连续性肾脏替代治疗的临床应用及进展-丁峰.ppt

连续性肾脏替代治疗的临床应用及进展,复旦大学附属华山医院肾脏科丁 峰,讲课提纲,CRRT概述；CRRT技术；CRRT优势；CRRT新技术；,Shorter blood lines with no gadgets were required to reduce resistance,CRRT的定义,CRRT是指以连续24小时或更长的治疗方式，通过弥散、对流或吸附等溶质清除原理进行治疗的一种血液净化方式。核心：连续；缓慢；,常用的连续性肾脏替代治疗方式,SCUF,Qb=50-100,Qf=2-5 ml/min,A,V,High Perm.,Qb=50-200,Qf=2-10 ml/min,V,V,High Perm.,A-V SCUF,V-V SCUF,Qb=50-100,Qf=10-20 ml/min,A,V,High Perm.,Qb=50-250,Qf=20-45 ml/min,V,V,High Perm.,C A V H,C V V H,R,R,CAVH-CVVH,Qb=50-100,Qd=8-15 ml/minQf=2-5 ml/min,A,V,Qb=50-200,Qd=10-25 ml/minQf=2-5 ml/min,V,V,C A V HD,C V V HD,Di,CAVHD-CVVHD,Do,Di,Do,Low Perm.,Low Perm.,CVVHDF,Qb=50-200,Qd=20-250 ml/minQf=2-8 ml/min,V,V,C H F D,Di,Do,High Perm.,TMP=20 mmHg,0,Qf=2-8 ml/min,Filtr=40 ml/min,Backf.=30 ml/min,Filtration-Backfiltration,C H F D,讲课提纲,CRRT概述；CRRT技术；CRRT优势；CRRT新技术；,CRRT设备,早期基于动静脉压力差的CRRT技术不需要特殊设备；现代CRRT技术采用血泵辅助的静脉-静脉模式，需要相应的CRRT设备，其组成包括：血泵、容量控制系统、监控系统、抗凝装置、空气捕获器等。监控装置的完善大大减少医护人员的工作负担，但由于机器对治疗条件过分敏感，妨碍了医护人员根据患者病情而灵活调节治疗参数。,Prisma,Linda,Diapact CRRT,HF 400,BM 25,Multifiltrate,Equa-Smart,Performer LRT,滤器,早期动静脉压力差作为驱动力的CRRT技术希望滤器为一个低阻组分；合成膜生物相容性佳、对凝血系统激活程度低等优点；部分合成膜具有较强的吸附作用，可以降低炎症介质的水平；,血管通路,早期的CRRT技术采用动静脉分别置管，血流量不稳定，尤其是系统血压较低时；动脉血管通路血肿、感染、血栓形成的并发症较高，限制了临床应用；现代CRRT技术主要是采用中心静脉双腔导管技术，具有血流量大而稳定，适应证广，并发症少等优点；,DOUBLE LUMEN VENOUS CATHETERS,抗凝技术,普通肝素抗凝：小剂量肝素抗凝：低分子量肝素抗凝：局部枸橼酸抗凝；无肝素抗凝；新型抗凝剂：水蛭素；萘莫司他甲磺酸盐(Nafamostate Mesylate,NM)；局部肝素法、前列环素等抗凝技术由于效果不理想或不良反应较多而渐遭摒弃；,枸橼酸抗凝,古老的药物，用于血液制品的抗凝；用于常规血液透析抗凝始于上世纪60年代：IHD:Regional anticoagulation during hemodialysis using citrate.Am J Med Sci.1961,242:32-43 局部枸橼酸抗凝CAVH始于上世纪90年代：CVVHD:Regional citrate anticoagulation for continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients.Kidney Int.1990,38(5):976-81其他CRRT技术采用RCA的成功报道：CVVHDF:Continuous venovenous hemodiafiltration with citrate anticoagulation in the treatment of a patient with acute renal failure,hypercalcemia,and thrombocytopenia.Intensive Care Med.1998,24(3):262-4.CVVH:Regional citrate anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration in critically ill patients with a high risk of bleeding.Kidney Int.1999,55(5):1991-7.SLED:Safety of regional citrate anticoagulation for continuous sustained low efficiency dialysis in critically ill patients.Ren Fail.2005;27(5):541-5.,钙在凝血中的作用,RCA与粒细胞脱颗粒JASN 1996,7:234-240,PMMA膜，比较肝素与RCA；,RCA与粒细胞激活-炎症和氧化应激,随机交叉研究，比较枸橼酸、肝素和LMWH对炎症和氧化应激指标的影响。