精细有机合成13第十三章缩合.ppt

1,第十三章缩合,2,第一节概述,缩合反应的产物,月桂树,3,第一节概述,一、缩合反应的定义及分类方法1定义：凡两个或多个有机化合物分子通过反应释出小分子而形成一个新的较大分子的反应；或同一个分子发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合反应。释出的简单分子可以是水、醇、卤化氢、氨等。也有些是加成缩合，不脱去任何小分子。2分类：就化学键的形成而言，缩合反应包括碳碳键和碳杂键的形成反应。,4,二、缩合反应的重要性缩合反应是形成分子骨架的重要反应类型之一。广泛地用于生产香料、医药、农药、染料等化工产品中。如重要有机中间体乙酰乙酸乙酯的合成：,5,镇静催眠药物中间体2甲基2戊烯醛的合成：,6,第二节羟醛缩合,醛或酮在一定条件下可发生缩合反应。缩合反应分两种情况：一种是相同的醛或酮分子间的缩合，称为自身缩合；另一种是不同的醛或酮分子间的缩合，称为交叉缩合。,7,一、羟醛缩合,提供羰基 提供活泼H 羟基醛、不饱和醛,8,含有活泼H的醛或酮在碱或酸催化作用下经亲核加成反应先生成羟基醛（酮），再脱水发生消除反应便成、不饱和醛或酮。该类型的反应称为羟醛缩合反应。它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合三种反应类型。,9,1醛醛缩合反应醛醛缩合反应可分为醛的自身缩合和不同醛间的交叉缩合反应两类。醛醛缩合后可得到羟基醛，羟基醛经脱水后得到、不饱和醛。,10,（1）醛的自身缩合反应 醛的自身缩合是指在碱的催化下，两分于相同的含H的醛发生自身缩合反应，得到羟基醛，经脱水后最终得到、不饱和醛的反应。在碱的催化下，乙醛的自身缩合反应式如下式所示：,11,其反应历程为亲核取代反应。醛的自身缩合在有机合成上的特点是可使产物的碳链增长一倍。,12,（2）不同醛之间的交叉缩合反应A不含H的醛与含H间醛的交叉缩合不含H的醛有甲醛、苯甲醛及其衍生物等。,13,含H的碳基化合物在碱催化下，与甲醛缩合，使碳基化合物的H被甲基取代，此反应称为羟甲基化反应。反应所用的碱性催化剂有氢氧化钠，氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钠、叔胺等。,14,多羟基醛会与过量的甲醛发生康尼查罗（Cannizzaro）反应（亦称歧化反应），因此甲醛的羟甲基化反应和Cannizzaro反应往往能同时发生，最后产物为多羟基化合物。如：,15,B含H的醛的交叉缩合交叉缩合产物为混合物，情况较复杂，一般会有四种缩合产物生成，且这四种产物的物理常数接近，很难分离提纯，所以在有机合成中无明显意义。应尽量避免此情况的发生。,16,17,2酮酮缩合反应酮的缩合反应可分为自身缩合反应和不同酮间的交叉缩合反应两类。通过酮酮的缩合反应可得到羟基酮类化合物，羟基酮经脱水后可得到、不饱和酮。（1）酮的自身缩合反应：是指两分子相同的含活泼氢的酮在酸或碱的催化下，得到羟基酮再脱水后得、不饱和酮的反应。以丙酮的自缩合反应为例：,18,19,（2）不同酮之间的交叉缩合反应：规律与不同醛之间的交叉缩合反应类似。,20,3醛酮缩合反应,21,二、胺甲基化合反应1胺甲基化反应含活泼氢原子的化合物与甲醛（或其它醛）和具有氢原子的伯胺、仲胺或铵盐在酸（碱）性作用下进行脱水缩合，生成氨甲基衍生物的反应称为胺甲基化反应，也称曼尼希（Mannich）反应，其产物常称Mannich碱或Mannich盐。