晚期结直肠癌化疗研究进展.ppt

,晚期结直肠癌化疗研究进展,中国医学科学院肿瘤医院,冯奉仪,大肠癌的流行病学,欧美发病率为50-60/10万/年，我国为32/10 万/年(上海)我国10大肿瘤之一，发病率 大城市仅次于肺癌和胃癌，农村居第5位 我国在国际发病率排行,流行病学特征,1999中国卫生统计年鉴,氟嘧啶类药物的发展,5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年,5-FU开发,5-FU针剂,非选择性口服5FUFT207UFT,肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon,新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达,5-FU治疗大肠癌方案,欧洲(滴注)方案 AIO方案：5-FU 23002600mg/m2 FA 500mg/m2 DGM方案：5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W美国(推注)方案 Mayo方案：5-FU 425mg/m2 FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W,希罗达的作用机理,肠道,肝脏,希罗达,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,希罗达,胸苷磷酸化酶（TP）,CyD,CE,5-DFCR=5-脱氧-5-氟胞苷;5-DFUR=5-脱氧-5-氟尿苷CyD=胞苷脱氨酶；CE=羧酸酯酶,希罗达与氟铁龙比较,希罗达 氟铁龙 成分 卡培他滨（500mg片剂）脱氧氟尿苷（200mg胶囊）代谢 希罗达 CE 5-DFCR CyD 5-DFUR TP 5-FU 5-DFUR TP 5-FUTP酶活性 肿瘤组织大于正常组织 肿瘤组织大于正常组织，但在一 些新陈代谢活跃的组织如小肠也很高吸收 以原形从小肠吸收，经酶 只能部分以原形吸收，另一部分在TP 三步活化后作用于肿瘤组织，酶活性很高的小肠就被转化为5FU，使肿瘤组织中的5FU浓度大大 从而因正常小肠组织暴露在5FU中而 高于正常组织，大大降低全身 引起腹泻 正常组织暴露在5FU中的危险,人体组织的TP活性,TP 活性（g 5-FU/mg 蛋白/小时）,0100200300400500,115115,291351,309309,813,1718,1423,2437,1311,3635,2527,1620,结直肠胃乳腺子宫颈子宫卵巢肾膀胱甲状腺肝脏肝脏（转移灶）,（n=）,正常组织肿瘤组织,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.05,Miwa M et al.Eur J Cancer 1998;34:127481,*,希罗达与氟铁龙比较,希罗达 氟铁龙 治疗指数 25倍于5FU 12倍于5FU推荐剂量 口服，单药治疗 口服，联合化疗 2500mg/m2，bid 800-1200mg/日，tid/qid治疗方案 单药，结直肠癌的一 取代联合化疗方案中的 线治疗，蒽环类和紫杉 5-FU 醇治疗失败的晚期乳腺癌已上市国家 超过80个国家，日本、韩国、中国 包括美国、欧洲、亚洲,Effect of hepatic dysfunction on kinetics of 5-DFUR,4.54.03.53.02.52.01.51.00.50,Mean plasma concentration(g/mL),024681012,Normal hepatic function(n=14)Abnormal hepatic function(n=13),Time(hours),Twelves C et al.Clin Cancer Res 1999;5:1696702,1Schller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:29172Kovach JS,Beart RW Jr.Invest New Drugs 1989;7:1325,2220181614121086420,5-FU平均比值,希罗达15-FU2,原发肿瘤:正常结肠/直肠正常结肠/直肠:血浆原发肿瘤:血浆,给予希罗达或5-FU后，人体5-FU 浓度的平均比值,希罗达的肿瘤选择性,治疗大肠癌药物,5-Fluorouracil(5-FU)-Capecitabine(Xeloda)-UFT+CF Irinotecan/CPT-11(Campto)Oxaliplatin(Eloxatin)*美国 FDA 批准治疗晚期结直肠药物,希罗达作为一线化疗治疗进展期结直肠癌III期多中心临床试验,希罗达：III期临床试验设计,2个随机、开放、多中心III期临床试验希罗达对比Mayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移性CRC一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大利亚、台湾。