每一种方案治疗三次(1周)；,Nephrol Dial Transplant 2006,21:153159,RCA与粒细胞激活-炎症和氧化应激,Nephrol Dial Transplant 2006,21:153159,枸橼酸抗凝与危重病存活率,研究设计：前瞻性、非盲、对照的单中心研究，比较RCA和肝素抗凝的安全性和效果。研究人群：需要接受CVVH治疗的急性肾衰患者，无出血风险；分别接受RCA或LMWH。研究终点：需要终止治疗的不良事件；输血；代谢和临床结果；体外循环寿命；共有200例患者入选并接受CVVH，其中RCA 97例，103例接受LMWH。,Crit Care Med 2009;37:545552,结论：RCA可以降低危重病患者的死亡率，降低出血只能部分解释上述差异。RCA尤其对外科手术后、脓毒血症、重症MODs有效，提示可能通过干预炎症起作用。,CRRT时枸橼酸抗凝的技术要点,枸橼酸输注速度：2.55 mM/L血流量；目标：体外循环中游离钙浓度0.20.4 meq/L；钙输注速度：CRRT钙清除率+体内蓄积速度；目标：体内游离钙浓度1.11.3 meq/L；枸橼酸可以直接从动脉端输入，也可以加入置换液中；如果是直接从动脉端输入，由于是高钠、高碱基，则透析液/置换液的碱基和钠水平必须降低；但枸橼酸代谢有障碍的患者，必须增加透析清除率；,华山医院CVVH局部枸橼酸抗凝方案,血流量：150180 ml/min置换液输注方式：前稀释置换液配方：生理盐水3000 ml+灭菌注射用水500 ml+5%NaHCO3125 ml 灭菌注射用水 500 ml+10%氯化钾 10 ml+25%MgSO4 3.2 ml+50%葡萄糖 20 ml(病房护士配)最终混合置换液电解质浓度(mEq/L)：Na:145；K:3.2；Ca:0；Mg:1.5；Cl:109；HCO3-:18；Citrate:22；葡萄糖:250 mg/dl；置换液输注速度：4L/小时4%枸橼酸钠输注速度：250 ml/hr5%氯化钙输注速度：前三小时：23 ml/hr以后：18 ml/hr,ADQI I Workgroup 7Fluid composition and management,Physiological concentrations of electrolytes except for those protein-bound and glucose(grade E)；In extreme imbalances,custom-made solutions may be required(cost)；Electrolytes should be monitored closely；No data on high sodium concentration in CRRT fluids(may improve hemodynamics,desirable in head injury or brain edema?)；Supraphysiologic glucose concentration should be avoided；If using glucose-free solutions,losses should be taken into account in nutrition regimen；,Schetz et al.Adv Ren Repl Ther 2002;9:282-9,Contain either bicarbonate or lactate as an anion.Bicarbonate is preferred in patients with lactic acidosis(Grade C)or in high-volume CRRT(Grade E)；Be sterile,dialysate may be only“ultra-pure”except when back-filtration is expected；Phosphate supplementation is needed；Decrease of body temperature:not clear clinical impactVolume overload is associated with adverse outcome,there is no evidence that fluid removal improves survival；,ADQI I Workgroup 7Fluid composition and management,国内常用置换液配方,Port 长征 GambroII On-lineNa 143 135 135 135K 4.0 2.0 2.0 2.0Cl 116 