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生存分析Survival Analysis,To be or not to be is only a part of the question.The question also includes how long to be.,生存分析（survival analysis）是将事件的结果（终点事件）和出现这一结果所经历的时间结合起来分析的一种统计分析方法。生存分析不同于其它多因素分析的主要区别点就是生存分析考虑了每个观测出现某一结局的时间长短。,前 言,第一节 生存分析基本概念,一、生存时间（survival time，failure time）终点事件与起始事件之间的时间间隔。终点事件指研究者所关心的特定结局。起始事件是反映研究对象生存过程的起 始特征的事件。,生存时间举例,起始事件 终点事件 服药 痊愈 手术切除 死亡 染毒 死亡 化疗 缓解 缓解 复发,终点事件和起始事件是相对而言的，它们都由研究目的决定，须在设计时明确规定，并在研究期间严格遵守，不能随意改变。,生存时间的类型,1.完全数据（complete data）从起点至死亡（死于所研究疾病）所经历的时间。2.截尾数据（删失数据，censored data）从起点至截尾点所经历的时间。截尾原因：失访、死于其它疾病、观察结束时病人尚存活等。,例如，某肿瘤医院调查了1991-1995年间经手术治疗的大肠癌患者150例，对可能影响大肠癌术后生存时间的因素进行了调查，如性别、年龄、组织学分类、肿瘤大小、DureS分期等。随访截止日期为2000年12月30日，随访记录见下表。,大肠癌患者的随访记录 编号 性别 年龄 手术日期 随访终止日期 随访结局 生存时间(天)1 男 45 1991.05.20 1995.06.04 死亡 1476 2 男 50 1992.01.12 1998.08.25 死亡 2417 3 女 36 1991.10.24 1994.03.18 失访 876+4 男 52 1994.11.02 2000.12.30 存活 2250+5 女 56 1994.06.25 1995.03.17 死亡 265 6 女 60 1993.12.05 1996.08.16 死于其它 985+,生存时间,生存时间的度量单位可以是年、月、日、小时等。常用符号t表示，截尾数据在其右上角标记“+”。生存资料的主要特点：含有截尾数据。截尾数据的特点：真实的生存时间未知，只知道比观察到的截尾生存时间要长。生存时间的分布一般不呈正态分布。,二、条件生存概率、生存率、生存曲线,条件生存概率：（conditional probability of survival）表示某单位时段开始时存活的个体，到该时段结束时仍存活的可能性。年条件生存概率表示年初尚存人口存活满1年的可能性。,生存率：（survival rate,survival function）指观察对象经历t个单位时段后仍存活的可能性。,条件生存概率和生存率的计算,例：手术治疗100例食管癌患者，术后1、2、3年的死亡数分别为10、20、30，若无截尾数据，试求各年条件生存概率及逐年生存率。生存率计算方法：直接法概率乘法定理,由例子可看出，生存率与条件生存概率不同。条件生存概率是单个时段的结果，而生存率实质上是累积条件生存概率（cumulative probability of survival），是多个时段的累积结果。例如，3年生存率是第1年存活，第2年也存活，第3年还存活的可能性。,生存曲线（survival curve）以观察（随访）时间为横轴，以生存率为纵轴，将各个时间点所对应的生存率连接在一起的曲线图。生存曲线是一条下降的曲线，分析时应注意曲线的高度和下降的坡度。平缓的生存曲线表示高生存率或较长生存期，陡峭的生存曲线表示低生存率或较短生存期。