肌松药的临床思考.ppt

肌松药的临床思考和研究进展,理想肌松药,非去极化作用起效快时效短-可控性恢复迅速无蓄积作用无心血管副作用无组铵释放能被完全拮抗药效高代谢产物无药理学上的活性,目前最接近理想要求的肌松药顺阿曲库铵 Hofmmen自行降解，更适用于老年、心脏和脏器功能衰竭的病人 及肝、肾移植手术。罗库溴铵 起效快，有特殊的拮抗药sugammadex(Org 25969),起效快,罗库溴铵目前起效最快的非去极化肌松药 几乎没有蓄积对受体的高度选择性无组胺释放 主要经肝脏排泄,Onset Profile at 1 ED95 琥珀胆碱 vs.罗库溴铵,*Kopman et al:Anesthesiology.1999;90:425,琥珀胆碱(1.0 mg/kg)和罗库溴铵(0.6 mg/kg)注药1分钟后插管条件,Onset Times Following a Single ED95 Dose,加快肌松药起效,选择起效快的肌松药琥珀胆碱增加剂量2-3倍ED95非去极化肌松药 顺阿曲库铵4-8倍ED95 预给小剂量先注肌松药加深麻醉,罗库溴铵单次大剂量起效、作用和恢复,剂量(mg/kg)0.6 0.9 1.2-起效(秒)89 75 55 作用时间(分)37 53 73恢复指数(分)14 22 24 Adapted from Magorian et al.Anesthesiology 79 pp 913-8,1993,不同剂量罗库溴铵对心率的影响,不同剂量罗库溴铵对血压的影响,顺阿曲库铵,优点：无剂量依赖的组胺释放，血流动力学稳定。主要经霍夫曼途径降解，对脏器功能依赖小。肌松效能强，约是阿曲库铵的3-4倍。代谢产物N-甲基罂粟碱是阿曲库铵的1/10。应用范围广，适于老年、心脏和肝肾功能异常 等特殊患者。缺点：起效时间较长(可加大剂量，速短起效时间)。需要冷藏。,顺阿曲库铵气管插管组别 剂量 T1最大阻滞 起效时间 气管插管条件(mg/kg)(%)(min)优 良 中 差Cis I 0.1 98.21.9 5.11.3 5 2 1 0Cis II 0.2 99.52.3 2.81.0*#7 1 0 0Cis 0.4 100 1.60.4*#8 0 0 0Atc 0.5 98.72.6 4.61.2 6 1 1 0*p0.05(Cis II组,Cis组与CisI组相比)#P0.05(Cis II组,Cis组与Atc组相比)P0.05(Cis组与Cis II组相比),顺阿曲库铵的恢复,顺阿曲库铵注药前后HR的变化 各组注药后与注药前无显著差异,顺阿曲库铵注药前后MAP的变化 各组注药后与注药前相比无显著差异,单次剂量（2ED95）中短效肌松药后 PORC的发生率,*阿曲库胺(n=79),维库溴胺(n=47),罗库溴胺(n=400),中短效肌松药与PORC的关系,Hayes et al,2001;Baillard et al,2002;McCaul et al,2002;Appelboam et al,2003;Kim et al,2002;Gtke et al,2002,顺阿曲库铵与罗库溴铵多次给药后术毕残余肌松的发生率与持续时间,随机对照双盲多中心临床试验残余肌松作用的发生率 罗库溴铵组(62/142，44%)顺阿曲库铵组(99/175，57%)(p 0.05)缝皮到拔管的时间 罗库溴铵组(28 28 min)顺阿曲库铵组(18 19 min)新斯的明拮抗后Roc与Cis没有区别(Anaesthesia.2007,62,12-17),TOF-Watch,监测：个体差异 过量 不足 残余作用,Gatke(2002)以随机双盲法比较了主观和客观方法在评估罗库溴铵术后残余肌松药作用的差别,120例，随机分为2组：客观监测组和主观判断组。术后以肌机械图测定TOFr，TOFr0.8为有肌松残余作用。结果：有残余肌松，客观组为3，而主观组为16.7；手术结束到拔管的时间，客观组(12.5min)明显长于主观组(10min)。结论：主观判断不能排除中效肌松药术后残余作用的发生，而客观监测方法可将残余阻滞减少到最低程度。,主观和客观评估的比较,罗库溴铵(n=120)主 观 客 观 麻醉时间 119 min.105 min.罗库溴铵用量 58 mg 57 mg 拔管时间 10 min.12.5 min.