生物化学-第08章-核苷酸代谢.ppt

第八章 核苷酸代谢,生化教研室王平,Metabolism of Nucleotides,一、核苷酸的结构,碱基,糖苷键,核苷,+,核苷酸,核苷酸：AMP,GMP,UMP,CMP脱氧核苷酸：dAMP,dGMP,dTMP,dCMP,回顾:,（一）细胞内以5NTP形式存在，以5ATP含量最高。（二）NTP浓度高于dNTP（三）不同组织细胞中各种核苷酸分布差异较大,二、体内存在形式及分布,核酸,磷酸,核苷酸,核苷,戊糖,碱基,水解,何处去？,进入磷酸戊糖途径或重新合成核酸,分解,合成DNA、RNA的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。,三、核苷酸的生物功能,生物体的直接供能物质：ATP、GTP、UTP、CTP等，主要为ATP。,AMP是某些辅酶(NAD+、NADP+、FAD、辅酶A)的 组成成分。,环核苷酸cAMP与cGMP作为信息分子，参加物质代谢和生理过程的调节。,某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质:UDP葡萄糖是糖原合成的活性中间物质CDP二酰基甘油是磷酯合成的中间活性物质等。,第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,AMP,GMP,一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径,嘌呤核苷酸（肝）,（一）嘌呤核苷酸的从头合成（掌握）,*1.定 义,是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,组织定位：肝、小肠和胸腺,2.合成部位,细胞定位:胞液,3.原料,谷氨酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、一碳单位以及二氧化碳。5-磷酸核糖来自磷酸戊糖途径。,*3.嘌呤碱基的元素来源,甲酰基(一碳单位),甘氨酸,CO2,Asp,甲酰基(一碳单位),Gln(酰胺基),甘氨当中站,谷氮坐两边,左上天冬氨,头顶CO2甲酰（假仙）站两旁,R-5-P PRPP,一碳单位、CO2、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸,IMP,在PRPP的基础上各原料逐步合成嘌呤核苷酸，先与磷酸核糖相连，然后再合成碱基部分。,嘌呤环的原料,4.合成过程（了解）,AMPGMP,分为两个阶段:,IMP的合成（11步）AMP和GMP的生成,PRPP（磷酸核糖焦磷酸）,其余9步反应在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,PRA（5-磷酸核糖胺）,4.从头合成过程,磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶,（N9）,（N7）,（C4）,（C5）,（C8）,（N3）,（1）IMP的合成过程,目 录,（C6）,（N1）,（C2）,（N3）,（N1）,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,（2）AMP和GMP的生成,目 录,黄嘌呤核苷酸,ATP和GTP的生成,1.特点：嘌呤的各个原子是在PRPP的分子上,逐步加上简单原料而形成嘌呤核苷酸，合成时先形成右环，再形成左环。,5.嘌呤核苷酸从头合成特点,2.中间产物：IMP是AMP、GMP的前体3.耗能：IMP的合成需5个ATP，6个高能磷 酸键。AMP或GMP的合成又需1个 ATP。4.关键酶：PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶5.部位：以肝脏为主，其次是小肠粘膜及 胸腺。,R-5-P,6.从头合成的调节（了解）,底物激活反应,产物反馈抑制,产物旁路激活,PRA,GTP,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（了解）,1.定义,2.补救合成途径的两种方式,利用嘌呤碱 利用嘌呤核苷,利用嘌呤碱,利用嘌呤核苷,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT),4.自毁容貌征(Lesch-Nyhan,莱-尼综合征),节省能量和氨基酸的消耗是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径,3.补救合成途径的生理意义：,HGPRT酶缺陷导致嘌呤核苷酸的补救合成途径障碍，中枢神经系统发育不良。,自毁容貌症(莱-尼综合症),病因：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因缺陷，属X-连锁隐性遗传仅发现于男性。发病率为1/30万。体征：患儿出生正常，8个月到1岁时出现肌张力障碍，舞蹈症。