,某医师收集20例脑瘤患者甲、乙两疗法治疗的生存时间（周）如下：甲疗法组 1 3 3 7 10 15 15 23 30乙疗法组 5 7+13 13 23 30 30+38 42 42 45+,三、中位生存期,中位生存期（median survival time）又称半数生存期，表示恰好有50的个体尚存活的时间。中位生存期越长，表示疾病的预后越好；中位生存期越短，预后越差。估计中位生存期常用图解法或线性内插法。,生存资料统计学处理方法,（一）设计目的：专业目的：据专业知识确定。统计学目的：估计：根据样本生存资料估计总体生存率及其它有关指标（如中位生存期等），如根据脑瘤患者治疗后的生存时间资料，估计不同时间的生存率、生存曲线以及中位生存期等。比较：对不同处理组生存率进行比较，如比较不同疗法治疗脑瘤的生存率，以了解哪种治疗方案较优。,影响因素分析：目的是为了探索和了解影响生存时间长短的因素，或平衡某些因素影响后，研究某个或某些因素对生存率的影响。如为改善脑瘤病人的预后，应了解影响病人预后的主要因素，包括病人的年龄、性别、病程、肿瘤分期、治疗方案等。预测：具有不同因素水平的个体生存预测，如根据脑瘤病人的年龄、性别、病程、肿瘤分期、治疗方案等预测该病人t年（月）生存率。,方法：前瞻性队列研究 回顾性队列研究确定起始事件、终点事件、随访终止日期、生存时间、截尾。确定可能的影响因素、水平以及量化方法。,大肠癌影响因素量化表,变量名 因素 量化值 病例数 构成比（%）X1 性别 女=0 32 48.5 男=1 34 51.5 X2 年龄（岁）40=1 10 15.1 40-60=2 37 56.1 60=3 19 28.8 X3 组织学分类 乳头状腺癌=0 20 30.3 管状腺癌=1 46 69.7 X4 肿瘤大小（cm）6=0 29 43.9 6=1 37 56.1,X5 细胞增殖抗原（PCNA）55%=0 27 40.9 55%=1 39 59.1 X6 淋巴管浸润 无=0 44 66.7 有=1 22 33.3 X7 血管浸润 无=0 58 87.9 有=1 8 12.1Time 手术到观察结束 实际天数Event 结束时是否死亡 未死=0 22 33.3 死亡=1 44 66.7,设计调查表：一览表：因素较少时。单一表：因素较多时。调查表中应包括可能的影响因素观察起点和终点（年、月、日）生存时间生存结局样本含量：非截尾例数至少是可能影响因素的10倍。,三联体数据,（二）搜集资料可能的影响因素：从病历获得。生存时间及结局：短期可观察到的结局可从病历获得；长期结局一般不能从病历直接获得，通过信访、电话等得到。,（三）整理资料认真检查、核对原始数据，包括影响因素、生存时间和生存结局。尽量避免缺失值。建立数据库FoxBase、Foxpro、Virual Foxpro等专业数据库统计软件数据库（SAS、SPSS等）Office办公软件中的Excel、Access,大肠癌生存资料序号 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 Time Event 1 0 2 1 0 0 1 0 2896 0 2 0 2 1 0 0 1 0 992 1 3 1 2 1 1 0 0 0 2811 0 4 0 3 1 1 0 1 0 2052 1 5 1 2 0 1 0 0 0 2975 0 6 1 2 1 1 1 1 1 856 1 65 0 1 1 1 1 0 0 584 1,生存资料基本要求,样本由随机抽样方法获得，要有一定的数量。死亡例数不能太少。截尾比例不能太大。生存时间尽可能准确。因为常用的生存分析方法都在生存时间排序的基础上作统计处理，即使是小小的舍入误差，也可能改变生存时间顺序而影响结果。缺项应尽量补齐。,（四）分析资料估计：Kaplan-Meier法，寿命表法比较：log-rank检验影响因素分析：Cox比例风险回归模型（Cox回归模型），是生存分析中最重要的模型之一。预测：Cox回归模型预测生存率。