109 109 109Ca 2.07 1.9 1.9 1.5Mg 1.56 0.75 0.75 0.75碱 碳34.9 乳33.8 乳33.8 碳34 GLU 1.2%1.5%1.5%0,部分商品化CRRT置换液,BI Intensive 32 CB 30 Hemosol LOD Accusol Multibic Hospal Braun Hospal Baxter Fresenius mEq/l mEq/l mEq/l mEq/l mEq/lNa+142 140 140140 140K+2 2 00-2-4 0-2 Cl-113.5 112.5 100 109-113 109-111Ca+1.75 3.5 1.751.75 1.5Mg+0.5 1.0 0.750.5 0.5Phosphate 0 0 00 0 HCO3-32 30 035 35 Lactate-0 0 450 0Glucose(gr/l)0 1 00 1Acetato 3 3 0 0 0,乳酸碱基,优点较碳酸稳定；1:1代谢成碳酸；容易商业化生产；ADQI推荐；,缺点血清乳酸水平改变；增加机体分解代谢；不适合于肝衰和乳酸酸中毒；可能对血流动力学有不利影响；,Endogenous lactate metabolism=2000 mmol/die in healty subjectsHepatic metabolism 100 mmol/hin ARF=0.6 mmol/kg/h(42 mmol/h)During High volume CRRT lactate administration exceedes hepatic metabolism,Resulting HYPERLACTATEMIA,碳酸碱基,优点适用于乳酸酸中毒和肝衰；MODS病人耐受性佳；尿毒症症状控制佳；HVHF优先用；对血流动力学无影响；ADQI推荐；,缺点形成钙和镁结晶，混合后应即刻使用；长期储存后浓度下降；严重乳酸酸中毒不利(细胞内CO2负荷增加)；细菌污染；,其他碱基,枸橼酸一分子枸橼酸代谢成3分子碳酸；和枸橼酸抗凝二位一体；不良反应：代谢性碱中毒；高钠血症；代谢性酸中毒；,醋酸高醋酸血症，导致血管扩张和心血管抑制，肺通气异常；,华山医院置换液配方,配方1(常规配方)生理盐水 3000 ml5%NaHCO3 250 ml灭菌注射用水 500 ml 5%葡萄糖500 ml10%氯化钾10 ml+25%MgSO4 3.2 ml+5%氯化钙20ml(病房护士配)置换液电解质浓度：(meq/L)葡萄糖：29.5；Na+：142.6；K+：3.1；Ca2+：3.1；Mg2+：1.5；HCO3-：34.7配方2(低糖配方，适用于糖尿病患者)生理盐水3000 ml5%NaHCO3 250 ml灭菌注射用水 500 ml灭菌注射用水500 ml+50%葡萄糖20 ml10%氯化钾10 ml+25%MgSO4 3.2 ml+5%氯化钙20ml(病房护士配)置换液电解质浓度：(meq/L)葡萄糖：11.7；Na+：142；K+：3.1；Ca2+：3.1；Mg2+：1.5；HCO3-：34.5,讲课提纲,CRRT概述；CRRT技术；CRRT优势；CRRT新技术；,CRRT与IHD的比较,CRRT IHD 物质清除 缓慢、连续、随时 间断、高效 血容量 变化小 变化大 酸碱平衡 缓慢纠正 快速纠正 代谢控制 良好 间断性 内环境 影响小 影响大 营养支持 可行 不可行,CRRT与IHD的比较,CRRT IHD血管通路 A-V、V-V 同CRRT血流量 低 高滤器 粗、短 长、大透析液 低流量 高流量置换液 低流量 高流量时间 长 短液体平衡 精度高 精度低,体液平衡：以70 Kg病人为例,Blood-plasma infusionsDrugs and MedicationsParenteral NutritionVolume administration,Urine output Intestinal fluid lossesPerspiratio insensibilisOther fluid losses,24小时摄入,24小时排出,Ultrafiltration required=4000 ml,Short Daily HD3 hours,CVVH24 hours,23 ml/min0.4 ml/min/Kg,2.5 ml/min0.03 ml/min/Kg,Ext.Daily HD8 hours,8.3 ml/min0.1 ml/min/Kg,血容量=超滤 再充盈,Blood Volume,Extracorporeal Uf,Vascular Space,Interstitium,Intravascular Refilling,Transcellular water flux,Osmolality,Starling Forces,Cardiovascular Conditions,+3,+2,+1,0,-1,-2,Hours of observation,-3,-4,+20,+10,0,-10,-20,-30,110,100,90,80,70,60,Mean,50,40,dHD,CVVH,Art.Press.,(mmHg),Blood Volume,Variation,(%),Body Weight,Variation,(Kg),dExtHD,120,100,80,60,40,20,0,BUN(mg/dl),Minutes of treatment,血透后尿素反弹,0,60,120,180,240,300,360,420,480,540,D short HD,CVVH,D Ext.HD,各种血液净化技术的定量分析,Example,D short HD,K=220 ml/min,Tx time=200 mins,Kt/V=1.24,Tot.Clear.