肝胆外科胰腺囊性肿瘤和神经内分泌肿瘤疾病诊疗技术.docx

肝胆外科胰腺囊性肿瘤和神经内分泌肿瘤疾病诊疗技术胰腺肿瘤中大部分为胰腺导管腺癌。在过去的20年里，人们对胰腺囊性肿瘤和神经内分泌肿瘤的认识已越来越深刻。本章的目的是更详细地介绍这类肿瘤，特别是导管内乳头状黏液瘤（IPMNS）和胰腺神经内分泌肿瘤（NETs）o如有可能，还将从循证的角度，提供一些关于这类肿瘤的检查和治疗方面的建议。一、导管内乳头状黏液瘤从1982年以来，人们就认识到IPMNS是区别于胰腺导管腺癌的另一类肿瘤。之后，世界卫生组织阐明了它的定义。IPMNs是一种肉眼可见的、分泌黏蛋白的胰腺上皮细胞肿瘤,起源于主胰管（MDTPMN）或其分支（BDTPMN）,常有乳头状结构。它与胰腺黏液囊性肿瘤（MCNs）的不同点在于没有卵巢样基质。IPMNs在人群中发病率大约为2.04/10万（95%置信区间为1.282.80）,但在60岁后，这一数字显著升高。其确切病因尚不清楚，虽然有报道认为其与胰腺外的原发病（主要为结直肠、乳腺和前列腺的疾病）有一定的关联性（10%）,但不如其与原发性胰腺腺癌的关联性更高。与腹腔内其他疾病相比，IPMNS也被证实为胰腺癌的一个预测因子，优势比为7.18o（一）临床表现IPMNs主要表现为胰管梗阻的相关症状。JohnsHopkins团队报道了从临床表现和人口学方面比较IPMNs和胰腺腺癌得出的经验。尽管二者的平均发病年龄相似（70岁），但临床表现却有显著差异。在60名IPMNS患者中，59%表现为腹痛，只有16%表现为阻塞性黄疸；而在胰腺腺癌患者中，该比例分别为38%和74%o这60名患者中只有5名患者的肿瘤位于胰体尾部。IPMNS患者既往更可能有吸烟史，14%的患者有急性胰腺炎发作史（胰腺导管腺癌该比例为3%）,29%的患者有体重减轻。浸润性恶性肿瘤的相关症状主要为黄疸、体重减轻、呕吐、糖尿病。罹患浸润性IPMNS患者的平均年龄较非浸润性大5岁（68岁vs63岁）。鉴于此，有学者认为IPMNs是一种缓慢生长的肿瘤，具有发展为浸润性肿瘤的高度潜能。该肿瘤的一个重要特点就是在对其他疾病进行断面成像检查中越来越多地被偶然发现。在行胰十二指肠切除术的偶发瘤中，IPMN占36%o（二）辅助检查对于可疑IPMN,CT和MRl是主要的非侵入性的放射性影像学检查。MD-IPMN的典型表现为主胰管的明显扩张，而BDTPMN可表现为葡萄串样结构的小囊肿。尽管MRI和CT可准确地显示肿瘤的位置及与胰管的交通情况，但在判断良、恶性方面仍显不足。与恶性度有关的放射学特点包括实性肿物、胆管扩张15mm、肿瘤体积不断增大（BD-IPMN,增长率2mm/y）、主胰管直径不断增宽（MD-IPMN）o近来有少数病例系列分析结果显示，F标记的氟脱氧葡萄糖PET/CT可鉴别IPMNs的良、恶性。一组包含29例患者的研究证实，标准摄取值（SUV值）2.5的肿瘤诊断为恶性的准确性有96%。IPMN与其他囊性肿瘤（特别是BD-IPMN与MCN）的鉴别很困难，患者临床特征的重要性不可低估，特别是年龄、性别、胰腺炎病史以及遗传综合征。在放射学方面，肿瘤位于钩突、非重力依赖性腔内充盈缺损（乳头状突起）或呈簇分布的重力依赖性腔内充盈缺损（黏蛋白），以及胰管的上游扩张（MCN的胰管是正常的）都支持分支型IPMN的诊断。鉴别弥漫性MD-IPMN和慢性阻塞性胰腺炎对影像学是一个挑战（临床上认为，IPMN的患者一般年长20岁，且没有大量饮酒史），但高质量的横断面成像检查发现腔内充盈缺损（黏蛋白或乳头增生）、胰管分支的囊状扩张（特别是在钩突）、扩张的胰管与正常胰管间有交通，且无梗阻性病变或大开口的乳头的证据，均支持IPMN的诊断。