*TOFratio0.8 16.7%3%*,Gtke et al,Acta Anaesth Scand.2002;46:207-213,主观和客观评估的比较,潘龙(n=40)主 观 客 观 麻醉时间 136 min.124 min.潘龙用量 8 mg.kg-1 8 mg.kg-1 拔管时间 10 min.15 min.*TOFratio0.7 52%5%*,Mortensen et al,Acta Anaesth Scand.1995;39:797-801,术后神经肌肉功能临床(主观)判断指标,不可靠指标:睁开眼伸舌抬臂摸对侧肩潮气量正常肺活量正常或接近正常最大吸气压4050cmH2O,术后神经肌肉功能临床判断指标,比较可靠指标：头抬高持续5秒以上腿抬高持续5秒以上紧握拳持续5秒以上舌抵抗实验阳性最大吸气压力50cmH2O吞咽功能正常？,Kopman AF,Antagonism of cisatracurium and ocuronium block at a tactile train-of-four count of 2:should quantitative assessment of neuromuscular function be mandatory?Anesth Analg.2004；98(1):102,研究cisatracurium和rocuronium的安全性。常规应用两种肌松药并监测TOFr，维持术中适当肌松条件。手术结束后，待TOF刺激出现2次反应时，进行拮抗，当TOFr达0.9时返回PACU。结果：两组在拮抗后10min时，TOFr都0.9；拮抗后15min每组只有1例TOFr0.9。结论：在应用cisatracurium和rocuronium时，在TOF刺激出现2次反应时拮抗，发生残余作用者很少见。,新斯的明拮抗的缺点,(1)不是直接拮抗，因而不能完全拮抗肌松作用；(2)对胆碱酯酶的抑制时间过长；(3)增加毒蕈碱样受体兴奋作用而可能产生严重不良影响。,Org 25969,是一个以合成性环糊精为基质的宿主的分子,呈水溶性。它能与甾体类肌松药以1:1形成紧密复合物阻碍甾体类肌松药神经肌接头处的功能,影响甾体类肌松药再分布,加速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体分离,从而拮抗NMB。不牵涉神经肌肉接头传导相关的酶、受体。不需要用M受体阻断剂预处理,能够翻转深度NMB。,A 为罗库溴铵，B为sugammadex。第三及第四幅图为罗库溴铵与sugammadex以1:1形成紧密复合物的正、侧面图。,Sugammadex和罗库溴铵复合物，内部白色球状物为罗库溴铵，外部红绿支架物为sugammadex。,(1)单次静注中效非去极化肌松药至病人到达PACU的时间，即使超过2小时，也不能保证不发生残余肌松药作用。(2)判断神经肌肉功能恢复的标准是TOFr0.9；而临床试验（如抬头、抬腿或舌低抗试验）和定性测定（如对TOF和DBS的触觉）对于评价神经肌肉功能的恢复是不敏感的。,(3)不管是单次或重复应用中效非去极化肌松药，手术结束后都应监测TOFr，以判断是否存在残余肌松药作用及是否需要拮抗。但即使TOFr0.9，拔管后仍需要密切观察或监测呼吸功能，以免发生意外。(4)在缺乏定量监测仪时，较为安全的方法是应用肌松拮抗剂，但应根据临床判断选择适当时机进行拮抗。,时效短-可控性影响肌松药作用的因素,罗库溴铵(0.6 mg/kg)肝功能不全的影响异氟醚麻醉,正常肝功能,00806040200,临 床 时 效(mln.),肝功能不全,Magorian et al Anesthesiology 75:A 1068,1991,罗库溴铵0.6mg/kg,T1恢复至25%分次追加罗库溴铵0.15mg/kg,肝移植中作用时间：无肝前期（65.022.2）min无肝期（97.926.1）min，比无肝前延长81.5%新肝期肝动脉开放前（82.020.9）min，比无肝前延长39.5%肝动脉开放后 作用时间接近无肝前期,与1.1比较，*P0.05*P0.01,罗库溴铵(0.6 mg/kg)肾功能不全的临床时效和追加剂量(0.15mg/kg)的影响异氟醚麻醉,正常 肾功能不全起效时间(sec)126 182 初次剂量时效 25%(min)28.0 25.6第1次追加剂量的时效(min)15.3 14.2第2次追加剂量的时效(min)17.3 17.4第3次追加剂量的时效(min)18.1 19.1自主恢复指数(min)17.1 19.0拮抗恢复指数(min)3.7 3.9P0.05 比较第2次和第3次追加剂量的时效 Khuenl-Brady et al.Anesthesia 48 pp 873-5,1993,顺阿曲库铵在肾衰患者中的肌松效应,肌松药时效,肌松药在体内的再分布决定其时效。