教学课件：第一节口服缓控释制剂.ppt

第四篇 制剂新技术与药物新剂型,第十九章 药物的新剂型,第十九章 药物的新剂型,第一节 口服缓控释制剂,一、概述,缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。按给药途径，缓控释制剂有各种形式，如口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入用缓控释制剂、皮肤用缓控释制剂（TTS）等。（。,（一）口服缓控释制剂的特点,口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点：对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。缓控释制剂虽有上述重要特点，但也存在着一些问题如在临床使用中剂量调整缺乏灵活性等。,（二）名词术语,缓释制剂（Sustainedrelease dosage form）：中国药典2000年版二部将缓释制剂定义为：“缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂（immediate release）比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂”。控释制剂（Controlledrelease dosage form）：中国药典2000年版将控释制剂定义为：“控释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂”。,长效制剂（Prolongedrelease）及持续释放（Extendedrelease）并无严格区别，可以互换使用。肠溶制剂（Enteric coated products）：中国药典2000年版将肠溶制剂定义为：“肠溶制剂系指口服药物在规定的酸性介质中，不释放或几乎不释放，而在缓冲液中大部分或全部释放的制剂”。肠溶制剂是延迟释放（Delayedrelease）制剂的一种类型。实际上，国内外一般文献中，此类词语没有严格统一，往往还与其它一些词语相串用，如extended release,timed-release,slow-release等等,二、设计缓控释制剂时应考虑的问题,所谓治疗指数（TI）可以用可耐受的最高血药浓度（C*max）和能产生合适治疗效果的最低血药浓度（C*min）之间比值来表示。,剂量间隔（）和治疗指数（TI）之间的关系。,对于具有线性、单隔室模型特性的药物来说，Theeuwes和Bayne2给出了其剂量间隔（）和治疗指数（TI）之间的关系。t1/2(lnTI/ln2)对具有多隔室特性的药物来说，其剂量间隔可用下式来描述2。0.693 MRT(lnTI/In2),延长给药间隔途径,通过修改药物的分子结构、降低药物的消除速度（kel）;通过减小药物从剂型中的释放速度以减小药物的吸收速度常数Ka。这两种途径均可显著减小多剂量给药中血药浓度的波动。,但利用减小吸收速度延迟释放将会受到某些生理因素的制约，如药物在吸收部位的滞留时间，一般药物在胃肠道的有效吸收时间约为912h。如果吸收速度太慢，则一些药物不能被完全吸收。如果某药物半衰期为6h或更短，而其治疗指数小于3，则设计剂量间隔不能大于12h。将这种短半衰期的药物制备成24小时给药一次的制剂将是十分困难的。,设计缓控释制剂考虑,药物在释放系统中的行为和状态。药物及其释放系统在体内的行为和状态。,（一）药物物理化学性质的影响,1.水溶性 药物在吸收部位必须以溶液状态存在，才能被吸收进入到体液中,如果药物在胃肠道的转运时间内没有完全溶解或在吸收部位的溶解度有限,则会影响其吸收与生物利用度,虽然降低药物溶解度可得到长效的结果，但这可能引起不恒定和不完全的吸收。对于水难溶性药物，最好不选择以膜扩散控制为机制的释放系统,此类药物可选择骨架结构的释放系统。