尽管相对于横断面成像检查，超声内镜（EUS）的作用近来受到质疑，但其优势是在评估的同时能够对囊液进行取样或对实体肿瘤进行活检。支持恶性肿瘤的EUS表现包括主胰管10mm（MD-IPMN）肿瘤直径40mm并有厚的不规则间隔以及壁结节10mm（BD-IPMN）o在一组包含74例IPMN患者的报道中，21例（28%）为浸润性癌，EUS细针穿刺活检的敏感性、特异性、准确性分别为，5%、91%.86%o在这一研究中，囊液中CEA、CAI9-9水平的升高不能预测恶性肿瘤。重要的是，没有黏蛋白并不能排除IPMN。如坏死为唯一表现,则强烈提示浸润性癌；大量的背景炎症反应和副染色质清除则怀疑为原位癌。尽管MRl（包括使用轧增强）正在逐步替代ERCP,但后者仍用于诊断IPMNoERCP观察到分泌黏蛋白的大开口的乳头则具有诊断意义。ERCP也可实施导管内容物活检和抽吸检查，但其检出率不到50%。虽然IPMN没有特异性的肿瘤标志物，但血清CAI9-9已被证实为恶性肿瘤的独立预测因子，而CEA并不是。鉴于BD-IPMN的诊断率越来越高，而恶性率相对较低,目前已提出了IPMN的临床放射学评分系统。基于对64例行切除手术患者的分析，Fujino等提出了预测同时患有BD&MD-IPMN的患者出现浸润性癌的临床放射学评分系统。这一系统包括7个因子,每个都有指定的分值。截断值为3分，3分或以上预测恶性肿瘤的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、总体准确率分别为95%、82%、91%,90%、91%o良性肿瘤不可能大于4分，恶性肿瘤不可能小于2分。显而易见，如果这个系统能够在更大量的病例中得到证实，那将是一个预测潜在恶性肿瘤的简单而有效的手段。HWang等的研究纳入了237名患BD-IPMN并行切除手术的患者，采用多元分析法来确定判断恶性度或侵袭性的独立预测因子，并制订了规范。壁结节的出现、血清CEA升高或囊肿28m则足以断定肿瘤有潜在的恶变倾向或侵袭性，且有手术的指征。当考虑这些评分系统的价值时，很重要的一点是放射学测量值由于扫描方式的不同常有差异，可能与最终的病理学测量值不能吻合一致。（三）病理学表现IPMNs有70%位于胰头部，5%10%呈弥漫性分布于整个腺体，其余的位于胰体尾部，在切片上呈弥漫性或节段性分布，有乳头状上皮突起，累及胰管扩张，内有稠厚的黏蛋白。突起和黏蛋白可沿着胰管延伸并进入周围的组织结构中，包括壶腹部、十二指肠、胆管。主胰管和囊肿之间常有交通。IPMNs以起源部位为依据分为主胰管型、分支胰管型和混合型。这对于分支胰管型很重要，因后者恶性的可能性较小。由于继发于肿瘤的慢性阻塞性胰腺炎导致的瘢痕和组织萎缩，周围的胰腺实质可能会显得比较坚硬。如出现凝胶状或实性的结节，则应怀疑有恶性成分。显微镜下的典型表现是见到分泌黏蛋白的异型性的柱状上皮细胞（低、中、高级别异型增生或浸润性癌）。其生长方式多样，从扁平型（沿胰管扩张）到乳头状突起。肿瘤有沿胰管扩张的趋势，20%30%的患者可呈多灶性分布。IPMNS可呈肠上皮、胃上皮以及少见的胰胆管上皮分化。胃型较多为BD-IPMNs,相对于小肠型的IPMNs,胃型似乎有不同的恶性倾向（恶性度较低）、生长方式及黏蛋白种类。浸润性癌一般发生在局部，并认为是由不典型增生逐步发展形成。其侵袭性的生长方式与潜在的细胞分化能力有关，可以表现为分泌黏蛋白的结节（肠型），也可以沿导管生长（胰胆管型）。