《精细化学品化学》第03章医药与中间体.ppt

第3章 医药与中间体,本章教学目标：1.掌握抗肿瘤药物及其药理；2.掌握抗生素药物及其基本作用；3.熟悉常见的心脑血管药物；4.熟悉解热镇痛类药及其中间体；5.了解药物研究的新方法 本章教学重难点：抗肿瘤、抗生素类药物及作用机理。,医药按药理作用分为心血管系统药物、抗菌药物（包括抗生素）、抗精神失常药、抗炎解热镇痛药、消化系统药物、抗癌药、呼吸系统药、麻醉药、催眠药和镇静药、抗癫痫药、抗组织胺药、利尿脱水药、脑血管障碍治疗药、抗寄生虫药、降血糖药、维生素类药、激素类药等,3.1 概 述,脑白金（Melatonine),感冒药物,快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒胶囊，泰诺主要成份为对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而产生解热作用,白加黑,成份:每片含 日用片 夜用片对乙酰氨基酚 325mg 325mg盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg无水氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg盐酸苯海拉明-25mg,解热镇痛止咳药,盐酸伪麻黄碱，具有选择性收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部粘膜充血、减轻鼻塞症状。日用片在治疗感冒中既可减轻上呼吸道粘膜充血，有明显消除鼻塞、流涕、眼鼻搔痒、喷嚏、流泪等感冒的前期症状；又可治疗由于感冒引起头痛、发烧、咳嗽。盐酸苯海拉明为抗组胺药，可减轻感冒所致的流涕、打喷嚏等过敏症。无水氢溴酸右美沙芬为很好的镇咳药物,N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺盐酸盐，能有镇静，防晕动，止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。抗过敏药物,N-甲基-3-甲氧基吗啡烃，有镇痛作用，但没有吗啡的成瘾性和吗啡样的其它副作用。,阿莫西林,非麻醉性的消炎镇痛药(S)-酮咯酸,利尿药：(S)-(-)-依托唑啉,减肥药(S)-(+)-氟苯丙胺,氯胺酮(K粉),摇头丸,二乙酰吗啡（海洛因）,一.药物的基本知识1.药物效应动力学又称药效学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。2.受体理论从分子水平阐明病理生理过程的现象，解释药物的药理作用，作用机制，药物的分子结构与效应之间关系的一种基本理论。,(1)受体具有识别特异性配基(药物)的能力，其识别的基础是二者在化学结构和空间结构的互补。(2)配基与受体结合后方可引发生物效应，其结合具有特异性，饱和性和可逆性的特点。(3)与受体结合的配基，其生物效应可分为激动剂和拮抗剂。,受体理论的基本特征可归纳为：,简称药动学，主要研究机体对药物的处置的动态变化。,3.药物代谢动力学,二.药物结构和药理活性,1.非特异性结构药物2.特异性结构药物,该类药物的药性与药物的化学结构关系不大，主要与药物的物理化学性质如溶解度、解离度、表面张力有关。也称为结构特异性药物，药物的生理活性与其化学结构密切相关。,药效团,具有相同的化学结构部分的药物，具有相同的药理作用。,化学结构不同的药物，它们以相同的机理与同一受体键合，产生同样的药理作用,三.药物发展简史,（1）神农本草经是我国最早的一部药物学著作，早在公元一世纪前后就系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识。该书收载药物365种，其中大部分药物至今仍广为应用，如大黄导泻、麻黄止喘、海藻治瘿。常山截疟等。,（2）新修本草是唐代（公元659年）的著作，收载药物844种，是世界上第一部由政府颁布的药典。新修本草比西方最早的纽伦堡药典还早883年。,（3）本草纲目是明代（公元1596年）李时珍通过长期从事医药实践，行医、采药、考证、调查、总结用药经验等，写成的巨著，分52卷，收载药物1892种，约190万字。他提出了科学的药物分类法，叙述药物的生态、形态、性味和功能，促进了祖国医药的发展。该书已受到国际医药界的广泛重视，分别被译成英、日、朝、德、法、俄；拉丁等国文字，对药物学的发展作出了杰出贡献。,（4）德国Serturner（1804）从阿片中提出吗啡，用狗实验证明有镇痛作用。,（5）法国 Magendi（1819）和 Bernald（1856），用青蛙做的经典实验，分别确定了士的宁作用于脊髓，筒箭毒碱作用于神经肌肉接头，阐明了它们的药理特点，为药理学的发展提供了可靠的实验方法。,（6）在此基础上，德国Buchheim及其Schmiedberg（18321921）创立了实验药理学，用动物实验方法，研究药物对机体的作用，分析药物的作用部位，从而对现代药理学的建立和发展作出了伟大贡献。,（7）本世纪初，德国Ehrich（1909）发现胂凡纳明（606）能治疗锥虫病和梅毒，从而开始用合成药物治疗传染病。,（8）德国Domagk（1935）发现磺胺类可治疗细菌感染。