2个中心方案相同治疗希罗达 2,500mg/m2/天，连续14 天，3周一周期Mayo方案:5-FU 425mg/m2+LV 20mg/m2 d15，每4周重复，静脉推注,研究目的,主要目的 证明至少在总有效率上与5-FU/CF 方案相当次要目的 比较疗效比较药物安全性比较生活质量比较医护资源利用情况,TTPSTRT,患者基础资料,Integrated CRC,两组疗效,希罗达,(n=603),5,-,FU/LV,(n=604),PR+CR(%),25.7,16.7,p0.0002,病情稳定(%),47.8,52.2,IRC*,PR+CR(%),22.4,13.2,p0.0001,病情稳定(%),52.9,57.6,*IRC=独立审查委员会,Integrated CRC,观察者,分组肿瘤缓解率,Integrated CRC,p0.05*主要转移灶,21.1,27.2,25.6,33.3,24.8,26.3,9,19.2,15,16.6,19.4,10.3,反应率(%),希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604),用过 未用 肝脏*肺脏*60岁 60 岁辅助化疗 辅助化疗,#,#,#,#,#,#,两组总生存率,Integrated CRC,希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604),中位生存期(CI)希罗达:13.1(12.014.1)5-FU/LV:13.1(11.914.2),13.1,13.1,051015202530,时间(月),估计可能性,1.00.80.60.40.20,治疗相关III/IV度常见毒性反应的发生率,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,希罗达(n=596)5-FU/LV(n=593),患者(%),腹泻口炎手足恶心 呕吐 白细胞减少综合症 发热败血症,Integrated CRC,*p0.0001,*,*,*,结论,作为治疗CRC一线药物，希罗达的有效率已经超过标准5FUCF方案（Mayo方案）（25.7%:16）对于5FU耐药的CRC，希罗达仍有21的疗效比静脉注射5FU/CF具有更好的耐受性，为进展期/转移性晚期CRC提供一种有效方便的口服化疗药这一结论预示希罗达在局部晚期CRC辅助治疗和联合治疗中的潜在作用,希罗达为进展期/转移性CRC提供了一种有效方便的口服化疗药：,CRC 的 III 期试验:试验方案和Mayo临床方案,试验方案/Mayo 临床方案;*p0.01只报告了可监测病人的有效率(占ITT人群的79%)对照组：I.v.5-FU 500mg/m2，间断，每28天的第15 天，无 LV对照组：LV 200mg/m2+5-FU 400mg/m2，每28天的第 15 天,方案,有效率,(%),MTTP,(月),中位生存期,(月),AIO,20.5/,11.5,6.4/,4.1*,13.2/,12.0,Schmoll et al.2000,De,Gramont,唥,32.6/,14.4*,6.3/,5.0*,14.2/,13.0,De,Gramont et al.1997,Roswell Park,噠,30.3/,12.1*,N/A,12.6/,10.6,Petrelli et al.1989,Raltitrexed,19.3/,16.7,4.7/,3.6,10.3/,10.3,Cunningham et al.1996,Raltitrexed,18.6/,18.1,3.9*/,5.1,10.9/,12.3,Cocconi et al.1998,UFT/LV,11.7/,14.5,3.5*/,3.8,12.4/,13.4,Pazdur et al.1999,希罗达,25.7/,16.7*,4.6/,4.7,12.9/,12.8,Hoff 2000,希罗达 作为结肠癌的辅助治疗药物:X-ACT 研究,开放性、随机、多中心的III 期试验预计在2001年完成对1956个Dukes C 期结肠癌病人的研究希罗达 1,250mg/m2 一天两次，第114 天，每21天x 8 以及4周为一治疗周期的Mayo临床方案 x 6主要目的：无疾病生存期次要目的：总生存率，安全性，生活质量，卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标,治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案,Irinotecan+XelpdaOxaliplatin+XelodaIrinotecan+OxaliplatinIrinotecan+Oxaliplatin+Xeloda,希罗达+奥沙利铂,希罗达+奥沙利铂:治疗结直肠癌(CRC)的原理,奥沙利铂对CRC 有较好的疗效，特别是和5-FU/甲酰四氢叶酸(LV)合用时5-FU/LV联合奥沙利铂后，肿瘤的治疗有效率提高奥沙利铂和氟尿嘧啶的协同抗癌活性可部分消除肿瘤对氟尿嘧啶的耐药性主要的毒副反应间无交叉,希罗达+奥沙利铂(130mg/m2)I 