TBI(1014Gy)Cy+BUS(1mg/kg q6h16)Cy+BUS+马法兰(140mg/m2)Cy+BUS+HDAra-C(2g/m2 q12h4),Allo-BMT治疗MDS的DFS及复发率 分型 例数 DFS(%)复发率(%)RA RARS 254 4973 013RAEB 143 3140 45RAEBT 128 1925 2561,EBMT BMT治疗MDS/sAML的疗效比较 例数 2年生存率(%)DFS(%)复发率(%)TRM(%)allo-BMT*251 40 18 1337auto-BMT*79 39 34 64MUD allo-BMT 118 28 28 35 58*Seattle EBMT,allo-BMT治疗MDS/sAML的影响因素有利因素 低危MDS,年龄50岁,BM原 始细胞10%，不良/复杂核型异常,tMDS,伴MF,替代供体(MM/MUD),谢谢！,