=43 L,Urea removed=22 g,Urea Co=110 mg/dl,Urea Ct=30 mg/dl,CVVH,K=30 ml/min,Tx time=1440 mins,Kt/V=1.24,Tot.Clear.=43.2 L,Urea removed=36 g,Urea Co=70 mg/dl,Urea Ct=65 mg/dl,Rebound=22%,No Rebound,D Ext.HD,K=90 ml/min,Tx time=480 mins,Kt/V=1.24,Tot.Clear.=43.2 L,Urea removed=28 g,Urea Co=110 mg/dl,Urea Ct=30 mg/dl,Rebound=6%,0,32,30,28,26,24,22,20,18,Hours of observation,HCO3(mEq/l),CVVH和每日血透时的碳酸氢盐水平,6,12,18,24,30,36,42,48,16,14,D Short HD,CVVH,D Ext.HD,0,70,60,50,40,30,20,Hours of observation,Hounsfield Units(Hu),各种透析技术对脑密度的影响(CT扫描),6,12,18,24,30,36,42,48,10,0,HD,Session,HD,Session,Grey matter,White Matter,HD(n=6),CVVH(n=6),N.V.,N.V.,单中心、前瞻性研究，共入选160例ARF患者，分别接受每日透析或常规透析；,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,Group 1(n=146),(,Uf,=20 ml/h/Kg),Group 2(n=139),(,Uf,=35 ml/h/Kg),Group 3(n=140),(,Uf,=45 ml/h/Kg),41%,57%,58%,p 0.001,p n.s.,p 0.001,死亡率和治疗剂量,入选人群：危重急性肾损伤患者，至少合并一个非肾脏脏器功能衰竭或脓毒血症；研究方法：分别接受强化或非强化透析，其中血流动力学稳定患者接受IHD，不稳定患者接受CVVH或SLED；强化组：每周6次IHD、SLED，或35 ml/kg/hr CVVH；非强化组：每周3次IHD、SLED，或20 ml/kg/hr CVVH；,结论：对合并AKI的危重病患者，强化透析不能降低死亡率，不能改善肾功能恢复，不能降低非肾脏其他脏器衰竭机率。,多中心、随机研究，比较两种治疗剂量对合并AKI的危重患者90天死亡率的影响；采用后稀释CVVH，剂量为40和25 ml/kg/h；共入选1508例患者；,危重病透析水桶效应模拟图,溶质清除率,容量,氧化应激,电解质紊乱,营养不良,电解质紊乱,氧化应激,溶质清除率,？,容量,营养不良,低剂量透析,标准剂量透析,前瞻性、对照、双中心研究，共入选106例危重患者；分别接受早期HVHF(7296 L/24hrs)、早期LVHF(2436 L/24 hrs)、晚期LVHF；,药物动物研究：给与致病菌同时或提前进行药物干预；血液净化动物研究：给与致病菌或内毒素同时进行血液净化干预；临床试验：发生SIRS后数小时、数天干预；早期血液净化干预：发生脏器损伤后干预（即使所谓早期预防血液净化）；,危重病的早期干预,连续性治疗和间隙性治疗的荟萃分析,Tonelli M,et al:Am J Kidney Dis 2002;40:875-885,CRRT对预后的影响,Severity of Disease,Survival%,High Dose(CRRT),Low Dose(IHD),The Cleveland Clinic Observation,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,讲课提纲,CRRT概述；CRRT技术；CRRT优势；CRRT新技术；,促炎性和抗炎性细胞因子分子大小,高通量透析器的截留点(Cut Off Point)：50KD左右,CVVH对血浆炎症介质水平的影响,单中心、随机、对照临床研究；共包含24名败血症患者；采用等容CVVH，置换液输注速度为2 L/hr，持续48小时；监测血浆C3a,C5a,Il-6,IL-8,IL-10,TNF-等炎症介质水平；,Cole L,et al.Crit