患儿2-3岁开始强制性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必须捆绑其双手或拔掉牙齿可活到20岁。,核苷酸合成的两条途径,核糖、氨基酸、CO2、一碳单位,嘌呤核苷酸,辅酶,RNA,嘌呤核苷,嘌呤,补救途径 从头合成,（三）嘌呤核苷酸的相互转变（了解）,IMP,AMP,腺苷酸代琥珀酸,XMP,GMP,NH3,腺苷酸脱氨酶,鸟苷酸还原酶,NADPH+H+,NADP+,NH3,*是在核苷二磷酸水平上发生,（四）脱氧核糖核苷酸的生成（掌握）,N代表A、G、U、C等碱基,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH+H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）,脱氧核苷酸的生成,2009年西医综合考研题,33、下列核苷酸经核糖核苷酸还原酶催化能转化生成脱氧核苷酸的是 A、NMPB、NDPC、NTP D、dNTP,（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物（了解）,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。,次黄嘌呤(),6-巯基嘌呤(6-MP),6-巯基嘌呤的结构,目 录,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,1.部位：肝、肾、小肠2.终产物：尿酸（uric acid)3.基本过程（了解）,核苷酸分解代谢大致过程,核苷酸,核苷,Pi,Pi,1-磷酸核糖,碱基,补救途径,分解代谢,5-磷酸核糖,PRPP,终末产物经尿排出,核苷酸酶,磷酸化酶,1-磷酸核糖变位酶,嘌呤碱的最终代谢产物,AMP,GMP,H（次黄嘌呤）,G,X（黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,血尿酸0.48mmol/L,结晶析出,沉积在关节,软组织,软骨和肾等处,而导致关节炎和肾疾病。引起疼痛即“痛风症”。,痛风症,进食高嘌呤膳食时,体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）,肾脏疾病尿酸排泄障碍,血中尿酸,临床上用别嘌呤醇治疗,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,(一）了解核酸消化概况及核苷酸的生理功用。(二）掌握嘌呤核苷酸从头合成途径的概念、元素来 源、原料、重要中间产物和关键酶。了解合成 的过程及合成调节。(三）掌握脱氧核苷酸的生成。了解嘌呤核苷酸补救 合成途径；嘌呤核苷酸的相互转变；嘌呤核苷 酸的抗代谢物。(四）掌握嘌呤核苷酸分解代谢终产物。了解嘌呤核 苷酸的分解代谢过程；痛风症及别嘌呤醇的作 用。,目的要求,1.嘌呤核苷酸的嘌呤核上第1位N原子来自A.GluB.GlnC.AspD.甲酸E.Gly 2.嘌呤核苷酸合成的原料是A.甘氨酸，谷氨酸，CO2B.甘氨酸，谷氨酰胺，CO2，天冬氨酸C.谷氨酸，谷氨酰胺，CO2D.甘氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺,第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸的结构,从头合成途径补救合成途径,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,1.定义,2.合成部位,先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸.,3.原料：谷氨酰胺、天冬氨酸、CO2 磷酸核糖部分也是PRPP。4.特点：先合成嘧啶环，然后再与磷 酸核糖连接生成UMP。,UMP,5.嘧啶合成的元素来源,嘧啶核苷酸的嘧啶环是由氨甲酰磷酸和天冬氨酸合成的。,谷氨酰胺,CO2,6.嘧啶核苷酸合成的基本过程（了解）,(1)尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成-6步反应,氨基甲酰磷酸的合成,CPS,-,I,CPS,-,II,N-乙酰谷氨酸,分布,变构激活剂,嘧啶合成,CPS,-,I,CPS,-,II,肝细胞线粒体中,氨,胞液（所有细胞）,谷氨酰胺,无,氮源,功能,尿素合成,氨基甲酰磷酸合成酶,I、,II的区别,氨基甲酰磷酸,+,Pi,Asp,氨基甲酰天冬氨酸,NAD+,NADH+H+,乳清酸,二氢乳清酸,H2O,乳清酸,PRPP,PPi,乳清酸核苷酸(OMP),CO2,尿嘧啶核苷酸(UMP),UDP,UTP,UTP,dUMP,dTMP,(3)脱氧胸腺嘧啶核苷酸(TMP)的合成,NH3,.特点：先由氨甲酰磷酸与天冬氨酸形成嘧啶环，再与核糖磷酸（PRPP）结合形成 UMP。.中间产物：其关键的中间产物是乳清酸。.转化：胞苷酸则由尿苷酸在三磷酸的水平上转变而来。,嘧啶核苷酸合成特点,7.