,（9）英国Florey（1940）在Fleming（1928）研究的基础上，从青霉菌培养液中分离出青霉素，并开始将抗生素应用于临床，开辟了抗寄生虫病和细菌感染的药物治疗，促进了化学治疗学（chemotherapy）的发展。,（10）近年来，由于分子生物学等学科的迅猛发展，以及新技术在药理学中的应用，药理学有了很大发展。,a）如对药物作用机制的研究，已由原来的系统、器官水平，深入到细胞、亚细胞、受体、分子和量子水平；,b）已分离纯化得到多种受体（如N胆碱受体等）；阐明了多种药物对钙；钠、钾离子通道的作用机制。,c）从中药中提出的镇痛药罗通定，解痉药山莨菪碱，强心式类药羊角拗甙、黄夹甙和铃兰毒甙，抗疟药青蒿素，抗癌药高三尖杉，喜树碱和紫衫醇等，均在临床有广泛应用,（11）在药理学的深度和广度方面，出现了许多药理学的分支学科：,（a）如生化药理学、分子药理学、量子药理学、神经药理学、免疫药理学、遗传药理学、时辰药理学等边缘学科，分别从不同方面研究药物作用的基本理论。,（b）近来还开设了临床药理学，研究药物和人体相互作用的规律、阐明药物的临床疗效、药物不良反应与监测，药物相互作用以及新药的临床评价等。这些分支学科的建立和发展，大大充实与丰富了药理学的研究内容。,3.2 心血管药物,心血管药物主要作用于心脏或心血管系统，改进心脏的功能、调节血液的总输出量，或改变循环系统个部分的血液分配。,强心苷是一类天然存在于植物或动物(蟾蜍毒)的药物，能选择性地作用于心脏，增强心肌收缩力，并对心肌自律性、传导性和不应期具有典型效应的药物，临床主要用于冶疗心功能不全(充血性心力衰竭)及某些心律不齐。,一.强心苷类,强心苷类心血管药物,二.有机硝酸酯,有机硝酸酯类药物是一类提供一氧化氮的药物。用于治疗心绞痛，起血管扩张的作用。包括有机硝酸酯类、亚硝酸酯类、亚硝酸硫醇酯类等。该类药物的特点是吸收快、起效快。,（1）片剂 有含化片和控释口服片两种（2）贴膜 硝酸甘油贴膜以铝箔为底衬，中间药层为糊状物，上面覆盖椭圆形片状释药膜，临用时揭去保护层，贴于前胸、上臂、腹部等处。（3）气雾剂 它是将硝酸甘油乙醇溶液充于密闭的气雾剂瓶内，在抛射剂的推动下，药液以雾状喷入口腔，从而迅速通过口腔黏膜吸收而发挥药效。(4)硝酸甘油注射剂,硝酸甘油,1.普鲁卡因胺 白色或类白色结晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失常活性，用于室上性和室性心率失常。,三.苯系衍生物,合成过程参见课本P87,用于治疗心动过速型的心律失常。,白色粉末，几乎无臭，无味。熔点为200一204。易溶于水或乙醇，几乎不溶于乙醚。,2.美西津,合成过程参见课本P88,作用属于膜稳定剂类型，适用于各种心律失常，对急性心肌梗塞和室性心律失常效果较好。,用于降低血脂，主要针对胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用。,四.苯氧乙酸类,称冠心平、安妥明，用于降血脂药，能降低血浆纤维蛋白元含量和血小板的粘性，减少血栓的形成。其不良反应是少数病例发现有谷丙转氨酶暂时性升高的现象。,氯苯丁酯的合成过程,五.其他杂环类,（1）胍类（2）肼类,3.3 抗肿瘤药物及中间体,抗代谢药物通过对合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷进行干扰，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。,一、干扰核酸生物合成的药物,常用抗代谢药物有：嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物等。,1.嘌呤类拮抗物,2.嘧啶拮抗物,抗肿瘤效果较好，但毒性较大，可引起严重的消化道和骨髓抑制等副作用。,3.叶酸拮抗物,用于治疗白血病.,烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的幅反应，如恶心、呕吐及脱发等。,二.破坏DNA结构和功能的药物,1.烷化剂,烷化剂作用机制：在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团，与生物大分子（如DNA、RNA 或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、羟基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。,(1).氮芥类,R称为载体，可用来改善药物在体内的吸收、分布等各方面性质。-氯乙胺基为烷化基团，是抗肿瘤的功能基团。,(2).亚乙基亚胺类,功能基团：亚乙基亚胺,(3).亚硝基脲类,结构持征：具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元。,2.金属配合物抗肿瘤药,作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。,3.4 抗生素类药物与中间体,2.用途临床应用上，抑制病原菌生长，治疗细菌感染性急病。免疫抑制和刺激生长作用。广范用于医疗、农业、畜牧、食品、工业方面。,1.