教学课件：第四章毒作用的影响因素.ppt
第四章 毒作用的影响因素,天津医科大学公共卫生学院,化学物因素化学结构 物理性质 纯度环境因素气象因素和物理因素 季节和昼夜节律 接触途径和媒介种属及个体因素物种 品系 个体因素毒物的联合作用相加作用 协同作用（增强作用）拮抗作用 独立作用,第一节 化学物因素,化学结构和毒效应,化学结构与生物活性的关系,第一节 化学物因素,化学结构与毒效应结构-活性分析把已知生物活性的化学物的有关结构参数与其生物活性归纳分析。如果分析时采用的是生物活性的定量资料，而分析结果也用定量数据表示，就称为定量结构与活性关系法（简称QSAR法）,第一节 化学物因素,化学结构与毒效应研究构效关系的意义有助于从分子水平甚至量子水平阐明化学物质的毒作用机制有助于指导新的化学物质或药物的设计和合成有助于通过比较，预测新化学物质的生物活性，推测其毒性及作用机制有助于依据此规律探讨中毒急救措施，指导解毒药物的筛选，制定有效的防治措施有助于预估新化学物质的安全限量标准范围,第一节 化学物因素,化学结构与毒效应化学结构对毒作用性质和毒作用的大小是有一定规律的化学结构与毒作用性质化学结构决定毒物在体内可能参与和干扰的生化过程与体内靶分子选择性的结合,第一节 化学物因素,化学结构与毒效应化学结构与毒作用性质化学结构的改变使毒物表现的毒作用性质不同苯麻醉作用 抑制造血功能甲苯麻醉作用增强抑制造血功能不明显对皮肤、黏膜有强烈的刺激作用对肾脏有损害作用苯胺或硝基苯具有形成高铁血红蛋白的作用，导致高铁血红蛋白血环氧化物的环氧基团处于分子末端才有致敏作用,第一节 化学物因素,化学结构与毒效应化学结构与毒作用性质有些物质化学结构不同，却表现出某些共同的作用脂肪族烃类 醇类 醚类高浓度有麻醉作用此作用常由毒物的整个分子引起，统称为非电解质作用,第一节 化学物因素,化学结构与毒效应化学结构与毒作用大小同系物中碳原子数与毒作用大小烷、醇、酮等碳氢化合物随碳原子数增多，毒性增大（甲醇、甲醛、甲烷、乙醇除外）。但当碳原子达一定数量时（一般为7个以上个碳原子），却随碳原子数增多，毒性减弱。-氟羧酸系列中，分子为偶数碳原子的毒性大，奇数碳原子毒性小。据分析，能形成代谢产物氟醋酸的化合物毒性大，反之毒性则小。,第一节 化学物因素,化学结构与毒效应化学结构与毒作用大小取代基的种类和数量影响毒作用的大小烷烃类的氢被卤素取代时，肝脏毒性按氟、氯、溴、碘取代的顺序而增强，取代愈多，毒性愈强非烃类化合物引入烃基，使脂溶性增高，易于通过细胞膜，毒性增强。但烃基结构也可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性增加或减少芳香族化合物中引入羟基，分子极性增强，毒性增加毒物分子中引入羧基或璜酸基，水溶性和电离度增高，脂溶性降低，不易吸收和转运，毒性降低烃类引入氨基，碱性增强，易与核酸、蛋白质的酸性基团起反应，易与酶发生作用，毒性增强。一般毒性规律：伯胺仲胺叔胺不饱和烃毒性大于饱和烃，且不饱和键增加，毒性增加,第一节 化学物因素,化学结构与毒效应化学结构与毒作用大小空间结构对毒性的影响直链烃支链烃 如正庚烷毒性异庚烷毒性环烃链烃 如环己烷毒性正己烷毒性取代基不同，毒性不同带两个基团的苯环，一般是邻位的毒性大于对位。如邻氨基酚的毒性大于对氨基酚的毒性分子对称毒性不对称者。如1,2-二氯乙烷毒性大于1,1-二氯乙烷构型对毒性的影响 L-异构体D-异构体L-吗啡对机体有作用，而D-吗啡对机体无作用L-多巴胺比D-多巴胺更易经胃肠道吸收普萘洛尔的S体可选择性地蓄积于某些组织的肾上腺素能神经末梢S-反应停致畸性强于R-反应停例外 D-尼古丁L-尼古丁,第一节 化学物因素,化学结构与毒效应化学结构与毒作用大小有机磷化合物由于磷原子的几个键所连接的基团不同，毒性存在差异R为烷氧基比烷基毒性大；烷基碳原子数愈多，毒性愈强Y为氧毒性大于Y为硫X为强酸根毒性大于X为弱酸根X为苯基，依苯环上的取代基，毒性大小为-NO2-CN-Cl-H-CH3-C4H9-CH3O-NH2,第一节 化学物因素,物理性质与毒效应溶解度脂水分配系数大毒性大原因 易吸收不易排泄，在体内停留时间长水溶性大毒性大As2S3溶解度较 As2O3小3万倍，其毒性也较小水溶性影响毒物的作用部位易溶于水的刺激性气体 氯气、二氧化硫、氟化氢、氨主要刺激呼吸道水溶性较低的气体 二氧化氮可深入肺泡脂溶性物质易在脂肪蓄积，易造成神经系统的损害,第一节 化学物因素,物理性质与毒效应电离度低毒性大弱酸或弱碱性有机化合物呈非离子型时，易于吸收和通过生物膜，发挥毒效应电离度低，易吸收，毒性大离子型比例高，难吸收，易随尿排出，毒性小,第一节 化学物因素,物理性质与毒效应挥发度大毒性大绝对毒性相当，挥发度不同的毒物，其实际毒性可以相差较大。