注射液的配置与过滤.ppt

注射液的配制与滤过,(一)注射液的配制1.原辅料的质量要求与投料计算供注射用的原料药，必须符合中国药典2010年版所规定的各项检查与含量限度。注射用原辅料，生产前还需作小样试制，检验合格后方能使用。有时甚至同一药厂的原料，由于批号不同，制成注射液的质量优劣就不同。所以小样试制是大生产前的必要步骤，否则将使生产造成重大损失。2.配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。此外还可用不锈钢配液缸、搪瓷桶等容器。,(二)注射液的滤过1.滤过机理及影响滤过的因素详见本章第五节。2.滤器的种类与选择常用滤器有垂熔玻璃滤器、砂滤棒、板框压滤器、膜滤器等多种。由于名种滤器用途不完全相同，故须了解它们的性能，合理选用，才能达到理想的滤过效果。,3.滤过装置注射剂的滤过通常有高位静压滤过，减压滤过及加压滤过等方法，具体装置有以下几种：(1)高位静压滤过装置：此种装置适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况，特别在有楼房时，药液在楼上配制，通过管道滤过到楼下进行灌封。此法压力稳定，质量好，但滤速稍慢。(2)减压滤过装置：此法适应于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当，易使滤层松动，影响质量。(3)加压滤过装置：加压滤过多用于药厂大量生产，压力稳定，滤速快、质量好、产量高。,(一)灌封灌装可分为手工灌封和机械灌封，药厂多采用机械灌封，机械灌封主要由灌封机来完成。(二)通气问题某些不稳定产品，安瓿内要通入惰性气体以置换安瓿中的空气，常用的有氮气和二氧化碳，高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1的高锰酸钾溶液处理。(三)注射剂生产的联动化问题,注射剂的灭菌和检漏,(一)注射剂的灭菌注射剂的常用灭菌法、操作原理、使用范围及操作要点将。灭菌与保持药物稳定性是矛盾的两个方面，温度高灭菌时间长，容易把微生物杀死，但却不利于药物 的稳定。因此我们在选择灭菌方法时，必须注意这两个方面，根据具体品种的性质，选择不同的灭菌 方法和时间，必要时，可以采用几种灭菌方法联合使用。(二)检漏检漏一般应用灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温 度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低.如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。,注射剂的质量检查,(一)可见异物(澄明度)检查我国对可见异物检查的要求为，取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合关于澄明度检查判断标准的规定。国内生产的BY1型澄明度检测仪可以用于可见异物检查，并可调节照度，使用方便。我国药典对可见异物检查的方法有灯检法和光散射法。(二)热原检查热原检查目前各国药典法定的方法仍以家兔法为主。(三)无菌检查任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以检查制品的灭菌质量。通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。(四)不溶性微粒其检查方法有光阻法和显微镜计数法，为了保证检查的准确性，所用的溶剂使用前须经不大于1.0m的微孔滤膜滤过。,(五)装量 装量标示装量在50ml以下者，小心开启注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的量具内，在室温检视。(六)装量差异除另有规定外，注射用无菌粉末需检查装量差异。取供试品5瓶(支)，除去标签、铝盖。容器外壁用乙醇擦净，干燥，开启时避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容物，容器用水或乙醇洗净，在适宜条件下干燥后，再分别称定每一容器的重量，求出每瓶(支)的装量与平均装量。(七)降压物质检查 有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质，以猫为实验动物。(八)渗透压摩尔浓度 其他注射剂的鉴别、含量测定、pH值的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种要求进行检查。,注射剂的灭菌与无菌技术,概述：灭菌法是指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保障水平的方法。微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的种类不同、灭菌方法不同，灭菌效果也不同。,物理灭菌法：(一)湿热灭菌法 湿热灭菌法是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。(二)千热灭菌法加热可以破坏蛋白质与核酸中的氢键，导致蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，使微生物死亡。干热灭菌法是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。(三)射线灭菌法 1.辐射灭菌法是以放射性同位素(60Co)放射的射线杀菌的方法。2.紫外线灭菌法是指用紫外线照射杀灭微生物的方法。3.微波灭菌法用微波照射而产生的热杀灭微生物的方法。(四)滤过除菌法 本法是利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理而除去微生物的方法，是一种机械除菌的方法。主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。