将IPMN从病理上与其他胰腺囊性肿瘤相鉴别很重要。缺少卵巢样基质有助于IPMN与MCN相鉴别。对于05lcm的病灶，很难将胰腺上皮内瘤变（PanIN）与IPMN相鉴别，后者一般乳头更高且结构更复杂、腔内有大量的黏蛋白。粗斑点状的染色质和平滑的核膜是将胰腺囊性内分泌肿瘤与IPMN相鉴别的要点。（四）治疗在制订对IPMNS患者最合适的治疗措施时，以下方法应加以考虑。鉴于其主要发生于老年人，且主要位于胰头部，评估患者的并存疾病和基础状况是否适合手术是很有必要的。如患者不能耐受手术，则简单的对症治疗也是可以的。同样，对于偶然诊断为IPMNS的患者，如果肿瘤不会进展到需要手术干预的程度，密切的随访也不提倡。假设该患者以后可能需要手术（如果必要），那么就应对其进行合适的分期（标准与胰腺癌相同）以确定是否可行治愈性手术。同一个IAP指南推荐所有有症状的BD-IPMNs患者均应行手术治疗，这是基于手术将改善症状，同时也是由于文献认为有症状的患者有更高的恶性比例（患浸润性癌的风险为30%）o对于无症状的患者，指南建议肿瘤N30mm或有壁结节者由于有较高的恶性比例，也应行切除手术。尽管多个研究采用多元分析确定了一些恶性的危险因素，但这些研究样本量均较小。Nagai等对这一做法提出异议，提倡对BDTPMNs行积极的手术切除，认为确定的危险因素没有足够高的阴性预测价值、浸润性癌患者生存率明显较低、有经验的中心可以实施外科手术而病死率和死亡率也较低。自IAP指南发布后，一项包括两个中心的研究已经进行T报道，该研究包括145例BD-IPMNs并行手术切除的患者。在这145名患者中，22%为恶性肿瘤（原位癌或浸润性癌）,40%的患者无症状。尽管单变量分析没有得出临床症状是恶性肿瘤的预测因子，但黄疸和腹痛更可能与恶性肿瘤有关。放射学上恶性肿瘤体积更大、病理学上厚壁、直径N30mm的结节很可能为恶性肿瘤。但是，值得注意的是影像学上无法评估除直径以外的因子，并且放射学和病理学在测量直径时有明显的偏差（放射学上一般偏大15%）o作者认为他们的结果支持了IAP指南，特别是对无症状、无恶性肿瘤特征的患者实施非手术治疗。因为BDTPMN可能是癌前病变，尽管增长缓慢，如果保守治疗有效，也应了解其长期随访结果。在两个同一时期的关于BD-IPMNs的大型前瞻性研究中，手术的适应证依据IAP指南，将患者分为手术组和密切随访组。在两个研究中，18%的患者在首次就诊达到手术的标准。3/20例、8/34例患者最终病理诊断为恶性（原位癌或浸润性癌）。对于随访组的患者，前2年每36个月随访1次，并进行CT、EUS.MRI检查。在随访过程中，5%和12%的患者相继进行了手术（中位时间1218个月），这些患者中0/5例、2/18例被诊断恶性肿瘤，其余的患者（84例、132例）继续随访，在中位随访期30个月内无疾病导致的死亡。这两项研究中的随访方法也引起了新的问题。两项研究均频繁使用最先进的影像学检查，许多卫生系统可能难以提供。研究表明，虽然对于BD-IPMN,目前的建议对于检测肿瘤的恶性度很敏感，但特异性较低，因此对许多患者来说，密切随访和接受手术没有明显的裨益。进一步的工作将需要尝试发现有高恶变风险的患者亚组，以提高干预措施的针对性。对于有手术适应证的患者，需要对胰腺切除及淋巴结清扫的范围作出决策。FUjino等综述了57例因IPMN行手术治疗的患者资料。