如果以高分子材料包衣作为控制释放时，则药物的溶解速度必须加以考虑。,2.油水分配系数和分子大小,药物进入体内后需转运通过各种生物膜以达到靶区。如果药物具有很高的油水分配系数（油溶性），则易于进入生物膜，但不能继续转运，如果有较低的油水分配系数则不能穿透生物膜。保持恰当的油水分配系数可得到理想的穿透量（生物膜、控速膜）。,分子大小影响药物的扩散性能,分子大小影响着药物的扩散性能，可用下式描述分子大小对药物扩散性能的影响。logDSvlogVKvSmlgMKM式中,D-扩散系数；M-分子量；V-分子体积；Sm和KM-与介质有关的常数。一般情况下分子量为 150400，在柔性聚合物中，其扩散系数为10-8cm2sec-1。,3.药物稳定性,设计缓控释制剂时，必须考虑药物在各种物理化学环境中的稳定性，对于一些在胃肠道中稳定性较差的药物，如制备成口服缓控释制剂时，则会大大降低其生物利用度，此时可考虑选择其它给药途径。,4.药物的蛋白结合,许多药物能和血浆蛋白形成结合物，这种结合可影响药物的作用时间，药物血浆蛋白结合物象药物贮库一样，可产生长效作用。高血浆蛋白结合率的药物能产生长效作用，但有些药物如季铵盐类能和胃肠道的粘蛋白结合，如果这种结合能作为药物贮库，则有利于长效和吸收；如果这种结合不能做为药物贮库，且继续向胃肠道下部转移，则可影响药物的吸收。,（二）药物生物药剂学性质的影响,药物的每一项生物药剂学参数对缓控释制剂的设计都是至关重要的，如果没有对药物多剂量给药后吸收、分布、代谢和消除(ADME)特性的全面了解，设计缓控释制剂几乎是不可能的。,1.吸收,为了维持恒定的血液和组织中药物的水平，药物必须从剂型中均匀释放，并被均匀地吸收，理想的状况应是释放的药物完全被吸收，通常情况下，在缓控释制剂中，药物吸收的限速过程应是药物从剂型中的释放速度而不是药物吸收的速度。,2.分布,药物分布是药物消除动力学的重要环节，而在药物分布中一个重要环节是药物和组织及血浆蛋白的结合。通常情况下，结合型药物不能穿过生物膜，而且认为是无活性的，但结合的药物因能缓缓分解出游离药物，故具有长效的性质。,3.代谢,药物代谢可在各种组织部位进行，但代谢最活跃的部位为肝脏，为了得到理想的生物利用度，药物的代谢部位及途径为给药部位的选择提供了依据。,4.药物的作用时间,药物的半衰期和药物的作用时间，是设计缓控释制剂必须考虑的因素。大多数药物的消除半衰期在120hr的范围内，而对半衰期较短的药物来说使用普通制剂需频繁给药以减小血药水平的波动，对于这类药物设计成缓控释制剂是最理想的，目前，设计成缓控释制剂最短的半衰期尚无规定，但根据药物动力学知识，对于一个给定的稳态血药水平，零级释放的控释制剂，其释放速度将正比于其消除速度，据此，对于半衰期十分短的药物设计成缓控释制剂，则其释放速度需很大，这种剂型要维持一定的时间则相应需要相当大的剂量。,m/i与t1/2及相应释放期间(Td)之间关系,5.不良反应,有些药物的副作用发生率和体内血药浓度有关，理论上可通过控制药物的血药水平来降低副作用发生率，因而缓控释制剂是解决此类问题的主要方法之一。如将马来酸扑尔敏分散在多孔性骨架材料中，可有效降低其嗜睡副作用。,6.安全范围,精确描述药物安全性的较好的方法是将治疗指数和有效及安全血药浓度范围结合起来。这种方法对治疗浓度范围窄的药物来说十分有用。对于治疗浓度范围窄的药物来说，设计缓控释制剂时剂型中药物释放一定要保证精确控制，但还要考虑许多其它因素,如病人的个体差异，多剂量给药时药物的蓄积等,三、口服缓控释制剂的制造技术和配方,口服给药是最常用、最方便的给药剂型，事实上口服缓控释制剂也是目前为止研究最多的给药系统之一，研究内容涉及到与缓控释系统有关的生理学，药物性质及评价方法。,将固体药物、液体药物或药物混悬于液体中与高分子材料混合填装于有通透性但不溶性胶囊中，或在胶囊外包上控释衣膜，通过囊壁或控释膜扩散控制药物释放。,将药物颗粒均匀分散于生物可降解性或非生物可降解性固体骨架中，通过药物扩散或骨架溶蚀或二者共存来控制药物释放。