反应如下：,22,2反应主要影响因素（1）含活泼H的化合物 常用酮类用于胺甲基化反应。这些化合物分子中若仅有一个活泼H，则产品比较单纯；若有两个或多个活泼H时，在一定条件下，这些活泼H可以逐步被氨甲基所替代。如甲基酮在甲醛和氨（胺）过量时，易发生如下反应。,23,（2）胺类化合物 一般使用碱性较强的脂肪仲胺。（3）酸度 胺甲基化反应通常需在酸性催化剂的弱酸性（pH=37）条件下进行。通常采用盐酸。酸的主要作用有三：一是催化作用；二是解聚作用；三是稳定作用。不同的原料配比对反应产物及其结构影响很大。如采用氨进行反应，在甲醛和含活泼H化合物过量时，生成的Mannich盐进一步反应，形成仲胺或叔胺的Mannich盐。,24,因此，胺甲基化反应必须严格控制配料和反应条件。,25,3Mannich碱的反应胺甲基反应在精细有机合成反应方法上的意义，不仅在于制备众多C氨甲基化产物，并可作为中间体，通过消除、加成/氢解和置换等反应而制备一般难以合成的产物。Mannich碱或其盐不太稳定，加热可消除胺分子形成烯键，发生消除反应。例如药物利尿酸的合成：,26,Mannich碱或其盐酸盐在活泼镍催化下可以发生氢解反应，从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。如维生素K的中间体2甲基萘醌的制备。,27,Mannich碱可被强的亲核试剂置换而发生置换反应。如植物生长素吲哚乙酸的制备。,28,第三节 醛酮与羧酸及其衍生物的缩合,一、珀金反应1珀金反应及反应历程芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂作用下缩合，生成芳丙烯酸类化合物的反应称为珀金（Perkin）反应。如糠醛与醋酐缩合，得呋喃丙烯酸。,29,2反应主要影响因素,30,3珀金反应的应用可用于制备芳丙烯酸类化合物。如胆囊造影剂碘番酸（Iopanic Acid）中间体制备。,31,二、诺文葛耳多布纳缩合1诺文葛耳多布纳反应及其反应条件活泼亚甲基化合物在胺（或氨）及它们的羧酸盐等弱碱性催化剂的催化下，与醛或酮缩合，最后形成，不饱和羰基化合物的反应，称为诺文葛耳多布纳（KnoevenagelDoebner）反应。反应常用的催化剂一般为弱碱，对活性较大的反应物也可不用催化剂。,32,33,反应时，可用苯、甲苯等有机溶剂来共沸脱水促使反应进行完全，同时又可防止含活泼亚甲基的酯类等化合物水解。诺文葛耳多布纳缩合中，其中活泼亚甲基化合物中所含吸电子基团的吸电子能力越强，反应活性越高。位阻小的酮（如丙酮、甲乙酮、脂环酮等）与活性较高的活泼亚甲基化合物（如丙二腈、氰乙酸、脂肪硝化合物等）可顺利进行诺文葛耳多布纳缩合，收率也较高。如：,34,2.诺文葛耳多布纳反应的应用主要用于制备、不饱和酸及其衍生物、不饱和腈和硝基化合物等。其构型一般为E型。思考：防腐防霉剂山梨酸CH3CH=CHCH=CHCOOH的合成方法。,35,三、达曾斯缩合1达曾斯反应及其反应条件醛或酮与卤代酸酯在强碱催化剂作用下缩合，生成、环氧酸酯（缩水甘油酸酯）的反应称为达曾斯（Darzens）缩合反应。如：达曾斯缩合反应常用的强碱性催化剂有醇钠、氨基钠、叔丁醇钾等。反应需在无水条件下进行，反应温度也不高。,36,2达曾斯反应的应用达曾斯缩合反应的主要意义还在于其缩合产物经水解、脱羧等反应，可以转化成比原反应物醛或酮至少多一个碳原子的醛或酮。通常是将、环氧酸酯用碱水解后，继续加热脱羧；也可以将碱水解物用酸中和，然后加热脱羧制得醛或酮。