注射用亚胺培南西司他丁钠（泰能）中文说明书.docx

【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】注射用亚胺培南西司他丁钠（泰能）中文说明书注射用亚胺培南西司他丁钠泰能(Tienam)ImipenemandCilastatinSodiumforInjectionZhusheyongYaanpeinanXisitadingna【成份】本品为复方制剂，其组份为亚胺培南500mg和西司他丁钠（以C16H26N2O5S计）50Omgo辅料为碳酸氢钠。亚胺培南的化学结构式：分子式：C12Hi7N3O4SH2O分子量：317.4西司他丁钠的化学结构式：分子式：Ci6H25N2O5SNa分子量：380.4【性状】本品为白色至类白色粉末。【适应症】本品（注射用亚胺培南西司他丁钠）为一非常广谱的抗生素，特别适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的早期治疗。本品适用于由敏感细菌所引起的下列感染：腹腔内感染下呼吸道感染妇科感染败血症泌尿生殖道感染骨关节感染皮肤软组织感染心内膜炎本品适用于治疗由敏感的需氧菌/厌氧菌株所引起的混合感染。这些混合感染主要与粪便、阴道、皮肤及口腔的菌株污染有关。脆弱拟杆菌是这些混合感染中最常见的厌氧菌，它们通常对氨基糖贰类、头抱菌素类和青霉素类抗生素耐药，而对本品敏感。已经证明本品对许多耐头也菌素类的细菌，包括需氧和厌氧的革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌所引起的感染仍具有强效的抗菌活性；这些细菌耐药的头抱菌素类抗生素包括头也嚏咻、头也哌酮、头抱嚷吩、头抱西丁、头抱嘎肪、羟皎氧酰胺菌素、头徇孟多、头也他吃和头也曲松。同样，许多由耐氨基糖或类抗生素（如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素）和/或青霉素类（氨茶西林、拨羊西林、青霉素、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林）的细菌引起的感染，使用本品仍有效。本品不适用于脑膜炎的治疗。【规格】亚胺培南500mg和西司他丁50Omg【用法用量】本品以静脉滴注剂型供应。成人剂量 成年患者中本品静脉给药的剂量应基于疑似或确诊的病原体敏感性，如下表1所示。本品静脉给药的推荐剂量是以亚胺培南的使用量表示。也表示为溶液中同等剂量的西司他丁。 这些剂量应用于肌0T清除率大于或等于90mLmin的患者。肌酎清除率低于90mLmin的患者必须减少剂量，如表2所示（参见肾功能损害成年患者的剂量）。 建议最大总日剂量不超过4g天。 50Omg静脉输注给药，持续20至30分钟。 100Omg静脉输注给药，持续40至60分钟。 如病人在输注过程中出现恶心症状，可减慢输注速度。表1：肌肝清除率大于或等于90mLmin的成年患者中本品静脉给药的剂量制崛确诊械原体易感性拗横或证实感蝗由敏感性翻引翩500mg、每&卜时一次IOoomg、每8小时一次若怀疑或证实感染是由中蝴感性菌种引起的（参见【箔理毒理】）10mgS6W一次肾功能损害成年患者的剂量肌酎清除率小于90mLmin的患者需要减少本品静脉给药的剂量，如表2所示。血清肌酸酎代表肾功能的稳定状态。