,将药物均匀分散于水凝胶型骨架材料中，这种材料遇水后形成自表面至中心（surface to center）的溶胀，药物自溶胀层中扩散释放，达到控制释放速度的目的。,渗透泵技术 剂型包衣时带有一部分密度远小于胃肠液的辅料和空间，使产品在胃液中漂浮较长时间，以达到缓慢释放药物。,剂型中含有生物粘附高分子材料，进入胃肠道后粘附并覆盖于胃肠道表面，延长药物在胃肠道的停留时间，达到长效的目的。,（一）控制溶解速度来控制药物释放,1.可溶性包衣厚度控制药物释放速度2.骨架溶蚀控制药物释放速度,1.可溶性包衣厚度控制药物释放速度,用缓慢溶解的材料将颗粒包衣，然后将包衣颗粒直接压片或装胶囊即得。由于衣层的溶解速度与其衣层厚度及水溶性有关，因此采用不同包衣厚度的颗粒填装于胶囊中，达到缓释效果。通常的做法是将1/41/3的未包衣药物粒子做为初期释放的速释部分，而其余的3/42/3的粒子可分组包成各种不同厚度衣层的粒子，以达到在整个时间段内理想的释放效果。,2.骨架溶蚀控制药物释放速度,将药物和脂肪.蜡类等难溶性高分子材料（载体）压制成骨架片，药物的释放速度受基质溶蚀的速度控制。溶蚀骨架装置一个最大的不足之处是药物的释放速度随时间使其释药速度持续下降。这主要是由于扩散前沿的移动和片剂面积有所减小的缘故。,（二）控制扩散过程控制药物释放,1.贮库型,（reservoir devices）在这类系统中，用兵水不溶性聚合物材料包裹含药核芯周围，释放时，药物先进入聚合物衣膜中，然后扩散进入周围介质中，图19-2表示贮库型控释制剂中药物的释放，药物穿过聚合物衣膜时顺浓度下降的方向扩散。其释放速度符Ficks第一定律。,难溶性衣膜扩散控制药物释放,原料药0.164mm羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（8：2）0.204mm羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（6：4）羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（6：4）,水杨酸膜贮库制剂体外释放曲线图,获得恒定药物释放的一些关键因素,(1)包衣层中聚合物与致孔剂的比例：有人3研究了数种药物从含有不同量聚乙二醇的乙基纤维素薄膜的释放情况。在固定药物浓度，增加薄膜中聚乙二醇的含量，则药物释放速率均有所增加。因为这类致孔剂很快被介质所溶解，形成较大的孔道，随着孔道的增加，外部溶剂很容易扩散穿过控释膜，加速了药物的释放。因而通过选择合适的混合聚合物膜中致孔材料，有可能达到恒速释放。(2)膜的厚度：一般情况下药物从不溶性薄膜中释放速度随膜厚度增加而减小。,膜厚度与药物释放之间关系,(3)硬度：,硬度增加，药物释放明显延缓，如图19-5所示。在此类制剂中扩散控制和溶解控制同时存在，但只要包衣材料选择适当，扩散控制会占主导地位。,不同硬度微囊片药物的释放,2.骨架型装置,在此类释药系统中，固态药物分散在不溶性骨架材料中，见图19-6，药物的释放速度取决于药物在骨架材料中的扩散速度而不是固体药物的溶解速度。Higuchi给出了描述这类多孔道骨架系统中药物释放的模型。,不溶性骨架中药物的扩散释放,药物释放的模型,=DT（2ACs）Cst 1/2（19-6）式中，单位面积药物的释放量，mg/cm2；D药物在释放介质中的扩散系数，cm2/s；骨架材料孔隙率；T骨架的曲折因子（Tortuosity of the matrix）；Cs药物在释放介质中的溶解度，mg/cm3；A药物在片剂骨架中单位体积的药量，mg/cm3。,假设：,药物释放期内药物释放保持稳态；ACs，即总有剩余的溶质存在；充分的漏槽条件；药物颗粒远小于制剂的体积；扩散系数保持恒定；药物和骨架材料无相互作用。实际的数据处理时上式通常可简化为下式：=K t1/2,调整下列参数来改变药物的释放特性,药物在骨架材料中的原始浓度；药物的溶解度；孔隙率；曲折因子；组成骨架的高分子材料系统。