期研究:DLTs和剂量的关系,*前6例病人入选目的是确定最大耐受剂量(MTD)，共有8例病人接受了该剂量水平的治疗DLT=剂量限制性毒副反应,Evans J et al.Ann Oncol 2000;11(Suppl.4):51(Abst 222),希罗达,(mg/m,2,一天两次),病例数,DLTs,(病例数),500,3,无,825,3,无,1,000,3+6,G3,腹泻(1),1,250,6(8)*,G3,腹泻合并,血小板减少症(1),G4,腹泻合并中性粒细胞减少症,(1),希罗达+奥沙利铂 I 期研究:临床最常见的治疗相关性 毒副反应(所有治疗周期),0,20,40,60,80,100,病例(%),恶心,感觉异常,呕吐,感觉迟钝,腹泻,乏力,Evans J et al.Ann Oncol 2000;11(Suppl.4):51(Abst 222),希罗达+奥沙利铂 I 期研究:对CRC病人的疗效(n=9),有效率,病例数,曾用治疗,(病例数),部分缓解,5,5-FU(5)，,依立替康(4),疾病稳定,3,5-FU(3),疾病进展,1,5-FU+,依尼尿嘧啶(1),Evans J et al.Ann Oncol 2000;11(Suppl.4):51(Abst 222),希罗达+奥沙利铂 I 期研究:总结,希罗达/奥沙利铂联合疗法是可行的，对CRC病人有明确的抗肿瘤活性 MTD：希罗达 1,250mg/m2 一天两次(第114 天)和 i.v.奥沙利铂130mg/m2(第1天)，21天为一个治疗周期推荐给药剂量为：希罗达1,000mg/m2 一天两次(第1-14天)和奥沙利铂 i.v.130mg/m2(第1天)，21天为一治疗周期II期研究将对希罗达/奥沙利铂作为CRC治疗一线方案进行评估,Evans J et al.Ann Oncol 2000;11(Suppl.4):51(Abst 222),希罗达+奥沙利铂国际II期临床研究目的,主要目的：总有效率 RR次要目的：-反应时间-缓解时间-疾病进展时间-治疗失败时间-总生存率和1年生存率-安全性,希罗达+奥沙利铂国际II期临床研究初步结果,病例数(n=34)%总有效率 16 47经5-FU辅助治疗病人的有效率 6 55,希罗达+奥沙利铂II期临床研究III/IV度毒性,N=37呕吐：14%腹泻：7.5%中性粒细胞减少：7.5%血小板减少：5%咽喉麻木：3%,希罗达+奥沙利铂II期临床研究总结,希罗达+奥沙利铂疗效明显，有效率达50%左右 安全性好，主要不良反应为胃肠道反应 应给予预防性5-HT3/皮质类固醇止吐剂治疗 手足综合症罕见(无III度不良反应)很少发生III/IV度中性粒细胞减少症,卡培他滨和奥沙利铂联合方案作为晚期或转移性结直肠癌病人的一线治疗:一项国际性多中心II 期研究的初步结果,Chris TwelvesCancer Research Campaign Department of Medical Oncology,University of Glasgow,and Beatson Oncology CentreGlasgow,UK,病人基本特征(n=96),男性/女性(%),64/36,中位年龄(范围,岁),64(34,-,79),平均KPS(范围),94(80,-,100),结肠/直肠癌(%),63/33*,转移灶数目(%),1/1,47/53,转移部位(%),肝/肺,78/32,既往接受(新)辅助治疗,(%),27,*4例病人未注明,卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验,入选时间从2000 年7月到2001年2月治疗中位持续时间:8个治疗周期(一例病人接受了19个治疗周期的治疗)29%的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的单药治疗,病人基本情况,N=96 肝转移：75 肺转移：31(新)辅助化疗：26 未曾化疗：70 KPS 80分：15 90-100：81,疗效,病例(%),95%CI,总有效率 RR*,55,45,-,65,疾病稳定,32,23,-,43,疾病进展,6,2,-,13,早期停药,6,2,-,13,*WHO 标准,疾病进展时间,1.00.80.60.40.20.0,估计概率,02468101214,时间(月),7.1,生存情况和随访,最后一例病人入选后7个月以及试验开始后15个月,尚未到中位生存期到总结为止，96例病人中有17例死亡22 例病人仍在接受治疗34 例病人疾病尚未有进展,20%的病人发生治疗相关性毒副反应(WHO),感觉恶心/腹泻疲乏/手足神经性口炎神经病变呕吐无力综合征疼痛,I.II度 III.IV度,病例(%),安全性总结,最常见的毒副反应是轻/中度感觉神经病变腹泻的发生率和奥沙利铂/5-FU/LV联合治疗相似 