采用以下所述Cockroft-Gault方法计算肌肝清除率：男性：（体重，H）X（140年龄，岁）（72）x血清肌酊（mg100mL）女性：（085）x（男性的数值）表2:基于估计肌酎清除率（CLCr）的各肾功能组成年患者中本品静脉给药的剂量肌肝清除率（ELZmin）Cg9060CL<9030CL<60i15Cl<30本品静脉剂03若粽或证实联是由敏感菌种引拗：500mgI400mg每处时一次I每卧时一次300mg每&Jxff-次200mg郁/J谢一次Ic100Omg每8卜时一次500mg每6/卜时一次500mg每8d朝一次5mg每12小时一次本品静脉剂若怀疑或证实感染是由中葩撼翻引拗（参见【箔理毒理）：100Omg每6小时一次1750mg触卜时一次500mg§6次500mg每12小时一次*剂量500mg静脉输注给药，持续20至30分钟。t剂量50Omg静脉输注给药，持续40至60分钟。如病人在输注过程中出现恶心症状，可减慢输注速度。若病人的肌酢清除率15mLminCLcr30mLmin,癫痫发作的风险可能增加（参见【注意事项】）。若病人的肌酎清除率L5mLmin,除非病人在48小时内进行血液透析，否则不应给予本品静脉给药。由于信息不足，无法提供关于腹膜透析患者使用本品静脉给药的建议。血液透析患者中的剂量治疗肌酊清除率15mlmin且正在进行血液透析的病人时，可使用上文表2所示对肌酎清除率15mLminCLcr30mLmin的病人的推荐剂量（参见肾功能损害成年患者的剂量）。亚胺培南和西司他丁在血液透析时从循环中清除。病人在血液透析后应予以本品静脉输注，并于血液透析后以一定间隔给药。透析病人，尤其是有中枢神经系统基础疾病者，应注意监护；对进行血液透析的病人，只有在使用本品静脉输注治疗的益处大于诱发癫痫发作的危险性时，才推荐使用。（参见肾功能损害患者中的剂量）。儿童患者的剂量（3个月或较大者）儿童和婴儿推荐的剂量安排如下：儿童体重240千克，可按成人剂量给予。儿童和婴儿体重40千克者，可按15亳克/千克，每6小时一次给药。每天总剂量不超过2克。对3个月以内的婴儿或肾功能损害的儿科病人（血清肌酎2mgd）,尚无足够的临床资料作为推荐依据。本品不推荐用于治疗脑膜炎。若怀疑患有脑膜炎者，应选用其它合适的抗生素。对患脓毒症的儿童，只要能排除脑膜炎的可能，仍然可以使用本品。静脉滴注溶液的配制静脉输注用的本品以碳酸氢钠为缓冲剂，使其溶液的PH值范围在6.58.5之间，若按说明来配制和使用，则PH值并无明显变化。静脉输注用的本品每瓶含钠37.5亳克（1.6mEq）o供静脉滴注用的本品为瓶装无菌粉末，在静脉滴注前必须复溶并采用无菌技术进一步稀释，如下所述。配制输注溶液时，向小瓶中加入约IomL适当的稀释剂，将小瓶内容物复溶。适当稀释剂的列表如下：C）0.9%氯化钠注射液05%葡萄糖注射液O5%葡萄糖注射液+0.9%氯化钠注射液05%葡萄糖注射液0.45%氯化钠注射液05%葡萄糖注射液0.225%氯化钠注射液从适当的输液袋中取出20mL(10mL*2)稀释剂，采用IomL稀释剂免溶小瓶内容物。不得将复溶后的混悬液用于直接静脉输注给药。复溶后，充分摇匀小瓶，将所得混悬液转移至剩余的80mL输液袋。将另外IomL输注液加入小瓶中，充分摇匀，确保小瓶内容物完全转移；在给药前将所得混悬液重复转移至输注溶液。摇匀所得混合物宜至澄清.本品静脉给药的匏溶后溶液为无色至黄色。在此范围内的颜色变化不会影响产品的效力。对于肾功能不全患者，需根据患者的CrCl减少本品静脉给药剂量，如表3所示。按照上述指示制备IoOmL输注溶液。选择本品静脉给药适当剂量所需最终输注液的体积(mL),如表3所示。