,（三）扩散过程和溶解过程同时控制药物释放,这类系统的典型特征为药核被含有部分可溶性致孔材料的不溶性薄膜所包裹，膜中可溶性材料的溶解为核芯中药物的扩散提供通道；药物从这类缓释系统中的释放可用式（19-7）来描述：释放速度dm/dt=AD（C1C2）/L 式中，A表面积；D扩散系数；L扩散路径长度；C1药核中已溶解的药物的浓度；C2释放介质中药物的浓度。包衣膜中可溶性高分子材料部分是控制药物释放的关键部分，这种系统对KCl可提供零级释放，同时可减轻药物对胃肠道的刺激。,部分膜控的药物释放示意图,（四）离子交换树脂型缓控释制剂（Ion-exchange resins）,离子交换技术一直被用于分析领域和蛋白质技术，但它应用于药物控制释放系统却颇具吸引力，因为理论上，含有药物的离子交换树脂其药物释放仅与环境中的离子有关，而与其它因素无关，如酶、pH值等。这类系统中药物的释放需要有一定浓度的离子存在，故对皮下和肌肉注射这种方法较为适合。因为这些部位的离子浓度是恒定的。胃肠道中的离子浓度受食物、饮水量等其它内容物的影响，故相对恒定性较差，但口服系统仍然可用这种技术控制药物释放。,交换及扩散过程可用下式表示：,（五）非pH依赖型控释制剂（pH-independent formulation）,胃肠道的环境较其它给药途径复杂，相对较短的滞留时间也限制了胃肠道长效制剂的应用和研制。同时整个胃肠道多变的化学环境也使剂型的设计变得更为复杂。事实上药物在胃肠道吸收时要遭遇一系列pH值变化，从口腔的pH 7，到胃部pH 14，再到小肠中pH 5 7，由于大多数药物均为弱酸或弱碱，因此其在一般缓释制剂配方中的释放均为pH值依赖型。,（六）渗透泵型控释制剂,此类释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速释药（如图19-11），这类系统的制造系通过将含有药物或药物与渗透压活性盐类混合物的核心用半透性材料包衣，其释药小孔可采用激光或高速机械钻来获得,理想的释药小孔大小计算式,：As（LV/t）或（8）（/P）1/2（19-8）As释药小孔的截面积,m2；V/t单位时间释放的体积l/h；L释药小孔的直径,m，3.14，粘度,mPa s，即从片内向外释放液体的粘度；P压力差,MPa。当渗透泵装置为多个释药小孔时则As为所有释药小孔的总面积。,原始的单元渗透泵示意图,进入含有药物的贮库内部的水dv/dt,dv/dt(AK/h)(一P)（19-9）式中，A面积cm2；K膜的穿透系数cm/s；h膜厚度m；P静压力差（Hydrostatic pressure）MPa；渗透压差MPa。,药物的释放速度,药物的释放速度dM/dt=dV/dt Cs，理论上这种给药系统中药物的释放速度为零级，直至渗透压物质浓度低于其饱和浓度。在渗透泵型制剂中，包衣材料所形成的包衣膜为刚性膜而非溶胀性，药物不能穿透膜，但胃肠中液体（水）可穿透。,改进型渗透泵装置,（七）改变密度的缓控释制剂（altered density formulation）,胃肠道转运时间个体之间差异很大，其范围为862h，但对于大多数人来说胃肠道的转运时间不超过24hr，影响胃肠道转运时间的主要因素为释药系统的物理性质和胃肠道内的食物。人们希望释药系统在吸收部位停留足够长时间，使绝大多数药物释放并吸收，为达此目的可采用多种方法，一种方法是采用生物粘附高分子材料，将释药系统粘附在胃肠道壁的表面。另一种方法是采用高密度或低密度的释药小丸来改变释药系统的密度。,高密度方法：,这种方法中释药小丸的密度至少应超过胃内容物达到1.4。这种制剂的制造方法系将药物包于含有密度较大的核心材料上或将药物与惰性质重的材料,如硫酸钠、氧化铁、铁粉和氧化锌等混合，制成重质小丸，然后包上一层控释薄膜。,低密度法,用密度低于胃液的释药系统可使其在胃中停留长时间，并释放药物。常用的低密度载体为 HPMC、脂肪酸类等。