术前影像学显示局部病变的患者行局部切除术，采用术中超声（IOUS）定位胰腺切除的部位，而弥漫性病变的患者行全胰切除术；同时行冰冻切片检查，浸润性癌的患者行根治性切除手术，而非浸润性癌者，切缘阴性就足够了O33例MD-IPMNs患者中,14例达到全胰切除术的标准，24例BD-IPMNs患者行部分切除术，2例由于并发症再次行全胰切除术。将IOUS与最终病理结果相对照，IoUS显示肿瘤沿胰管扩散的准确度分别为：主胰管型74%,分支胰管型96%o行部分切除手术的患者中，30例行冰冻切片检查，29例患者结果与最终结果一致，只有1例患者横切面有浸润性癌累及，另2例未行冰冻切片检查的患者切缘有浸润性癌累及。回顾16例行全胰切除术患者的最终病理结果发现，12例患者适合行该手术（恶性或潜在恶性的组织分布于整个胰腺）。在这16例患者中，有6例有长期的严重低血糖，其中2例死于该并发症。41例行部分胰腺切除术的患者中，5例有切缘受累（3例为浸润性癌，2例为异型增生），3例浸润性癌的患者均死于肿瘤转移。切缘阴性的34例患者中，7例死于肿瘤转移，2例分别在2年和12年时罹患了异时性胰腺疾病。根据研究结果，作者认为应尽可能实施胰腺部分切除术，并且肿瘤复发的风险小于全胰切除术后长期严重的并发症。尽管Fujino等报道认为冰冻切片准确性较高，但其对病理医生有较高的要求，而且，并不是所有的切缘阳性者均需要行切除手术。IAP指南建议切缘见到腺瘤或异型增生，则不需要进一步切除；如切缘见到原位癌或浸润性癌，则需进一步手术。但文献并未涉及术中可能破碎的浸润性癌细胞（如从切除的癌组织上脱落等）所带来的影响以及其对长期生存的影响。而这一点尤其重要，因为越来越多的报道认为对于胰腺内低级别病变限制性切除手术可获得较好的长期随访结果。正是由于这一点，对于ID-IPMNs,考虑到切缘阳性及复发的风险，作者建议限制性手术需谨慎。（五）预后切除术后影响生存的决定因素是肿瘤的浸润性。非浸润性肿瘤患者的5年生存率为77%100%,而浸润性癌者则为13%68%o已报道的其他与浸润性癌患者生存率较差有关的因素包括：黄疸、肿瘤类型（管型较胶样型差）、血管受侵、周围神经受侵、肿瘤分化差、肿瘤恶性部分比例、淋巴结阳性率。据报道，淋巴结阳性者在浸润性癌患者中高达41%o对于恶性肿瘤，分支胰管型与主胰管型生存率相似，而切缘的状况与长期随访结果无关。一些多元分析且每个变量均有足够病例数的研究发现，淋巴结受累、恶性部分2cm、消瘦、形态学亚型、管型癌是预后较差的独立危险因子。浸润性IPMN似乎较胰腺导管细胞癌有较好的预后，尽管管型癌可能并非如此。在一些正式的试验中没有涉及辅助疗法对浸润性癌的作用。尽管有一些回顾性分析的结果，但放疗和化疗的作用仍不明确，目前仍不建议作为标准的治疗。切除术后的复发可分为弥漫性（包括周围腹膜复发）和局限性（局限在残余胰腺内）。White等对78例非浸润性IPMNS行切除手术的患者进行了13年的随访。中位随访时间为40个月，只有6例（7.7%）局部复发，其中3例再次手术，并继续随访。重要的是，复发时间差异很大，从862个月不等，这显示了长期随访的必要性。切缘阳性和复发有显著的相关性，可是没有其他报道证实这点。考虑到与全胰切除术密切相关的早期并发症发生率和晚期的死亡率，作者赞成行胰腺部分切除后密切随访，反对行全胰切除术。在一组患BD-IPMNs行切除术的患者中（n=145）,复发率为6.9%o129例非浸润性肿瘤患者中4例平均随访34个月局部复发；16例浸润性癌患者中，6例平均随访24个月发生远处转移（3例同时有局部复发，6例均在复发2年内死亡）。这些结果得到了Park等的进一步支持，他们指出CA19-9升高和肿瘤位于胰头部为浸润性癌复发的独立危险因子。