抗生素的概念：抗生素一般是指在某些微生物的代谢中所产生的化学物质，这些物质在很低的浓度下能抑制或杀灭其他微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。,一.概述,3.抗生素发现历史,1929年发现青霉素、1940年青霉素作为药品上市；1944年 链霉素；1947年 氯霉素；1948年 金霉素；1949年 四环素,1950年 土霉素1952年 红霉素1955年 两性霉素B，1957年 卡那霉素1963年 庆大霉素等,弗 莱 明,青霉素的发现,青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星青霉素。1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。,1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和病理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。,弗 罗 里,弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖。,l干扰细菌细胞壁的合成 青霉素类或头孢菌素类l影响细菌蛋白质的合成 四环素类、氯霉素、大环内酯类等l抑制细菌核酸的合成 利福平l损伤细胞膜 多肽类、多烯类抗生素,4.抗生素类药物作用机理,l-内酰胺类l 四环素类l 氯霉素类l 氨基糖苷类抗生素l 大环内酯类抗生素l 其他抗生素,5.分类,二.-内酰胺类,1.药物分子结构特点：分子中含又有四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必须基团。,在与细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌生长，由于-内酰胺环是由四个原子组成，化学性质不稳定，易发生开环。,细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压二破裂。细菌细胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽转肽酶的催化下，形成具有网状结构的含糖多肽，-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。,2.作用机理：,抑制细菌细胞壁的合成。,3.分类：包括青霉素类和头孢菌素类及非典型-内酰胺类。,青霉素类抗生素包括天然青霉素类、半合成青霉素类两大类。天然青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素。,4.青霉素类,改变药物的极性，易于通过细胞膜可以扩大抗菌谱。在适当部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性。青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，不能被取代。,青霉素类药物的构效关系：,侧链修饰方法：,酰氯法酸酐法N，N-二环己碳二亚胺法固相酶法,5.头孢菌素类,头孢菌素又称先锋霉素，天然头孢菌素是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素。,2,头孢菌素类,亲水性的侧链口服吸收差，毒性比较小，对酸比较稳定，与青霉素很少或无交叉过敏反应。,天然头孢菌素C,对抗菌效力有影响,影响抗生素效力和药代动力学的性质,影响对-内酰胺酶的稳定性,抗菌谱的决定性基团,2,结构改造的位置:,6.-内酰胺类抗生素的不良反应,肾毒性过敏反应神经毒性血液系统损害胃肠道反应二重感染,肾毒性,机理：进入肾小管上皮细胞后选择性的与线粒体膜结合，引起能量代谢障碍，线粒体呼吸管窘迫以致细胞坏死。,症状：过敏性休克、药物炎、皮疹、血管神经性水肿、血液恶病质、胶原性疾病等过敏反应。其中以迟发性过敏反应危险最大症状：（轻微）：头痛、头晕、感觉异常严重：精神错乱、谵妄，惊厥、癫痫如：头孢酚（Cephalotin）、头孢唑(Cefazolin)等可,过敏反应,神经毒性,胃肠道反应,症状：恶心、呕吐、腹泻,二重感染,广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。,三.四环素类,四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱天然抗生素及半合成抗生素，其结构均为菲烷的基本骨架。,详见表5-5！,作用机理：抑制蛋白质的合成临床应用首选 立克次氏体 斑疹伤寒 支原体 肺炎不良反应 胃肠反应 二重感染 对骨、牙生长的影响,四.氯霉素类,氯霉素在链霉菌培养液中得到，其抗菌活性基团为二氯乙酰胺基。,临床应用 首选伤寒、副伤寒斑疹伤寒、沙眼、结膜炎、敏感菌致严重感染,不良反应 抑制骨髓造血系统 a.可逆性血细胞减少 b.不可逆性再生障碍性贫血 其它 过敏反应、二重感染、胃肠反应,作用机理：抑制蛋白质合成,五.大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。结构特征为：分子中含有一个内酯结构的十四或十六元大环。类型：红霉素、麦迪霉素和螺旋霉素等。