以上方法可制成漂浮型胶囊或片剂（buoyant tablets or capsules），漂浮型片剂的制备可将药物、辅料和约含2075（W/W）的亲水性胶体物质，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素等进行简单混合制粒，并将此颗粒压制成硬度为56kg的片剂，当片剂和胃液接触时在表面形成一层水性凝胶屏障层，同时保持其整体密度小于1.0。这种低密度的片剂在胃中不能长久停留，除非胃中有大量的水，因此此类释药系统需要服用者每隔1小时饮用一杯水，而这种要求在通常情况下很难被接受。,简单胃漂浮片示意图,改进后双层片剂,漂浮型片剂经优化改进后制成双层片剂，即一层含有速释层（immediate release layer），和另一层缓释层（sustained release layer），此释药系统进入体内后速释层迅速将药物释放后，缓释层即形成水性凝胶，并保持其密度小于1，较长时间滞留于胃内。,带有漂浮室的胃漂浮制剂,四、口服缓控释制剂的体外释放度评价,根据前述口服缓控释制剂的概念及有关目的，在研制开发缓控释制剂时，首先对制剂的体外释药情况进行评价，其目的是采用体外实验估计体内释药及吸收情况。,1.溶剂的选择,首选水、0.1mol/L的盐酸溶液和不同pH值的缓冲盐等水性介质为溶出介质。药物为水难溶性，则首先采用水性介质中加入用适量表面活性剂，以满足药物在介质中的溶解度至少大于3倍于样品全溶出时介质中药物的浓度(漏槽条件)。采用水性介质加用表面活性剂仍不能满足要求则可考虑采用某些非挥发性有机溶剂的水溶液,如丙二醇水溶液等。但就表面活性剂的水溶液和有机溶剂的水溶液相比，则表面活性剂的水溶液更能反映实际情况，更易做到体外体内的相关性分析。,2.溶剂pH值对释放度的影响,在缓控释制剂的研制和生产过程中必须考虑不同 pH值条件下释放度的变化，因为人体整个胃肠道系统pH值的复杂多变性，故对一种缓释产品或两种缓释产品进行体外释放行为的评价时,需采用三种以上不同pH值介质，常选用的pH介质为pH1.0、pH5.4、pH6.0和pH7.4。某些缓控释产品在单一的pH值介质中可能具有相同的释放曲线，但却在体内表现出完全不同的血药浓度水平。,4.取样时间及频率,中国药典2000年版对口服缓控释制剂的体外释放度进行测定时取样点规定为不少于 3个点，美国药典（USP）最近建议将缓控释制剂取样点确定为其给药间隔的25、50和75，如每12小时给药一次的缓释制剂则可在3小时、6小时和9小时取样测定其累积释放量。但美国药典（USP）并未对所有制剂作此规定。应该引起注意的是对于口服缓控释制剂，胃肠道的有效吸收时间为812小时。因此在开发研制新的口服缓控释制剂时，体外释放度测定往往测到812小时，取样点应在初期设置多些，而在末期设置少些,5.释药机制的分析3,在对缓释制剂释药机制进行分析之前需作以下的假设：药物溶解于其周围的介质中是药物释放过程的第一步；在整个药物释放过程中存在着近似的稳态；药物分子在给定的介质中扩散系数不随着时间和距离而改变；药物分子从聚合物中向介质中扩散，与药物在聚合物中的溶解度（Cp）以及在介质中的溶解度（Cs）有关。,美、日、德及中国对剂型体外释药考察的具体规定,(1)通透性聚合物薄膜控释系统,（polymer membrane permeation-contro11ed drug delivery systems）当控释系统中有控速薄膜存在时，其释药装置如图19-21所示，带有贮库性质的药物颗粒，用高分子聚合物进行薄膜包衣，作为控释膜，其包衣层厚度为hm，微观上，颗粒外表的药物分子溶解于周围介质中，然后分配扩散并通过聚合物控释膜，最后进入溶出介质中，设其水化扩散层厚度为hd，静止溶液层药物分子按浓度梯度自然扩散，假设扩散层的厚度很小并保持恒定，则药物分子从内部向表面，从表面向溶出介质中的扩散可简化为一维平面过程,可通透性聚合物膜控制药物释放示意图,两种情况应予注意。