由于复发似乎最常发生在剩余的胰腺内，To-mimaru等建议行胰管胃吻合术以利于在随访中行内镜检查。另外，IPMNs与其他胃肠道恶性肿瘤有关，医生应对此提高警惕，并对新出现的消化道症状及时进行检查。二、胰腺内分泌肿瘤胰腺神经内分泌肿瘤（PNETS）是一种罕见的肿瘤，发病率仅（0.20.4）/10万，但对尸体标本的研究报道其发病率达10%o85%的PNETs患者无症状（无功能性），其他为有症状的肿瘤，其中主要的为类癌、胰岛素瘤、胃泌素瘤。其病因仍不明确，主要为一些散发病例，但与一些遗传性综合征有一定的关联性，如VonHippel-Lindau综合征、多发性内分泌肿瘤T（multipleendocrineneoplasia-1,MEN-I）神经纤维瘤病I型、结节性硬化病。（一）临床表现肿瘤的临床表现取决于其功能状态。无功能性肿瘤常无症状，其症状主要与肿瘤的压迫或出现转移有关。对于功能性肿瘤，其症状主要与特定的激素产物有关。（二）辅助检查检查的顺序取决于临床表现。一般的原则是，对于有功能性肿瘤，定性为先（生化学）、定位为次（放射学）。（三）生物化学特定的胃肠激素可用于检测功能性肿瘤。对于可疑胰岛素瘤或类癌者，可测空腹血糖、胰岛素、C-肽和24h尿5-羟基呻味乙酸（5-HIAA）o对大多数PNETs,包括无功能性肿瘤，血清嗜络粒蛋白A（源于神经崎的细胞产生的蛋白质）都会升高。尽管它具有一定的敏感性，但特异性却不高，对检验结果需注意其假阳性。嗜辂粒蛋白A的升高与瘤负荷（不包括胃泌素瘤）、对治疗的反应和复发有关。其他检查，如血钙、甲状旁腺激素、降钙素和甲状腺功能试验也应考虑，特别是怀疑患者有MEN-I的病史。对于怀疑有遗传性疾病者,首先需行基因检测。（四）放射学对于无功能性肿瘤，定位诊断常不重要，高品质的动脉期和静脉期CT图像就足够指导治疗，特别是确定手术的适应证。PNET的CT特征为胰腺内富血管或高密度的病灶，但是肿瘤也可呈囊性或内有钙化。对于意外发现的胰腺内大肿块，特别是其没有血管包绕或成纤维反应，临床医师也需注意PNET的可能性。生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤往往体积较大，增强CT易于诊断和分期，但对于胰岛素瘤和胃泌素瘤有困难，除非出现广泛的转移。多数胰岛素瘤不超过2cm,且为单发。CT上肿瘤为富血管并有均匀强化或环形强化，但由于肿瘤常轮廓不一致，定位的要点是明确血管密集的部位（注人增强剂后25s的图像为最佳）。胰岛素瘤的MRI特点包括T加权像上低信号，在脂肪抑制像（T和T2加权像）上尤其清晰。相对于胰岛素瘤，胃泌素瘤可为多发或发生于胰腺外（胃泌素瘤三角区域：内至胰体颈交界部，下至十二指肠二、三段交界处，上至胆总管与胆囊管连接部），影像学上为少血管肿瘤。该肿瘤有较高的（70%80%）淋巴结和肝转移率。CT发现胃泌素瘤的敏感性低至30%50%,与其体积有关。对于胰岛素瘤，CT成像可稍好，如采用薄层扫描，敏感性可达94%；有报道显示联合使用EUS,敏感性达100%oEUS对显示十二指肠壁、区域淋巴结、胰头部尤其有效，有报道敏感性为79%-100%,但取决于操作者。同样，术中超声也很有效，特别是对于胃泌素瘤，可发现隐蔽的多原发灶或转移灶。其可发现胰头部的小病灶，有报道其敏感性高达97%。PNET肝转移常显示为平扫期稍低密度病灶，增强后为富血管的病灶，由于门脉期与肝实质等密度，故行动脉期扫描很重要。MRI显示肝转移灶为T加权像上低信号病灶、T2加权像上高信号病灶。有15%的肝转移灶只在轧增强后即刻扫描图像上可见。