,3.5 解热镇痛类药物中间体,一.概述1.解热镇痛药大多作用于外周神经，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人的体温。常用解热镇痛药按化学结构分为：水杨酸类，苯胺类，吡唑酮类。该类药物的镇痛作用主要是对头痛、牙痛等效果好，对外伤性及内脏平滑肌疼痛无效，其中一些药还兼有抗炎作用。,二.药物作用机理,前列腺素（PG）,1.解热作用,特点：降低发热者体温，对正常者无影响.机理：抑制PG合成。（PG是致热物质）发热是机体一种防御反应（巨噬细胞、白细胞吞噬活动增强，抗体生成增加等），且热型也是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必急于使用退烧药；但热度过高，可引起头痛、失眠，甚至惊厥，适当选用退烧药降体温是必要的，退烧是对症，应着重对因治疗。,解热作用,2.镇痛作用,特点:适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛 无效：创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛无欣快现象，无呼吸抑制作用长期使用一般不产生耐受性和依赖性,镇痛作用,机理:抑制PG合成。（PG是致痛物质）,1.类型：水杨酸类苯胺类吡唑酮类等,三.解热镇痛药,2.药物发展简史1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid）；1899年Bayer 药厂合成aspirin(乙酰水杨酸);20世纪50年代合成了吡唑酮类；20世纪60年代合成了吲哚乙酸类；20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等；,3.重要的解热镇痛药,水杨酸及其盐类均具有解热镇痛和抗风湿作用，但对肠道的刺激较大。,1）.水杨酸类,体内代谢过程 1.口服吸收迅速，弱有机酸。2.吸收后被水解为乙酸和水杨酸。3.肝脏代谢。4.以代谢产物的形式从肾脏排出。,阿司匹林（aspirin）,阿司匹林（乙酰水杨酸）,药物作用:解热镇痛及抗风湿 抗血栓形成,不良反应胃肠道反应水杨酸反应凝血障碍过敏反应瑞氏综合征,胃肠道反应 1、直接刺激 恶心，呕吐，上腹不适2、长期使用-胃黏膜损伤（糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血）,水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。,凝血障碍 出血倾向多见有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜,过敏反应 皮疹阿司匹林哮喘禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者,瑞氏综合征(Reyes syndrome)1、少见，但后果严重2、儿童，青年伴病毒性感染和发热3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者,瑞氏综合征是一种以急性脑病合并内脏脂肪变性为特点的综合征,成盐,阿司匹林的结构修饰的方法：,成酰胺,成酯,其他,2）.苯胺类药,3）.吡唑酮类,这类药物具有明显的解热镇痛和一定的抗炎作用，一般用于高热和镇痛，由于该类药物过敏反应多，对造血系统毒性较大，因而限制了他们的临床应用。,本品用于各种发热的解热,还可以治疗急性关节炎和风湿以及头痛等.,3.6 新药研究的途径与新方法,一.途径：发现先导化合物，进而进行结构修饰。,先导化合物的寻找：从天然资源中筛选先导化合物 组合化学活性代谢物中发现先导化合物生命基础过程研究中发现先导化合物,植物中发现和分离有效成分,青蒿素,为了提高先导化合物的发现机率，从组合化学库中筛 选先导化合物已受到重视。,组合化学实际是以随机筛选为基础的一种寻找新药的高效形式，是以结构单元的组合、连接为特征，平行、系统、反复的合成大量化学实体、形成组合化学库的合成技术。,有些药物本身已有活性，在体内代谢后，能转化为活性强、副作用小的代谢物，研究药物代谢以发现活性代谢物也是寻找先导化合物的一种途径。,-内酰胺酶使青霉素水解，设计了-内酰胺酶抑制剂青酶烷砜酸，它能与靶酶结合，使酶失活，当它与青霉素类合并用药，增强抗菌活性。,青酶烷砜酸,二.新药研究的新方法,1.分子水平上药物新靶点的研究 2.分子生物学及基因克隆技术的应用3.新药的计算机辅助设计及高通量筛选技术的应用4.药物剂型和给药方法的创新,我国新药研究开发的主要进展,1.创新药物研究,3.建立了新药安全评价研究中心（GLP）及GLP重点实验室,2.启动建立新药筛选中心和重点实验室,4.筹建了10个新药临床试验研究中心（GCP）,5.推动中药现代化,本章总结,作 业,1.简述表面活性剂的CMC、分类及其亲水亲油值。2.简述阴离子表面活性剂的结构与生物降解的关系。3.表面活性剂的基本作用。4.两性表面活性剂的突出特点有哪些。5.非离子表面活性剂的降解同哪些结构因素有关。6.简述受体理论的理论要点。7.概述抗生素类药物杀菌的作用方式及主要抗生素品种。8.抗肿瘤药物的作用机理。9.简述抗生素药物滥用的危害及防治措施。,