Care Med,2002,30(1):100-105,CVVH对血浆炎症介质水平的影响结果,除个别时间点外，CVVH组血浆细胞因子水平无明显变化；上述细胞因子水平变化也见于对照组，且两组之间无显著性差异；CVVH组细胞因子AUC值未见明显下降，且和对照组也无明显差异；,Cole L,et al.Crit Care Med,2002,30(1):100-105,SIRS,High Dose Steroids,SIRS/CARS,CARS,SIRS,CARS,Antimicrobial Agents,Anti Infl.Drugs,Antibiotics GCSF,?,Time,Time,脓毒血症和CRRT：峰值浓度学说,SIRS,SIRS/CARS,CARS,SIRS,CARS,T i m e,T i m e,C R R T,C R R T,Pro-inflammatoryMediators,Anti-inflammatoryMediators(inhibitors),Pro/Anti-inflammatoryMediators,脓毒血症和CRRT：峰值浓度学说,TNF,Il-1,PAF,Il-10,Immunohomeostasis,Immunohomeostasis,Threshold Immunomodulation Hypothesis(阈值免疫调节学说),更关注组织局部的炎症介质水平；循环清除和组织向循环转移是一个动态过程，直至达到某个阈值；在该阈值时组织的损伤可以显著减轻；循环的炎症介质水平可以无显著变化；,Mediator Delivery Hypothesis(介质传递学说),与“阈值免疫调节学说”有类似性；高清除率可以显著增加淋巴回流(2040倍)，使组织局部的炎症介质到达血循环而被清除；,Higher Uf volumes,Higher membrane cut-off,Permeability,Convection,Grootendorst AF et al,1992Bellomo R et al,1998,Leese T et al.1987Berlot G et al.1997,增加炎症介质清除率的可能方法,1,2,Use of sorbents in combination therapies,Adsorption,Ronco C et al.1999Tetta C et al.2001,3,高容量CVVH,置换液量至少应达到5070 ml/kg/h，持续24小时；脉冲式HVHF：短时间内(4-8小时)达到100-120 ml/kg/h；,HVHF对死亡率的影响,Oudemans-van Straaten Hm et al,Intens Care Med 1999;25:814-821.,Mortality*,*=Madrid ARF score,(%),Grootendorst et al 1992:group 1=endotoxingroup 2=endotoxin+HVHF 6L/hgroup 3=endotoxin+sham circuit,高容量血液滤过治疗脓毒血症休克,4035 30 25 20 15 10 5 0,0 5 10 15 20 25 30,hours,10 5 0-5-10-15-20-25-30,1 2 3 4 5,patients,LVHF,MVHF,HVHF,MVHF,mcg/min of Norepinephrine,2 l/h(LVHF),6 l/h(HVHF),mcg/min of Norepinephrine,Bellomo and Ronco,Kidney International,1998,Cole et al 2001,随机、交叉研究，比较HVHF和CVVH治疗11例脓毒血症休克合并肾衰患者；8小时无超滤HVHF(6 L/hr)和无超滤CVVH(1 L/hr)；,Mean Norepinephrine Dose,Mean C3a concentration,Mean C5a concentration,脉冲式高容量血液滤过的概念,维持24小时连续性极高容量CVVH有难度；溶质动力学分析显示，数小时后高容量CVVH效果不佳；脉冲式HVHF可避免反弹；,6420,Pulse,L/h,P-HVHF:血流动力学作用,Efficacy of membrane pore size on morbidity and mortality in an immature swine model of Staph.Aureus induced sepsisJames R.Matson,Crit Care Med,26:730-737,1998,Cut-off100 KD,滤器孔径与细胞因子清除,体外全血实验,采用大径PA膜super high flux滤器(截留点100kDa)；,筛系数,清除率(UFR=6L/hr),Uchino S,et al.Intensive Care Med,2002,28:651-655,前瞻性、随机临床研究，入选病例为脓毒血症导致的ARF；分别接受高截留点滤器和常规滤器治疗；,滤器对细胞因子的吸附作用-12小时更换滤器(JASN,10:846,1999),配对血浆滤过吸附,Hemodiafilter,Plasmafilter,Dialysate30 