,第二节 生存率的估计与生存曲线,一、小样本资料生存率及其标准误的计算生存率的计算：Kaplan-Meier法（K-M法、乘积极限法）Kaplan-Meier法由Kaplan和Meier于1958年提出，直接用概率乘法定理估计生存率，故称乘积极限法（product-limit method），是一种非参数法，适用于小样本和大样本。生存率的标准误的计算生存曲线,二、大样本资料的生存分析生存率的计算 寿命表法生存曲线,第三节 生存曲线的log-rank检验,log-rank检验（对数秩检验、时序检验）该检验属非参数检验，用于比较两组或多组生存曲线或生存时间是否相同。检验统计量为卡方。自由度=组数-1。P0.05，两组或多组生存曲线不同。P0.05，两组或多组生存曲线差别无统计学意义。,注意,以上介绍的是log-rank检验的近似法，计算简便，但其结果较精确法（一般统计软件中输出精确法计算结果）保守。近似法：（手工）精确法：（软件）,此检验比较两组或多组生存曲线，实为一单因素分析。要求各组生存曲线不能交叉，如交叉提示存在混杂因素，应采用分层分析方法或多因素方法来校正混杂因素。当假设检验有统计意义时，可从以下几方面来评价各组效应大小：生存曲线图目测判断、中位生存期比较等。,log-rank检验用于整条生存曲线的比较，若比较两组某时间点处的生存率，则按下式计算：如比较多个时间点处生存率，检验水准应取Bonferroni校正，即，其中k为比较的次数，以保证总的I型错误概率不超过。,第四节 Cox比例风险回归模型,Cox比例风险回归模型（Coxs proportional hazards regression model），简称Cox回归模型。该模型由英国统计学家于1972年提出，主要用于肿瘤和其它慢性病的预后分析，也可用于队列研究的病因探索。其优点：多因素分析方法不考虑生存时间分布利用截尾数据,一、Cox模型的基本形式,h(t,X)t时刻风险函数、风险率或瞬时死亡 率（hazard function）。h0(t)基准风险函数，即所有变量都取0时t 时刻风险函数。X1、X2、Xp协变量、影响因素、预后 因素。1、2、p回归系数。,0，RR1，说明变量X增加时，危险率增加，即X是危险因素。0，RR1，说明变量X增加时，危险率下降，即X是保护因素。=0，RR=1，说明变量X增加时，危险率不变，即X是危险无关因素。,二、参数估计与假设检验,（一）参数估计 最大似然法（二）假设检验似然比检验（likelihood ratio test）得分检验（score test）Wald检验（Wald test）,三、因素筛选与最优模型的建立,变量筛选方法向前引入法（前进法）Forward向后剔除法（后退法）Backward逐步引入-剔除法（逐步法）Stepwise,检验水准初步的、探索性的研究，或变量数较少时，可取0.10。设计严谨的、证实性的研究，或变量数较多时，可取0.05或0.01。检验水准包括引入的检验水准和剔除的检验水准。一般地，剔除引入。,分析结果（结果解释）,与生存相关的因素因素作用大小及方向：保护因素还是危险因素、相对危险度的大小。因素作用大小排序：标准化回归系数的绝对值。,分析结果（结果解释）,个体的预后指数及预后分组：预后指数（prognostic index，PI）=预后指数越小，预后越好；预后指数越大，预后越差。,分析结果（结果解释）,例如：传统治疗方式，淋巴结转移，PI2.6929 传统治疗方式，淋巴结无转移，PI1.7616 新治疗方式，淋巴结转移，PI0.9313 新治疗方式，淋巴结无转移，PI0据PI的大小可将病人分为不同的危险组，常见分三组（即低危组、中危组、高危组）或五组。绘制分组的生存曲线，直观比较各危险组的生存情况，如中位生存期、t年生存率等。,六、Cox模型的注意事项及应用范围,（一）注意事项设计阶段应注意的问题模型配合时应注意的问题应用条件：除生存资料的基本要求外，还要求因素对生存时间的作用不随时间变化（比例风险假定）。如观察年限超过10年时，癌症手术后放疗的治疗作用可能逐渐消失，从而不满足这一要求。