,F与F0值：(一)D值1.D值微生物的耐热参数，系指一定温度下，将微生物杀灭90(即使之下降一个对数单位)所需的时间，以分钟表示。,化学灭菌法：化学灭菌法是用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。化学杀菌剂不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化学杀菌剂的效果依赖于微生物种类及数目，物体表面的光滑度或多孔性以及杀菌剂的性质。化学杀菌的目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。1.气体灭菌法主要是利用环氧乙烷等化学物质的气体进行杀菌的方法。2.药液法利用药液杀灭微生物的方法。,无菌操作法：1.无菌操作室的灭菌为防止制品在操作过程中受到污染，常用空气灭菌法对无菌操作室施行灭菌、如甲醛溶液加热熏蒸法，丙二醇或过氧乙酸熏蒸法，紫外线空气灭菌法等。2.无菌操作操作人员进入操作室之前要洗澡，并换上已灭菌的工作服和清洁的鞋子和帽子，以免造成污染机会。安瓿要150180，23小时干热灭菌。橡皮塞要以121，1小时热压灭菌、有关器具都要经过灭菌。用无菌操作法制备的注射剂，大多需加入抑茵剂。,输液,概述：输液(infusion solution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。输液可分为电解质输液、营养输液和胶体输液等。其质量要求有：除无菌外，还必须无热原；pH值尽量与血浆等渗，若因稳定性等原因，可允许在49范围内；渗透压应为等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内；不得添加抑菌剂；可见异物(澄明度)符合要求。,输液的一般生产工艺及质量检查,(一)输液车间的要求洁度要求l0 000级或l00级。这就为提高输液质量提供了保证。(二)输液瓶的质量要求和清洁处理其质量要求如下：富于弹性及柔软性；针头刺人和拔出后应立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落；具耐溶性，不致增加药液中的杂质；可耐受高温灭菌；有高度化学稳定性；对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度；无毒性，无溶血作用。,(三)输液的配制注射用水一般用前述流程制备，配液必须用新鲜注射用水，要注意控制注射用水的质量，特别是热原、pH与铝盐，原料应选用优质注射用原料。输液配制，通常加入0.0l0.5的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。根据经验，活性炭分次吸附较一次吸附好。(四)输液的滤过输液滤过方法、滤过装置与安瓿剂基本相同，滤过多采用加压滤过法，效果较好。(五)输液的灌封输液灌封由药液灌注、加膜、盖橡胶塞和轧铝盖四步组成。,(六)输液的灭菌根据输液的质量要求及输液容器大且厚的特点，输液灭菌开始应逐渐升温，一般预热2030分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆炸，待达到灭菌温度维持一定时间，然后停止升温，待锅内压力下降到零，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气相等后，才缓慢(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作。(七)输液的质量检查1.可见异物(澄明度)2.不溶性微粒检查3.热原、无菌检查4.酸碱度及含量测定(八)输液的包装检验合格的产品，贴上印有品名、规格、批号的标签，以免发生差错。装箱时注意装严装紧，便于运输。,输液存在的问题及解决方法：当前输液生产中主要存在三个问题，即细菌污染、热原反应和澄明度与微粒问题。(一)细菌污染有些输液染菌后出现霉团、云雾状、浑浊、产气等现象，也有些即使含菌数很多，但外观上没有任何变化。如果使用这种输液，将会造成严重后果，能引起脓毒症、败血病、内毒素中毒甚至死亡。输液染菌的原因，主要是由于生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严松动、漏气等造成。输液制备过程要特别注意防止污染，因为有些芽孢菌需经120，3040分钟，而某些放线菌要经过140，1520分钟才能杀死。,(二)热原反应输液的热原反应，临床上时有发生，关于热原污染的途径及防止办法。要加强生产过程的控制，同时更应重视使用过程中的污染。国内现已规定使用一次性全套输液器，包括插管、导管、调速、加药装置、末端滤过、排除气泡及针头等，并在输液器出厂前进行了灭菌，为使用过程中解决热原创造了有利的条件。,(三)可见异物(澄明度)与微粒的问题1.异物与微粒的危害近年来，注射液特别是输液中异物与微粒污染所造成的危害，已引起人们普遍的关注。较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎等。2.微粒产生的原因及解决办法微粒产生的原因是多方面的，主要有：(1)空气洁净度不够。(2)工艺操作中的问题。(3)胶塞与输液容器质量不好，在贮存期间污染药液。(4)原辅料质量的影响。,营养输液：由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液，它对于某些疾病的治疗，有着重要的意义，特别对于不能口服的危重病人，起到挽救生命的作用。糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成分，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有糖的输液；静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液等。