ml/min,Plasmafilter,20 ml/min,100-200 ml/min,属血浆吸附技术，避免了血细胞与吸附剂的直接接触，改善了生物相容性；,0,1,2,3,4,5,6,7,P 0.05,P=n.s.,Dynes x sec x cm-5 x m-2,Systemic Vascular Resistance,CPFA,CVVH,Liters x min-1 x 1.73 m-2,Cardiac Index,P=n.s.,P=n.s.,CPFA,CVVH,CPFA的血流动力学效应Baseline values and values after 10 hours of treatment,CPFA,P 0.05,at 10 hours of treatment versus baseline,D Mean Arterial pressure,CPFA,CVVH,P 0.01,CPFA,CVVH,at 10 hours of treatment versus baseline,D Norepinephrine Dose,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,%,%,CPFAIn vitro production of TNF:cell responsiveness,0,5,10,1,000,0,0,100,1,500,500,WBC+RPMI+LPS,Plasma TNF levels,In vitro production of TNF,WBC+RPMI,TNF(pg/ml),TNF(pg/ml),50,Removal rates:96-100%,Hours,CPFA,0,5,10,0,0,100,500,250,Plasma+Normal WBC,Pre-cartridge plasma,In vitro production of TNF:effect of plasma,TNF(pg/ml),TNF(pg/ml),50,Hours,Post-cartridge plasma,Plasma+Normal WBC+LPS,延长每日透析,该技术保留了CRRT血流动力学稳定和溶质清除率高的优点，又避免了CRRT需要持续抗凝、劳动力负荷大的缺点；可以使用改装的普通透析机，大大降低了治疗成本；常用治疗参数为：血流量150200 ml/min；透析液流量100300 ml/min；治疗612小时/天；,39例ARF患者随机接受CVVH或EDD治疗；EDD治疗时间12小时/天，采用Genius系统；,基于细胞疗法的血液净化技术,细胞疗法：用针对性的活细胞替代生物体内受损的脏器功能。每一种细胞是上亿年进化的结果，目前无法研制出一种药物或人工脏器能完全替代。细胞疗法的核心是替代疾病时关键受损细胞的功能。,AKI合并免疫失调的细胞疗法,细胞疗法：用针对性的活细胞替代生物体内受损的脏器功能。每一种细胞是上亿年进化的结果，目前无法研制出一种药物或人工脏器能完全替代。正常肾脏，特别是肾小管完整功能，在机体免疫调节中起重要作用。胚胎发生学上，肾脏来源于背中胚层，该部位也是骨髓组织的发生部位；不具备淋巴组织的低级动物(如两栖类)，肾脏是主要的抗体产生器官；在哺乳动物肾脏，特别是肾小管上皮细胞为具有重要免疫活性的细胞，也是抗原提呈细胞之一，也能合成和处理多种细胞因子。肾脏功能发生急性或慢性衰竭，机体即呈现免疫失调状态，从而出现炎症状态；成功的肾移植可扭转炎症状态。,生物人工肾小管,Crit Care Med 2003;31:24212428,Crit Care Med 2003;31:24212428,生物人工肾小管Phase II研究设计,发生ARF或MOF的ICU危重病患者；2:1随机入组，开放；CVVH+RAD vs.单用CVVH;RAD治疗最长达72小时;,未来危重症血液净化的趋势,INTERMITTENT and CONTINUOUS RRT,the answer:,Renal insufficiency,Severity of illness,Non oliguric ARF,ARF MOF,ARF MOF-Sepsis,ARF anuria,Conservative measures,Daily HD,CRRT,HD-APD,Daily ext.HD,APACHE-SOFA,MOST Score,RRT,1,2,3,4,5,RRTSCUF,RRTSCUFECLS,RRTSCUFECLSLiverS,RRTSCUFECLSLiverSHVHF-CPFA,%Mortality,Kidney,K+1,K+2,K+3,K+3+Sepsis,未来CRRT的发展趋势,更方便易行，不追求最长时间，而是根据患者情况灵活决定治疗时间；免疫调节是危重病治疗的核心，更推崇具有免疫调节作用的CRRT治疗模式；具有菜单式的治疗模式，吸附模式(尤其是选择性吸附)将越来越引起关注；细胞治疗具有广阔的前景；,