在溶液和容器允许的情况下，肠道外药品应在给药前肉眼检查是否存在颗粒物质和变色。如果观察到变色或可见颗粒，则丢弃。表3:本品静脉输注液的配制剂量刖好清除率(mLmin)本品静脉剂置(亚底培南/S司他丁(mg)配制时，去除和丢弃溶液的体积(mL)剂量所需最终输注液的体积(mL)去90500500WA60CL<90400WoO208030WCLerV60300000406015WCLCrV3020(X2006040复溶溶液的保存干粉剂需在室温下(E.P.=1525°C)贮存。小瓶I复溶后)用于静脉输注的本品为单剂量小瓶装，并采用适当的稀释剂复溶(参见本品静脉输注溶液的配制),室温保存时效力可维持4小时，冷藏(5°C)时效力可维持24小时。不得冷冻本品静脉输注溶液采用选定输注溶液第溶并在室温或冷藏储存时，本品静脉输注液的稳定期限示于表4。注意：本品静脉滴注不能与其它抗生素混合或直接加入其它抗生素中使用。表4本品复溶后静脉输注液的稳定性翩剂稳定期限室温(25t)(4t)0.9%氮化钠注射液4/h时5%葡翻注射S44例2KW5%葡萄糖+0.9%氯化钠注射液4j845%葡萄糖注射液化钠注射液4小时24小时5%葡葡麓注射液内225%氯化钠注射液期时2时、时【不良反应】一般来说，本品的耐受性良好。临床对照研究显示，本品的耐受性与头抱哇咻、头也嚷吩和头也嚷后一样良好。副作用大多轻微而短暂，很少需要停药，极少出现严重的副作用。最常见的不良反应是一些局部反应。以下为临床研究和上市后经验报告的不良反应。局部反应红斑、局部疼痛和硬结，血栓性静脉炎。皮疹、搔痒、尊麻疹、多形性红斑、约翰逊综合征、血管性水肿、中毒性表皮坏死（罕见）、表皮脱落性皮炎（罕见）、念珠菌病、发热包括药物热及过敏反应。胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻、牙齿和/或舌色斑。与使用其它所有广谱抗生素一样，己有报道本品可引起伪膜性结肠炎。血液嗜酸细胞增多症、白细胞减少症、中性白细胞减少症，包括粒细胞缺乏症，血小板减少症、血小板增多症、血红蛋白降低和全血细胞减少症，以及凝血酶原时间延长均有报导。部分病人可能出现直接CoOmbS试验阳性反应。肝功能血清转氨酶、胆红素和/或血清碱性磷酶升高；肝衰竭（罕见）,肝炎（罕见）和暴发性肝炎（极罕见）。肾功能少尿/无尿、多尿、急性肾功能衰竭（罕见）。由于这些病人通常已有导致肾前性氮质血症或肾功能损害的因素，因此难以评估本品对肾功能改变的作用。己观察到本品可引起血清肌酊和血尿毒氮升高的现象；尿液变色的情况是无害的，不应与血尿混淆。神经系统/精神疾病感觉异常、脑病、激越和运动障碍与其它B内酰胺抗生素一样，已有报道本品可引起中枢神经系统的副作用，如肌阵挛、精神障碍，包括幻觉、错乱状态或癫痫发作亦有报导。特殊感觉听觉丧失，味觉异常。粒细胞减少的病人与无粒细胞减少症的病人相比，在粒细胞减少的病人中使用本品静脉滴注更常出现药物相关性的恶心和/或呕吐症状。【禁忌】本品禁用于对本品任何成份过敏的病人。【注意事项】一般使用一些临床和实验室资料表明，本品与其它内酰胺类抗生素、青霉素类和头胞菌素类抗生素有部分交叉过敏反应。已报道，大多数B-内酰胺抗生素可引起严重的反应（包括过敏性反应）。因此，在使用本品前，应详细询问病人过去有无对B内酰胺抗菌素的过敏史。若在使用本品时出现过敏反应，应立即停药并作相应处理。有文献报道，合并碳青霉烯类用药，包括亚胺培南，患者接受丙戊酸或双丙戊酸钠会导致丙戊酸浓度降低。