如维生素A（Retinol）中间体十四碳醛制备。,37,38,第四节 醛酮与醇的缩合,在有机合成中，在不必要发生化学变化时利用醛（酮）在酸性条件下与醇反应生成相对惰性的醚类化合物缩醛（酮）来保护醛（酮）基。缩醛（酮）对碱和氧化剂都相当稳定，但在稀酸溶液和较高温度下可水解为原来的醛（酮）和醇。如：利用 合成,39,一、醛（酮）与醇缩合反应及其特点醛或酮在酸性催化剂存在下，能与一分子醇发生加成，生成半缩醛（酮）。半缩醛（酮）很不稳定，一般很难分离出来，它可与另一分子醇继续缩合，脱水形成缩醛（acetal）或酮。环状缩酮（醛）在酸催化下水解，可生成酮（醛）和二醇。因此，在精细有机合成中环状缩酮（醛）被用来作羰基的保护基团。制备缩醛（酮）要在干燥的氯化氢气体或浓硫酸（脱水）存在下进行。,40,41,二、应用实例1在有机合成中保护醛（酮）基可利用缩醛（酮）酸性水解即可恢复原来的醛（酮）基。如：,42,2聚乙烯醇缩醛粘合剂的合成聚乙烯醇与醛类进行缩醛化反应即可得到聚乙烯醇缩醛。反应如下：工业中应用最多的缩醛品种是聚乙烯醇缩丁醛和聚乙烯醇缩甲醛。聚乙烯醇缩丁醛是安全玻璃层压制造最常用的粘合剂。它既要求光学透明度，又要求结构性能和粘合性能。,43,3合成香料苹果酯的合成合成香料苹果酯（2甲基2乙酸乙酯1.3二氧茂烷）是由乙酰乙酸乙酯和乙二醇在柠檬酸催化下，用苯作溶剂和脱水剂缩合而成。经减压分馏精制，收率约60%，产品具有新鲜苹果香气。,44,第五节 酯的缩合,在碱性催化剂，具有活泼亚甲基的化合物和酯反应，脱去一分子醇，（不生成双键）生成酮酸酯的反应称为酯缩合反应，又称克莱森（Claisen）酯缩合反应。一、酯酯缩合,45,1酯的自身缩合酯分子中活泼H的酸性不如醛、酮大，酯羰基碳上的正电荷也比醛、酮小，加上酯易发生水解的特点，但在无水条件下，使用活性强的碱（如RONa、NaNH2等）作催化剂，两分子的酯会通过消除一分子的醇缩合在一起。,46,如乙酰乙酸乙酯的合成：,47,酯缩合反应需用强碱作催化剂。常用碱催化剂有醇钠、氨基钠、氢化钠和三苯甲基钠。酯缩合反应在非质子溶剂中进行比较顺利。常用的溶剂有乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）等。有些反应也可不用溶剂。酯缩合反应需在无水条件下完成。,48,2酯的交叉缩合当两分子不相同的酯都含有H时，理论上可得到四种不同的缩合产物。因反应产物难以分离，因此在工业上没有多少应用价值。若其中一个酯不含H，则生成酮酸酯的产物较单一。常用的不含H的酯有甲酸乙酯、苯甲酸酯、碳酸二乙酯、草酸二乙酯等。,49,如，抗肿瘤药氟尿嘧啶（Flworouracil）中间体制备：,50,又如镇静催眠药苯巴比妥（Phenobarbital）中间体制备：,51,二、酯酮缩合当含有H的酯和含有H的酮反应时，因酮中H活性较大，易形成碳负离子进攻酯的羰基，发生亲核加成而得到二酮类化合物。如：,52,若酮分子中仅一个碳上有氢原子，或酯不含活泼H，产物都比较单纯。如：此外，酯与腈也能发生类似酯酮缩合反应，得氰基羰基化合物。,53,第六节 烯键参加的缩合,一、普林斯缩合烯烃与甲醛（或其他醛）在酸催化下加成而得1,3二醇或其环状缩醛1,3二氧六环及烯醇的反应称普林斯（Prins）缩合反应。反应如下：,54,反应常用稀硫酸催化，亦可用磷酸、强酸性离子交换树脂及ZnCL2等Lewis酸作催化剂。普林斯反应中，除使用甲醛外，也可使用其他醛。