34%发生手足综合征，但仅有2%为III度反应III度高胆红素血症发生率17%，但无临床意义IV度副反应少见，和两药单独使用的安全性相似有1例治疗相关死亡(呼吸衰竭),结论,卡培他滨+奥沙利铂和5-FU+奥沙利铂(FOLFOX 4)疗效相似总有效率为 55%，所有病例亚组资料一致具有可比性 中位TTP 目前为7.1 个月中位生存期尚未到达安全性好研究显示,卡培他滨可替代5-FU，成为治疗结直肠癌的 基本药物,希罗达+依立替康,希罗达+依立替康:CRC治疗原理,希罗达和依立替康作为一线药物，单药有效率高在5-FU/LV 基础上加用依立替康，有效率、疾病进展时间以及生存率均有明显改善依立替康对5-FU耐药病人仍有效作用机理不同 主要毒副反应仅有部分交叉在临床前期研究中，希罗达+依立替康至少具有累加疗效,希罗达+依立替康 I 期研究:治疗方案,181522293649,依立替康70/80/90mg/m2 30 分钟 静脉滴注,希罗达口服1,000/1250mg/m2 一天两次,第50天重复整个治疗周期,第 114天,间歇,第2235天,间歇,Tewes M et al.Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42(Abst 3752),天数,希罗达+依立替康 I 期研究:DLTs与剂量的关系,I 期研究,(病例数),I 期扩展研究,(病例数),剂量,水平,治疗,发生,DLT,治疗,总例数,DLTs,(病例数),1,000/70,3,0,9(进行中),12,时间过早,1,250/70,8,2,7,15,G3,中性粒细胞减少症(1),G4 腹泻(3),G4 腹泻伴,中性粒细胞减少症/感染(1),1,250/80,6,3,G3 腹泻(1),G3 腹泻伴,G4 中性,粒细胞减少症(1),G3 无力(1),Tewes M et al.Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42(Abst 3752),希罗达+依立替康 I 期研究:初步结果,在接受评估的19例病人中42%(95%CI:2067)的病例有效(CR/PR)另外53%(95%CI:3076)的病例疾病 稳定,Tewes M et al.Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42(Abst 3752),希罗达+依立替康 I 期研究:结 论,主要的DLTs 是腹泻和中性粒细胞减少症 MTD 剂量为：依立替康80mg/m2 和希罗达 1,250mg/m215例(33%)病人接受评估，治疗剂量为 依立替康 70mg/m2+希罗达 1,250mg/m2 一天两次，有5例发生DLTs 依立替康70mg/m2+希罗达 1,000mg/m2 一天两次的临床试验正接受进一步评估初步结果显示，希罗达和依立替康联合方案有明显抗肿瘤活性,Tewes M et al.Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42(Abst 3752),英国/荷兰 I期研究,依立替康200350mg/m2 30分钟静脉滴注,口服希罗达7501,250mg/m2 一天两次,间歇,天数 181521,第 114天,第22天重复治疗周期,英国/荷兰研究:剂量限制性毒副反应(DLTs)发生率,剂量水平,希罗达/依立替康剂量,(mg/m,2,),病例数量,DLTs,(第一治疗周期),DLT类型,1,750/200,3,0,2,750/250,6,1*,III度肝酶升高,3,1,000/250,3,0,4,1,000/300,3+,0,5,1,250/300,6,2,III度腹痛,III度中性粒细胞减少症*,6,1,250/350,*第2治疗周期3例DLTs：III度腹泻，IV度发热性中性粒细胞减少症，III度手足综合征,英国/荷兰研究:总 结,最大耐受剂量(MTD)是1250/300mg剂量水平将对更多的病人进行治疗以确定推荐剂量 希罗达 1,000mg/m2 一天两次，第114天依立替康250mg/m2 30分钟静脉滴注，第1天初步疗效结果令人鼓舞，各剂量水平均有反应II 期临床和药代动力学研究已在计划中,德国 I/II 期研究,Schleucher N et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:141a(Abst 561),181522293649,依立替康70 or 80mg/m2 30分钟静脉滴注,口服希罗达1,000 或1,250mg/m2 一天两次,间歇期,第2235天,间歇期,天数,第 114天,第50天重复治疗周期,德国研究:总结,推荐剂量希罗达 1,000mg/m2 一天两次，第114，第2235天依立替康 70mg/m2 30分钟静脉滴注，每周一次，7周内前6周DLTs 为中性粒细胞减少症和腹泻总有效率=45%,希罗达联合放疗,希罗达 应用于放化疗的依据,希罗达和持续输注5-FU 的作用相似 TP 是希罗达活化所必需的1TP 在肿瘤组织中的活性高于正常组织，而且放疗可进一步提高TP的活性2在人结肠癌移植物模型中希罗达/放疗联合应用的疗效明显优于两者单独治疗；而放疗和5-FU的联用则无明确的累加效应 