因为药物相互作用，丙戊酸浓度会低于治疗范围，因此颠痫发作的风险增加。增加丙戊酸或双丙戊酸钠的剂量并不足以克服该类相互作用。一般不推荐亚胺培南与丙戊酸/双丙戊酸钠同时给药。当患者癫痫发作经丙戊酸或双丙戊酸钠良好控制后，应考虑非碳青霉烯类的其他抗生素用于治疗感染。如果必需使用本品，应考虑补充抗惊厥治疗（参阅药物相互作用）。事实上，己有报告几乎所有抗生素都可引起伪膜性结肠炎，其严重程度由轻度至危及生命不等。因此，对曾患过胃肠道疾病尤其是结肠炎的病人，均需小心使用抗生素。对在使用抗菌素过程中出现腹泻的病人，应考虑诊断伪膜性结肠炎的可能。有研究显示，梭状芽抱杆菌所产生的毒素是在使用抗菌素期间引起结肠炎的主要原因，但也应予以考虑其它原因。中枢神经系统本品与其它B-内酰胺类抗生素一样，可产生中枢神经系统的副作用，如肌肉阵挛、精神错乱或癫痫发作，尤其当使用剂量超过了根据体重和肾功能状态所推荐的剂量时。但这些副作用大多发生于己有中枢神经系统疾患的病人（如脑损害或有癫痫病史）和/或肾功能损害者，因为这些病人会发生药物蓄积。因此，需严格按照推荐剂量安排使用，尤其上述病人（见“用法用量”）。已有癫痫发作的病人，应继续使用抗惊厥药来治疗。如发生病灶性震颤、肌阵挛或癫痫时，应作神经病学检查评价；如原来未进行抗惊厥治疗，应给予治疗。如中枢神经系统症状持续存在，应减少本品的剂量或停药。肌酎清除率5mlmin1.73m2的病人不应使用本品，除非在48小时内进行血液透析。血液透析病人亦仅在使用本品的益处大于癫痫发作的危险性时才可考虑。【孕妇及哺乳期妇女用药】在怀孕妇女使用本品方面，尚未有足够及良好对照的研究资料，只有考虑在对胎儿益处大于潜在危险的情况下，才能在妊娠期间给药。哺乳期妇女在人乳中可测出亚胺培南，如确定有必要对哺乳期妇女使用本品时，病人需停止授乳。【儿童用药】目前尚无足够的临床资料可推荐本品用于3个月以下的婴儿或肾功能损害（血清肌酊2mgd）的儿科病人（请参阅用法用量中的“儿科剂量安排”）。【老年用药】本品不需根据年龄调整用药剂量。由于老年患者更易患有肾功能衰退，应慎重选择用药剂量。监测患者的肾功能可能是有效途径。对肾功能损害的病人进行用药剂量调整是必要的。（请参阅用法用量中相关内容。治疗：肾功能损害的成年病人的剂量安排）。【药物相互作用】已有使用ganciclovir和本品静脉滴注于病人引起癫痫发作的报道。对于这种情况除非其益处大于危险，否则不应伴随使用。也可参阅【用法用量】下“本品输注液的稳定性”。有文献表明，合并碳青霉烯类用药，包括亚胺培南，患者接受丙戊酸或双丙戊酸钠会导致丙戊酸浓度降低。因为药物相互作用，丙戊酸浓度会低于治疗范围，因此颠痫发作的风险增加。尽管药物相互作用的机制尚不明确，体外和动物研究数据表明，碳青霉烯类药物会抑制丙戊酸葡糖汁酸代谢（VPA-g）成丙戊酸的水解，降低丙戊酸的血清浓度。（参阅注意事项）【药物过量】尚无有关处理本品治疗过量的特殊资料。亚胺培南西司他丁钠盐可通过血液透析清除，但在剂量过大时这种措施对处理本品药物过量是否有用尚不得而知。【药理毒理】本品为亚胺培南和西司他丁组成的复方制剂。亚胺培南为培南类抗菌药。西司他丁钠为肾脱氢肽酶抑制剂，可限制亚胺培南在肾脏中的代谢。作用机制亚胺培南的杀菌活性源于对细胞壁合成的抑制。亚胺培南与大肠埃希菌的青霉素结合蛋白（PBPS）1A、1B、2、4、5和6,铜绿假单胞菌的PBPIA、1B、2、4和5具有最大亲和力。杀菌作用与PBP2和PBPlB的结合有关。