代谢和消除的影响相对较晚且作用较小，只有琥珀胆碱和米库氯铵例外。肌松药时效与血浆浓度平行，但与胆汁和尿中排泄不平行，罗库溴铵和维库溴铵由尿排泄在72小时内只占35急性脏器功能衰竭很少影响肌松药的药效。,体温,低温减慢代谢：阿曲库铵 顺式阿曲库铵低温延迟排泄：泮库溴胺 维库溴胺,酸-碱平衡,呼酸:延长非去极化肌松药阻滞 对抗它的逆转 术后通气不足可以影响神经肌阻滞的恢复,年龄,新生儿：对非去极化肌松药敏感 机理：神经肌接头未成熟老年人：没发现年龄相关关系,老年人与青壮年顺式阿曲库铵肌松效应,老年人对肌松药的需求量和清除率 与青年组没有差异，但恢复速率延长,药物相互作用,吸入麻醉药减少肌松药用量至少15%地氟烷七氟烷异氟烷和安氟烷 氟烷 N2O/阿片,瑞芬与肌松药无协同作用,罗库溴铵作用时间（XS）成串刺激 T1（s）T4（s）TOF（s）瑞芬0ng 34.310.7 42.213.7 39.910.1瑞芬2ng 38.411.2 46.511.9 44.411.0瑞芬5ng 39.510.6 46.811.2 44.411.2,罗库溴铵的恢复时间（XS）,短效+长效长效+短效,肌松药之间相互作用,伍用两种肌松药作用增强者有右旋筒箭毒碱十加拉碘铵二甲筒箭毒碱+潘库溴铵右旋筒箭毒碱+潘库溴铵维库溴铵+哌库溴铵维库溴铵+阿曲库铵美维松+阿曲库铵美维松+维库溴铵美维松+罗库溴铵,伍用两种肌松药未见作用增强者二甲筒箭毒碱十右旋筒箭毒碱潘库溴铵十维库溴铵潘库溴铵十阿曲库铵右旋筒箭毒碱+潘库溴铵维库溴铵十阿曲库按,疾病的影响,组胺释放与肌松药不良反应,组胺释放是所有肌松药共有的不良反应，可出现与组胺释放有关的免疫调节（过敏反应）和化学调节（过敏样反应）在麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏样反应发生率在1/25000至1/1000之间，其中肌松药引起的占80%，这种严重不良反应的死亡率约为3.4-6%,肌松药的血浆组胺浓度比较,顺阿曲库铵8倍ED95(0.4mg/kg)没有组胺释放,1999年报道1例行冠脉搭桥术患者在使用罗库溴铵诱导后即出现心血管性虚脱（支气管痉挛和荨麻疹）近年报道罗库溴铵引起的过敏反应呈递增趋势,罗库溴铵TCI的应用,TCI技术也为肌松药提供了一种新的给药方式，尤其是在长时间和特殊手术中维持肌松。优点：能够维持血药浓度和生理效应恒定，节省药物。可随时停药，迅速恢复。理论上肌松药过量或蓄积、肌松残余等发生率低。对于长时间手术，应用中短效肌松药，不用反复多次给药，省时省力。,罗库溴铵其药动学特性符合三房室模型，适于TCI靶控输注罗库溴铵可安全用于临床,在效应室靶浓度为9 mg/L时诱导可以在70 s左右顺利进行气管插管,应用4.5 mg/L效应室靶浓度可使60%的患者维持满意的肌松效果。停药后恢复指数为(19.68.4)min。由于仍未解决个体差异问题,尚不能完全取代TOF监测给药。,刘宇，岳云.首都医科大学学报，2006，27(5):590一593.,1.在缺乏肌松监测条件下，罗库溟按TCI用于老年患者具有现实可行性;2.诱导插管时Ce设置在3.3u g/m1，给药后90s左右可顺利完成气管插管;3.术中维持Ce于0.8u g/mI-，可以获得满意肌松;4.TC I停止后，T,/Tc与Ce具有良好线性关系，当Ce降至0.25一0.35u g/ml时，T1/T。恢复至25%左右，可考虑应用拮抗药加速肌松恢复。,罗库溴铵采用TCI在老年患者用药量虽然相应减少,但其恢复过程仍较青壮年组延长。提倡以客观定量方法来测定神经肌肉传递功能,并且拇内收肌TOF比值应大于09,这对于老年人来说更为重要。,TCI的系统性能一般要求偏离度15、精确度30，即可应用于临床。本试验发现输注期间及输注停止后，TCI系统的偏离度分别为3145和3579，精确度分别为3586和4163，超出TCI系统性能要求的范围，Szenohradszkay参数用于国人需要进一步优化。,张凯，张卫.中国新药与临床杂志2009年1月，第28卷第1期,谢谢！,