2,1Schller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:29172Sawada N et al.Clin Cancer Res 1999;5:294853,希罗达 在放化疗中的优势,标准5-FU 持续输注很不方便单用放疗需要病人每天到医院治疗，因此应尽可能避免更多的不便联合放化疗对病人和医疗资源都有很高的要求口服希罗达可在家中服用，因此避免了上述问题,希罗达+放疗:治疗直肠癌的原理,作为放疗的联合治疗手段，与间断给药相比，5-FU 持续输注可延长生存期，而希罗达的作用类似于5-FU持续输注1 放疗提高肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性，但对正常组织无明显作用2希罗达/放疗联合后疗效明显优于两者单用，而放疗和5-FU合用 则无明确的累加效应2,1OConnell MJ et al.N Engl J Med 1994;331:50272Sawada N et al.Clin Cancer Res 1999;5:294853,希罗达+放疗 I 期研究:剂 量 方 案,放疗1.8 Gray/天5 天/周，5周+增强治疗骶2骶5 5.4 Gray，总剂量达50.4 Gray 口服希罗达放疗期间每天使用剂量水平:250，375，500，650，825以及 1,000 mg/m2 一天两次,Reese T et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120(Abst 20),希罗达+放疗 I 期研究:DLTs 和剂量的关系,剂量,(mg/m,2,一天两次),病例,数量,DLTs,(病例数),250,3,375,3,500,6,650,6,825,8,1,000,6,III度手足综合征(2)*,*分别在治疗开始第22天和第30天发生,Reese T et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120(Abst 20),希罗达+放疗 I 期研究：不良反应(IIV度)发生率与剂量的关系,这些不良反应大多为I.II度，除外1例IIII度局部皮肤反应(650mg/m2 剂量组)和1例III度腹泻(1,000mg/m2 剂量组),白细胞减少局部皮肤毒性腹泻,100806040200,250mg/m2375mg/m2 500mg/m2650mg/m2825mg/m21,000mg/m2,发生率(%病例数),Reese T et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120(Abst 20),希罗达+放疗 I 期研究:不良反应(IIV度)发生率和剂量的关系（续）,不良反应均为I.II度,恶心便秘腹痛,100806040200,发生率(%病例数),250mg/m2375mg/m2 500mg/m2650mg/m2825mg/m21,000mg/m2,Reese T et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120(Abst 20),希罗达+放疗 I 期研究:安全性总结,大部分不良反应为轻到中度I.II度白细胞减少是最常见的毒副反应血红蛋白无明显下降手足综合征仅在希罗达剂量为1,000mg/m2时发生仅有的其他III度不良反应为皮疹/瘙痒(375mg/m2)、局部皮肤毒性(650mg/m2)和腹泻*(1,000mg/m2)(各一例)无IV度毒副反应发生,*在两天内减轻为1/2 级,Reese T et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120(Abst 20),希罗达+放疗I 期临床研究:疗 效,10例病人接受此新辅助疗法的治疗，其中3例结果的评估为时尚早7例病人的初步结果显示6例肿瘤分期下降1例经病理证实肿瘤有完全缓解,Reese T et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120(Abst 20),希罗达+放疗 I 期 研究:结 论,联合放疗时，希罗达的MTD 为1,000mg/m2 一天两次进一步II 期研究的推荐剂量为，希罗达联合放疗时的剂量为825mg/m2 一天两次 希罗达简化了放化治疗周期序，对病人极具吸引力希罗达联合放疗有可能取代传统的5-FU持续滴注或间断给药治疗直肠癌,Reese T et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120(Abst 20),总 结,与依立替康和奥沙利铂联合应用时，希罗达显示出令人振奋的疗效 希罗达简化了放化疗，病人接受程度高正在进行和计划进行的研究(如 EORTC 试验，德国试验，R-04)将进一步证实希罗达作为联合治疗药物的显著优势希罗达将替代5-FU作为结直肠癌治疗的基础药物,Thank you,