亚胺培南对B-内酰胺酶（包括革兰阴性和革兰阳性菌产生的青霉素酶和头也菌素酶）具有高度稳定性，可有效抑制对多数B-内酰胺类抗菌药物存在固有耐药性的某些革兰阴性菌（例如，铜绿假单胞菌、沙雷氏菌属和肠杆菌属）所产生的B-内酰胺酶。耐药性亚胺培南在体外对屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌的部分分离株无活性。应将耐甲氧西林葡萄球菌报告为对亚胺培南耐药。与其他抗菌药物的相互作用体外试验提示，亚胺培南与氨基糖虱类抗生素对抗某些铜绿假单胞菌分离株有协同作用。抗菌活性在体外和临床感染中，均证实亚胺培南对下列微生物的大多数分离株具有活性（见适应症）。需氧菌革兰阳性菌粪肠球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、金黄色酿脓葡萄球菌、无乳链球菌（B群链球菌）、酿脓链球菌革兰阴性菌不动杆菌属、肠杆菌属、阴道加德诺菌属、副流感嗜血杆菌、摩氏摩根菌、雷氏普罗菲登菌、沙雷氏菌属，包括萎垂程菌、柠檬酸细菌属、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷白氏杆菌属、普通变形杆菌、铜绿假单胞菌厌氧菌革兰阳性菌双歧杆菌属、真杆菌属、消化链球菌属、梭状芽胞杆菌属、消化球菌属、丙酸杆菌属革兰阴性菌拟杆菌属，包括脆弱杆菌、梭形杆菌属已获得以下体外数据，但临床意义尚不明确。至少90%以下细菌的体外最小抑制浓度（Mle）小于或等于亚胺培南针对类似属或生物群组分离株的敏感性临界值。然而，尚未在充分和良好对照的临床试验中确定亚胺培南对这些细菌所致临床感染的疗效。需氧菌革兰阳性菌芽胞杆菌属、奴卡氏菌属、C组链球菌、草绿色链球菌、单核细胞增多性李斯德菌、腐生性葡萄球菌、G组链球菌革兰阴性菌嗜水气单胞菌、嗜二氧化碳噬细胞菌属、淋病奈瑟氏球菌、斯氏普罗威登斯菌、产碱杆菌属、杜克嗜血杆菌、巴斯德菌属厌氧菌二路普雷沃菌、解糖腺普雷沃菌、产黑普雷沃氏菌、韦荣球菌属敏感性试验敏感性试验方法、解释标准、相关测试方法和质量控制标准的具体信息请参阅临床和实验室标准协会（CLSI）的相关检验标准与操作规范。毒理研究遗传毒性进行了多种细菌和哺乳动物试验以评价遗传毒性。包括：V79哺乳动物细胞突变试验（西司他丁钠单独给药、亚胺培南单独给药）,Ames试验（西司他丁钠单独给药、亚胺培南单独给药）,程序外DNA合成试验（亚胺培南西司他丁钠）和小鼠体内细胞遗传学试验（亚胺培南西司他丁钠）。上述试验结果均为阴性。生殖毒性亚胺培南西司他丁钠静脉注射80mgkg天，皮下注射320mgkg天（以体表面积计，约相当于人最大推荐剂量）,均未见对雌雄大鼠生育力或生殖能力的损害。在小鼠、大鼠和兔中进行亚胺培南和西司他丁（单药或联合用药）生殖毒性研窕，结果未显示对胚胎胎仔（小鼠、大鼠和兔）或产前/产后（大鼠）发育的影响证据。大鼠（妊娠日GD7至17）和兔（GD6至18）静脉给予亚胺培南，剂量分别达900和60mgkg天（以体表面积计，约相当于人最大推荐剂量的2.9和0.4倍）;大鼠（GD6至177）皮下给予西司他丁，兔（GD6至18）静脉给予西司他丁，剂量分别达1000和300mgkg天（以体表面积计，约相当于人最大推荐剂量的3.2和1.9倍）;小鼠（GD6至15）静脉给予亚胺培南/西司他丁，剂量达32Omgkg/天；在两项独立研究中，大鼠（GD6至17zGD15至产后第21天）给予亚胺培南/西司他丁，静脉给药剂量达80mgkg天，皮下给药剂量达320mgkg天（以体表面积计，约相当于人最大推荐剂量）。