血浆代用液：血浆代用液在有机体内有代替血浆的作用。但不能代替全血，对于血浆代用液的质量，除符合注射剂有关质量要求外，代血浆应不妨碍血型试验，不妨碍红细胞的携氧功能，在血液循环系统内，可保留较长时间，易被机体吸收，不得在脏器组织中蓄积。胶体输液，是主要的血浆代用品。,注射用无菌粉末及冷冻干燥制品,注射用冷冻干燥制品：冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。冷冻干燥的优点是：不耐热药物可避免因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；含水量低，一般在13范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；产品中的微粒物质比用其他方法生产者少，因为污染机会相对减少；产品剂量准确，外观优良。冷冻干燥制品不足之处，例如溶剂不能随意选择，需特殊设备，成本较高。,注射用无菌分装产品：(一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定 为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶型和粉末松密度(比容)。(二)生产工艺 1.原材料准备2.分装分装3.灭菌和异物检查4.印字包装(三)无菌分装工艺中存在的问题1.装量差异2.可见异物(澄明度)问题3.无菌度问题4.贮存过程中的吸潮变质,注射剂新产品的试制研究,注射剂处方与工艺设计前的基础工作：制剂新产品不但是高科技产品，而且是需要多学科共同研究才能完成的，涉及到医学和药学的基础与专业各科。在设计注射剂的处方与工艺前，必须通过文献检索或者从共同研究的其他学科合作者处取得有关资料，包括原料药物的分子结构、相对分子质量、是否有结晶水、有无异构体、溶解度与溶解速度、化学稳定性、分析方法以及分解产物的分析方法等。另外还需要主药的动物药效学研究结果与毒理学研究结果或文献资料，吸收、分布与消除和生物利用度、体内动力学参数等资料。,注射剂类型、注射途径与剂量的确定：对于一般固体药物，首选的是水性溶液型注射剂。因溶液型注射剂易保证澄明度，分剂量准确，吸收快，技术上的难度也低于制成混悬型注射剂，且溶液型注射剂可通过各种途径给药。但若溶解度较低，在通常一次给药容量中所含药物达不到要求的剂量，并经药剂学中增加溶解度的技术措施后仍无法达到要求时，则可制成混悬型注射剂。若被研究的药物在体内的半衰期很短，需设计成缓释制剂，则也可制成混悬型注射剂，但只能肌内注射。如何防止此类注射剂在灭菌和存放过程中药物粒子逐渐长大仍存在一定的技术难度。有的药物肌内注射刺激性很大可考虑静脉注射。,注射液处方与工艺设计的实验研究：溶液型注射剂通常遇到的问题是要增加溶解度和提高稳定性，在解决这两个问题时，还要始终考虑安全性问题。1.溶解度的测定与增加溶解度的方法药物在水中溶解度不能达到要求时，必须考虑如何增加溶解度。2.稳定性考查与稳定化 注射液要灭菌，最常用的是高温法。药物以分子状态分散在溶剂体系中，这对于药物的稳定性非常不利，水解与氧化是经常需要解决的问题。,注射剂的安全性和渗透压的调节：1.注射剂的安全性：一方面指注射剂本身的毒性、过敏性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。2.渗透压的调节：设计注射剂处方时，对于低渗的溶液必须进行调节，常用渗透压调整的方法有：(1)冰点降低数据法；(2)氯化钠等渗当量；(3)等渗溶液与等张溶液。3.注射剂的无痛化：有些注射剂，为了解决其在医疗上的需要和药物稳定性，而不能兼顾最合适的酸碱度和渗透压。同时有些药物本身就具有刺激性。在这些情况下，对于肌内或皮下注射的药物，可酌加局部止痛剂。常用止痛剂有利多卡因或0.5三氯叔丁醇等。,滴眼剂,概念与质量要求：滴眼剂(eyedrop)由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂等固态形式，临用时配成水溶液。眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。少数洗眼剂如生理氯化钠溶液，2硼酸溶液由医院药剂科配制，供临床眼部冲洗用，不发给病人自用。滴眼剂起眼部的杀菌、消炎、散瞳、麻醉等作用。有的在眼球内部，有的在眼球外部发挥作用。滴眼剂虽然是外用剂型，但质量要求类似注射剂，对pH值、渗透压、无菌、澄明度等都有一定的要求。,眼用药物吸收途径及影响吸收的因素：眼用药物在眼内的吸收与其疗效相关。(一)吸收途径药物溶液滴入结膜囊内主要经过角膜和结合膜两条途径吸收。(二)影响吸收的因素(1)药物从眼睑缝隙的损失(2)药物经外周血管消除(3)pH与pKa(4)刺激性(5)表面张力(6)黏度,滴眼剂的生产工艺,滴眼剂一般有下列三种生产工艺：1.药物性质稳定者2.主药不耐热的品种，全部无菌操作法制备。3.对用于眼部手术或眼外伤的制剂，必须制成单剂量包装制剂。如用安瓿，按注射剂生产工艺进行，保证完全无菌。洗眼液按输液生产工艺制备，用输液瓶包装。,滴眼剂的处方设计与附加剂选用：,拟定滴眼剂处方要考虑到药物的溶解度、稳定性、刺激性、无菌度等问题，这些问题可从下列几个方面得到解决。(一)pH值的调整：确定眼用溶液的pH值，主要从刺激性、溶解度和稳定性着手。(二)渗透压的调整：眼球对渗透压有一定的耐受范围，渗透压的调整不必很精密，低渗溶液最好调至等渗，因治疗有时需要用高渗溶液，眼泪能使滴眼剂浓度下降，所以刺激感觉是短暂的。眼泪的冰点降低值与血液一样。(三)无菌度的保持(四)黏度的调整 适当增加滴眼剂的黏度，可以使滴眼剂的刺激性减低，药物在眼内停留时间延长，这二方面都能提高疗效。(五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加(六)刺激性实验：按“新药临床前研究指导原则”进行，新的滴眼剂必须进行这项实验。,滴眼剂的包装,滴眼剂的包装形式很多，应按具体条件选用。,