,因素分析时应注意的问题筛选变量时，考虑该指标是否容易收集、是否费用较高等临床因素。对连续变量，看其分布，如服从偏态分布，一般进行对数变换后参与计算。,选入模型的变量是统计学上的有关变量，不一定都与生存时间有因果关系。其中某些变量可能只是伴随关系而已，未选入模型的变量不一定全是无关变量，要考虑是否模型内的某些变量代替了它的作用，或因例数不够，或试验中对该变量进行了控制而引起。,检查可能的交互作用项是否显著（方法：一次引入一个交互作用项，看其对应的回归系数是否为0）。模型拟合优度考察：据预后指数PI分组，比较各组基于Cox模型的生存曲线与基于kaplan-Meier法估计的生存曲线，如两组曲线吻合较好，表明Cox模型拟合较好。生存率分析：生存曲线不能随意延长，也不能轻易用于预测预报，经过大量研究所得的生存曲线才有可能推广应用。,（二）适用范围,因素分析logistic回归模型可以作多因素分析，并可进行相对危险度估计，但不考虑生存时间的长短，不能处理随访中常见的截尾数据。Cox比例风险回归模型具有logistic回归模型的所有优点；同时考虑生存结局和生存时间的长短，可处理截尾数据；且不考虑基准风险的分布。生存预测,强调设计的重要性专业知识角度：选择疾病种类、终点事件、影响因素及结果的专业解释等。统计学角度：样本例数、因素的赋值、生存时间准确到天数、因素筛选方法、结果的统计学解释等。,小结（论文报告中应写明）,1材料与方法病例来源、起始事件、终点事件、观察终止时间、截尾情况、随访结果的获得方法，样本含量、截尾例数及百分比(%)。建立数据库方法统计学处理方法 Kaplan-Meier法估计生存率 log-rank检验进行组间生存率比较 Cox模型进行多因素分析,2结果估计：Kaplan-Meier生存率及生存曲线。比较：log-rank检验卡方值及其P值。因素分析及预测：变量赋值(数量化方法)表变量统计描述：各组病例数和构成比（分类变量）均数和标准差（数值变量）变量筛选方法及检验水准Cox回归结果及统计解释,Cox回归与多元线性回归、logistic回归的比较,案例分析,某研究者观察了确诊后采取同样方案进行化疗的26例急性混合型白血病患者，欲了解某种不良染色体是否会影响患者病情的缓解，将治疗后120天内症状是否缓解作为结果变量（缓解0；未缓解1），有无不良染色体作为研究因素。整理资料见下表。,有无不良染色体与缓解的关系不良染色体 缓解 未缓解 合计 缓解率（）有 5 13 18 27.8 无 3 5 8 37.5 合 计 8 18 26 30.8考虑到例数较小，采用Fisher确切概率法，得到P0.667，尚不能认为不良染色体影响病情的缓解。,这种情况下的结果并不可靠，原因是两个比较组之间其它影响患者病情缓解的因素不一定均衡，因而需要考虑平衡其它可能的影响因素如年龄（岁）、骨髓原幼细胞分组（501；500）、CD34表达（阳性1；阴性0）、性别（男1；女0）的作用。,多因素logistic回归分析结果 因素 回归系数 Wald卡方 P OR染色体 1.457 1.161 0.281 4.29骨髓原幼 2.961 4.778 0.029 19.2细胞分组采用多因素logistic回归分析，经逐步法按0.10水准，平衡骨髓原幼细胞分组后，有无不良染色体不影响患者的缓解（P0.281）。,有一位临床医生指出，仅考虑是否缓解还不够，如果进一步利用缓解时间的长短来进行分析，信息利用得更充分。费了很大辛苦，幸好查到了所有患者的缓解时间，于是采用log-rank检验比较有无不良染色体两组病人的生存曲线，得卡方1.28，P0.2579，仍然显示患者的缓解时间与不良染色体无关。,生存时间的比较仍然需要考虑组间的可比性，经多因素Cox回归分析，当检验水准0.10时的结果如下。因素 回归系数 卡方 P RR染色体 1.838 3.709 0.054 6.29CD34 1.877 8.904 0.003 6.54骨髓原幼 3.205 8.838 0.003 24.4细胞分组,Thank You!,