上述试验中均未见对胚胎胎仔（小鼠、大鼠和兔）或围产期发育（大鼠）的影响。妊娠食蟹猴于器官发生期静脉给予亚胺培南/西司他丁100mgkg天（以体表面积计，约为人最大推荐剂量的0.6倍）,输注速度模拟人体临床用药，结果显示，未出现胎仔畸形，但胚胎丢失的发生率高于对照组。妊娠食蟹猴于器官发生期静脉推注亚胺培南/西司他丁40mgkg天，结果显示产生了明显母体毒性，包括死亡和胚胎胎仔丢失。【药代动力学】静脉输注给药亚股培南给健康受试者静脉输注泰能250mg,500mg,100Omg二十分钟后，亚胺培南的血药峰浓度范围分别为：12到20mcgmL,21到58mcgmLz41到83mcgmL,对应的平均血药峰浓度分别为17,39和66mcgmL04到6小时内亚胺培南血浆浓度下降到1mcg/mL以下或更低。亚胺培南的血浆半衰期是1小时。在10小时内，约70%的亚胺培南在尿中以原药形式重吸收，随后在尿中就检测不到药物排泄。在给予健康受试者500亳克剂量的泰能8小时后，亚胺培南的尿中浓度超过IOmCgmL°亚胺培南的剩余部分（不具抗菌活性的亚胺培南代谢物）在尿中回收，通过粪便排泄清除的亚胺培南基本为零。参照泰能的用药方式，肾功能正常病人每6小时给予亚胺培南一次没有观测到其在血浆或尿中蓄积。泰能和二丙苯磺胺同时给药可少许增加亚胺培南的血浆水平和血浆半衰期。泰能和二丙苯磺胺联合用药使具有抗菌活性（未代谢的）的亚胺培南尿中回收率减少到给药剂量的约60%o单独给药时，亚胺培南在肾脏中通过脱氧肽酶1代谢。对于每个个体，尿中亚胺培南回收率从5%到40%,在多个试验中，则其平均回收率范围是从15%-20%.亚胺培南与人血清蛋白的结合率约为20%0静脉输注Ig泰能后亚胺培南的组织和体液浓度取样留位蛆以内的含量(mcgmL<mcgg)取样时间(hr)玻璃体3.435房水2392.0肺组织5.61.0痰2.11.0胸膜22.01.0腹膜23.92.0胆汁5.32251.04.0脑脊液炎性2.62.0前列腺液021.0-1.5前列腺组织5.31.0-2.75输卵管13.61.0子宫内膜11.11.0子宫肌层5.01.0骨骼2.61.0组织间液16.41.0皮肤4.41.0筋膜4.41.0西司他丁西司他丁是肾脏中脱氧肽酶-1的特异性抑制剂，能有效减少亚胺培南代谢，因此亚胺培南和西司他丁同时给药可使尿和血浆中都能达到具有抗菌作用的亚胺培南浓度。静脉输注泰能250mg,500mg,:LOoomg二十分钟后，西司他丁的血药峰浓度范围分别为：21到26mcgmL,21到55mcgmL,56到88mcgmL,对应的平均血药峰浓度分别为22,42和72mcgmLo西司他丁的血浆半衰期约为1小时。胃肠外给药10小时后约70-80%给药剂量的西司他丁在尿中完整回收。此后，尿中没有再检测出西司他丁。约10%给药剂量的西司他丁最后成为N.乙酰基代谢物。这种N乙酰基代谢物抑制脱氧肽酶活性与其母体药物相当。因此当西司他丁从血液中消除后，肾脏中脱氢肽醉L的活性很快就恢复到正常水平。泰能和二丙苯磺胺同时给药后的西司他丁血浆浓度和半衰期比单独给药要高一倍。但是对西司他丁在尿中的回收率没有影响。西司他丁与人血清蛋白的结合率约为40%o【贮藏】密闭，25以下保存。【包装】玻璃瓶。亚胺培南SOOmg和西司他丁钠(以Ci6H26N2O5S计)500mg瓶，1瓶/盒。【有效期】24个月。【生产企业】企业名称：MerckSharp&DohmeCorp.