,采用厚度较大的包衣膜（hm），或使用药物分子在其中具有极低扩散系数（Dm）的聚合物材料，药物释放速度可用下表示：,式中（Q）-单位面积体外累积释放量;CP药物在聚合物膜中的溶解度；K CsCp即分配系数；Dm药物分子在厚度为hm的聚合物薄膜中的扩散系数；Dd药物分子在厚度hd的水化层中的扩散系数；Cb(t)药物在扩散层和本体溶液介面的浓度，t时间。,药物分子具有很低的介面分配系数（K值较小）或具有很厚的水化扩散层（hd较大），药物释放速度可用下表示：,(2)聚合物骨架扩散控释给药系统,（polymer matrix diffusioncontrolled drug delivery system）在这种控释给药系统中，药物贮库实际上是药物以微晶或固体颗粒均匀分散于由高分子聚合物链组成的骨架中，分散于骨架材料中的药物颗粒在骨架中不能自由移动，药物释放进入介质须有两个步骤，首先药物溶解于周围的骨架中，再扩散穿透聚合物骨架释放于介质中。,聚合物骨架扩散释药示意图,累积释放量Q,可用下式表示：Q=（ACP2）hP A药物在骨架中的初始药量（mgcm3）；CP药物在聚合物骨架中的溶解度;hP随着时间而变化；,两种情况应予以注意,在药物释放的最初期阶段，只有很少量的药物从表面层释放，这样药物耗竭层的厚度hP很小，即在整个释药过程中均保持恒定的释药速度,累积释放量Q可用下式表示：式中k为一常数。,当分配系数K足够大或扩散层厚度hd足够小或药物耗竭层厚度hP经过一段时间后其数值已足够大，则累积释放量Q可用下式表示：Q=（2ACP）CPDPt1/2,(3)膜控-骨架杂化控释给药体系,（membrane-matrix hybrid Drug delivery systems）最近对于膜控一骨架杂化控释体系的研究较多,这种体系主要目的是取膜控恒速释药的优点和骨架体系机械制造及物理强度上的优点，使二者的优点集中于一种释药体系即膜控骨架杂化控释给药体系。,膜控骨架杂化控释体系释药示意图,五、口服缓控释制剂的体内过程评价,缓控释制剂最终需要得到体内验证，能在体内达到预想的血药浓度水平，并维持恰当的时间。对口服缓控释制剂的体内并与普通制剂（immediate release dosage forms）进行比较，以确认缓控释制剂的优越性。,六、体内外相关性（IVIVC）,（一）整个相关（二）参数相关,（一）整个相关,这种相关是指整个体外溶出、释放时间过程和整个体内时间过程之间存在相关关系，整个体外释放曲线和整个体内吸收曲线存在相关关系，这是最高水平的相关关系。当缓释制剂体外溶出或释放速率和试验条件无关时(pH值、表面活性剂、渗透压、搅拌等)，可能存在这种相关关系。体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。如：a：累积释放量（%）对血药浓度 b：累积释放量（%）对累积吸收量,（二）参数相关,这种相关是指体外释放时间过程和体内时间过程的参数之间存在相关关系，这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理，可以将体外平均溶出时间和体内平均滞留时间或体内平均溶出时间进行比较。如：a：体外平均释放时间对体内平均释放时间 b：体外平均释放时间对体内平均滞留时间 c：体外释放速度常数对体内吸收速度常数,（三）单点相关,指某一释放时间点和某一药动学参数相关1.某一特定时间点体外释放量和体内药动学参数之间有相关性。如：a：时间t时的释放量对AUC，b：时间t时的释放量对Cmax，c：时间t时的释放量对平均滞留时间MRT2.体外释放某一百分数量所需时间(Tx%)与体内药动学参数之间有相关性。如：a：Tx%对AUC，b：Tx%对Cmax，c：Tx%对MRT3.体外释放参数(如一级溶出速度常数Kd、零级释放速度常数K0和平均释放时间MDT)与体内药动学参数之间有相关性。如：a：释放速度常数Kd或K0对Cmax或AUC b：MDT体外对Cmax或AUC,