此外，生长抑素受体闪烁显像（SRS）对PNETS（除胰岛素瘤外）的分期和治疗很有用，其原理是PNETS表达生长抑素受体。放射性同位素（有数种）标记的生长抑素类似物，其中有几种均能够获得功能性成像，但这需要该类似物在扫描前停留在肿瘤内。作为一种单一的检查手段，这可能是检测PNETS最敏感的，但联合使用影像学检查（特别是MRl和EUS）也能达到这一效果，且又有能提供详细的解剖信息的优势。SRS确实具有反映肿瘤功能状态的优势，而使用治疗剂量的同位素标记的生长抑素类似物或间碘苯甲胭（MIBG）很重要。对于大多数PNETs,F标记的脱氧葡萄糖PET无价值，然而研发新的替代物是有希望的。侵入性检查，如选择性动脉血钙（胰岛素瘤）及促胰液素（胃泌素瘤）刺激后肝静脉或门静脉血采样并不常规使用，只有在高度怀疑、非侵入性检查无法定位肿瘤的情况下才使用。（五）治疗一旦确诊为功能性肿瘤，减轻症状和并发症的首要措施是控制过量的激素水平。推荐采用生长抑素类似物在术前及术中注射控制类癌危象。手术是治愈局限性的PNETs的唯一方法。具体方法取决于肿瘤的类型及是否有遗传性综合征。对于遗传性PNETS的处理不在本章讨论的范围内，读者可查阅更详细的综述。局限性胰岛素瘤中，80%以上为单发、良性、小于2cm,剜除术和腹腔镜切除为理想的手术方法。如肿瘤在术前或术中可明确定位并且与胰管的关系清晰，剜除术则是可行的，IOUS在评估上述的因素中有特殊的价值，术后需病理证实肿瘤为良性。对于怀疑为恶性肿瘤者（坚硬、浸润性生长、胰管堵塞、淋巴结受累），如有主要血管受累或肿瘤体积大，则需行切除手术。任何胰腺肿瘤，如行切除术，均需作出评估。如行远端胰腺切除术，脾脏应尽量保留，需避免盲目行胰腺切除术。由于肿瘤本身发病率就低，所以腹腔镜手术仅限于少量的病例系列研究，虽然前期的研究显示腹腔镜手术是安全的，但仍有较高的中转率、再手术率和死亡率。十二指肠切开和术中超声联合触诊（敏感性91%95%）是术中定位的关键。对于十二指肠胃泌素瘤，小的肿瘤（V5mm）可自黏膜下层剜除，而较大的肿瘤则需全层切除。对于胰腺胃泌素瘤，术中应评估是否可行剜除术（与上述的胰岛素瘤类同），如不适合，则应行规范的胰腺切除术（胰十二指肠切除术）。由于肿瘤有较高的转移率，如行剜除术，应对胰周淋巴结进行活检。大多数局限性非功能性肿瘤在经检查发现时已不宜行剜除术。由于临床和尸检发现PNETS的概率不同及更多地使用断面显像技术，以上情形将可能更常见。对无症状、可疑良性、非功能性PNETs,其体积多大需行切除术仍不明确。尽管恶性风险与体积有关,但l3cm的肿瘤有可能为恶性。目前，医生需对患者作出是否适合手术的评估，并告知其是手术还是观察的决定。中央胰腺切除术适合于经过选择的病例，并有减少术后糖尿病的风险的优势。由于淋巴结转移较常见（27%83%）,如怀疑恶性肿瘤，需行规范的切除术及淋巴结清扫。对于有症状的局限性肿瘤的患者可选择手术切除，其中位生存期明显长于有转移或局部进展无法切除的患者（7.2年vs2.1年、5.2年）。但是，48%的局限性肿瘤行切除术的患者在中位随访时间为2.7年的时候复发。由于这一类肿瘤患者一般有长期的自然病史，并有临床症状，如不手术难以缓解（如肿瘤出血），其肿瘤不能手术的标准与胰腺癌可能不同。Anderson的经验认为：在较大的中心可安全地实施大静脉的重建手术，但由于有较高的长期并发症发生率，故很少施行动脉重建（仅肝动脉受累）和上腹部脏器切除术。另外，近期的一项报道指出不完全的切除（R2）与较高的围术期死亡率有关，并可能决定患者生存期。