从头合成的调节（了解）,ATP+CO2+谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP+5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,氨甲酰天冬氨酸,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶+PRPP,磷酸嘧啶核苷+PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,尿嘧啶核苷+ATP,尿苷激酶,UMP+ADP,脱氧胸苷+ATP,胸苷激酶,dTMP+ADP,(胞嘧啶除外),嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较,相同点,1.合成原料基本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2.合成部位对高等动物来说,主要在肝脏,3.都有2种合成途径(从头和补救途径),4.都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸,不同点,1.在5-P-R基础上合成嘌呤环,2.最先合成的核苷酸是 IMP,3.在IMP基础上完成AMP和GMP的合成,1.先合成嘧啶环再与 5-P-R结合,2.先合成UMP,3.以UMP为基础,完成CTP,dTMP的合成,总结,5-P-R,PRPP,IMP,dAMP,GMP,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,UMP,CMP,dUMP,UDP,CDP,dUDP,UTP,CTP,dUTP,dTMP,dCMP,dTDP,dCDP,dTTP,dCTP,CO2+Gln,H2N-CO-P,OMP,核苷酸的从头合成过程总结,dUDP,dCMP,dUMP,（三）嘧啶核苷酸抗代谢：,能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶类似物、氨基酸类似物、叶酸类似物及核苷类似物，通过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。,1.嘧啶类似物：主要的嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),2.氨基酸类似物：氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。3.叶酸类似物：氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。,4.核苷类似物：阿糖胞苷和环胞苷属于核苷类似物，能抑制CDP还原成dCDP。,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,5-FU,二、嘧啶核苷酸的分解代谢 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。,嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。不同的嘧啶碱其分解代谢途径和产物不同。,（一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解：,（二）胸腺嘧啶的降解：,嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同是嘧啶碱的降解产物易溶于水，故嘧啶代谢异常的疾病较少。,【重要内容】1核苷酸的生理功能。2记住核苷酸有两条合成途径，核苷酸从头合成途径中嘌呤、嘧啶环各元素来源。熟记核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸的生成方式。3.写出与核苷酸补救合成有关的酶名称、功能、酶缺陷相关的疾病。4熟记核苷酸抗代谢药物的作用机理及临床意义。5记住核苷酸体内分解代谢终产物。6.说明别嘌呤醇治疗痛风的原理。7重要概念：从头合成(de novo synthesis)、补救合成(或重新利用，salvage pathway),AUTP BUDP CUMP DIMP EdUMP 111能直接转变生成dUDP的化合物是 112能直接转变生成dTMP的化合物是 133嘌呤碱的合成原料有 A.甘氨酸 B天冬酰胺 C谷氨酸 DC02,年,135参与嘌呤环合成的原料来自下列哪些物质?A甲酰基 B同型半胱氨酸 C天冬氨酸 D氨基甲酰磷酸,年,年25.合成嘌呤、嘧啶的共用原料是 A.甘氨酸 B.一磷单位 C.谷氨酸 D.天冬氨酸 E.氨基甲酰磷酸,34下列核苷酸可直接转变成dTMP的是AdUMPBdUDPCdCMPDdCDP,2008年西医综合考研题,(一）掌握嘧啶核苷酸从头合成途径的概念、元素来 源、原料、重要中间产物和关键酶。掌握脱氧 胸腺嘧啶核苷酸的生成。了解从头合成途径的 过程及其调节。(二）了解嘧啶核苷酸补救合成途径；嘧啶核苷酸抗 代谢物。(三）熟悉嘧啶核苷酸分解代谢的终产物；了解嘧啶 核苷酸的分解代谢的过程。,目的要求,