例如：,55,二、狄耳斯阿德耳反应共轭二烯与烯烃、炔烃进行加成，生成环己烯衍生物的反应称为狄耳斯阿德耳（DielsAlder）反应，也称为双烯合成反应。共轭二烯简称二烯，而与其加成的烯烃、炔烃称为亲二烯。亲二烯加到二烯的1,4位上。亲二烯的不饱和键上连有吸电子基团时容易进行反应，共轭二烯分子中连有给电子基团时，可使反应速度加快。,56,反应机理：由六个电子参与的4+2环加成协同反应。发生狄耳斯阿德耳反应时，两个双键必须是顺式构型。如果两个双键固定于反式的结构，则不能发生DA反应。,57,狄耳斯阿德耳反应可被AlCl3、BF3、SnCl4、TiCl4等Lewis酸所催化，从而提高反应速度，降低反应条件。含有杂原子的二烯或亲二烯也能发生DielsAlder反应，生成杂环化合物，如：,58,此外分子内的DielsAlder反应也能发生，可制备多环化合物。,59,第七节 成环缩合,一、成环缩合反应类型及基本规律成环缩合反应是指在有机化合物分子中形成新的稳定的六元或五元碳环、杂环反应。成环缩合反应一般分为两种类型。一种是分子内部进行的环合，称为单分子成环反应。另一种是两个（或多个）不同分子之间进行的环合，称为双（或多）分子成环反应。,60,成环缩合反应的特点及规律：（1）具有芳香性的六元环和五元环都比较稳定，而且容易形成。（2）大多数环合反应在形成环状结构时，总是脱除某些简单的小分子。（3）反应物分子中适当位置必须有活性反应基团，以便于发生成环缩合反应。（4）为形成杂环，反应物之一必须含有杂原子。,61,二、形成六元碳环的缩合六元环碳环可通过狄克曼（Diekmann）反应、罗宾逊（Robinson）反应、傅瑞德尔克拉夫茨（FriedelCrafts）反应、DA反应等制得。,62,1狄克曼反应（分子内酯酯或酯酮缩合反应）同一分子中有两个酯基时，在碱催化下，可发生分子内酯酯缩合反应，环合成酮酸酯类化合物，称为狄克曼（Diekmann）反应。其产物经水解加热脱羧反应可得六元环酮。,63,若一个分子中同时存在酯基和酮基时，若位置适宜，也可发生分子内的酯酮缩合，生成环二酮类化合物。如：,64,2迈克尔加成反应和罗宾逊反应由活泼亚甲基化合物与、不饱和羰基化合物或腈进行1、4共轭加成，称为迈克尔（Michael）加成反应。例如：将迈克尔加成与分子内羟醛缩合反应组合在一起，称为罗宾逊（Robinson）反应。如：,65,3DA反应也是形成六元碳环的主要反应。,66,1香豆素的合成自选原料合成香料香豆素,67,思考过程：,68,2N甲基2吡咯烷酮的合成N甲基2吡咯烷酮是重要的有机中间体及优良的溶剂，为丁酰胺衍生物。可由丁内酯与甲胺的氨解制得。,69,3吲哚的合成吲哚是重要的有机中间体和香料。将邻氨基乙苯在氮气流中和在硝酸铝（或三氧化二铝）存在下，在550脱氢环合，再经减压蒸馏得到二氢吲哚，再在640脱氢，得到吲哚。,70,4吡啶及烷基吡啶的合成吡啶及烷基吡啶是重要的有机化工原料和溶剂。广泛用于医药、香料、农药等精细化学品的制备。工业上的合成方法是：（1）采用乙醛、甲醛和氨气在常压和370左右通过装有催化剂的反应器，反应后的气体经萃取、精馏得到吡啶（40%50%）和3甲基吡啶（20%30%）。（2）乙醛与氨气在常压、350500下通过装有Al2O3和金属氧化物催化剂的反应器，反应出来的气体冷凝后经脱水、分馏和精馏，得到含量为99.2%99.5%的2甲基吡啶和4甲基吡啶，收率为40%60%。其中两种异构体各占一半。,71,72,5其他杂环化合物的合成医药原料喹啉的合成：,73,医药中间体哌嗪的合成：,74,磺胺噻唑药物的中间体2氨基噻唑的合成：,