如苯与苯乙烯的LC50值均为45mgL，但苯乙烯的挥发度仅及苯的111，实际上比苯的危害性为低将毒物的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性慢性吸入中毒危险指数（Ich）是该化合物在20时的蒸汽饱和浓度与慢性阈浓度的比值（Ich=C20/Limch）。Ich越大，产生慢性中毒的危险性越大。,第一节 化学物因素,物理性质与毒效应分散度高毒性大分散度指物质被粉碎的程度，以颗粒粒径大小（m）的数量或质量的百分比表示，前者称粒子分散度，后者称质量分散度分散度高，在空气中漂浮的时间长，沉降速度慢，经呼吸道吸入的机会多；而且分散度大，比表面积大，生物活性强分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关粒径大于10m的颗粒在上呼吸道被阻留粒径小于5m的颗粒可达呼吸道深部粒径小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出粒径大于0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁,第一节 化学物因素,纯度工业化学物一般会含杂质，杂质可影响毒性，有时还会改变毒作用性质商品乐果大鼠经口LD50为247mg/kg，而纯品乐果为60mg/kg小鼠吸入80ppm浓度的六氟化硫，24 h无死亡，属于基本无毒，而工业品中因含氟化氢和硫酰氟毒性明显增加吸入工业生产中产生的全氟异丁烯，肺水肿后期易导致肺纤维化，而吸入纯品全氟异丁烯，在肺水肿后期未发现肺纤维化倾向,第二节 环境因素,气象因素和物理因素温度可改变机体生理功能，影响毒物的ADME过程毛细血管扩张，血循环加快，呼吸加快随汗液排出的氯化钠等物质增多，胃液分泌减少，胃酸降低排汗增多，尿量减少，易造成经肾脏随尿排出的化合物或其代谢产物在体内留存时间延长有些化学物改变对环境温度的反应性3种温度（81、相对湿度902%，261、相对湿度654%，361、相对湿度353%）条件下，58种化合物大鼠腹腔注射的LD5055种化合物在36毒性最大，26毒性最小五氯酚、2,4-二硝基酚、4,6-二硝基邻甲酚8毒性最小氯丙嗪8毒性最大,第二节 环境因素,气象因素和物理因素湿度高，毒性大高湿伴随高温的环境，汗液蒸发困难，皮肤角质层水合作用加强，脂水分配系数较低的物质也易吸收毒物易黏着皮肤表面，延长接触时间,第二节 环境因素,气象因素和物理因素高气压与低气压可引起不同毒作用低气压（如高原）洋地黄、士的宁毒性降低氨基丙苯、代谢兴奋剂如二硝基酚、一氧化碳毒性增强高气压（如潜水作业）外耳道压力大心脏活动增强、血压升高、血流速度加快免疫抑制机体内氧自由基生成增多,第二节 环境因素,气象因素和物理因素其他物理因素如噪音、射频辐射、微波、X射线紫外线照射不足 降低机体对六氯苯的抵抗力适量照射 提高机体对六氯苯的抵抗力噪声增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用,第二节 环境因素,季节和昼夜节律生物节律即生命钟是生命进化过程中长期形成的基本特征季节和昼夜变化使生物体的许多功能活动呈周期性波动，对毒物的反应有所不同苯巴比妥14点给药作用强，2点给药作用弱秋季给药作用强，春季给药作用弱一个LD50剂量的茶碱凌晨4点给药小鼠的死亡率10%下午4点给药小鼠的死亡率75%盐酸普萘洛尔凌晨3点给药，LD50为95.8mg/kg上午11点给药，LD50为129.4mg/kg,第二节 环境因素,季节和昼夜节律时间药理学探讨外源性有害因素与内源性生物节律相互作用及其机制的科学应用时间生物学的基本理论和方法，对毒理学中的一些基本问题，从节律性和动态变化的角度，探讨各种毒性损害的时间特征和作用机制研究内容阐明机体内在的生物节律对毒物作用或体内过程的影响探讨毒物对机体生物节律的损害作用,第二节 环境因素,接触途径和媒介接触途径 静脉注射吸入腹腔注射皮下注射肌内注射皮内注射经口经皮小鼠吸入全氟异丁烯2小时，LC502ppm，腹腔注射1ml，未见小鼠中毒反应人吸入己烷饱和蒸汽1-3分钟即丧失意识，口服10ml无任何明显表现久效磷小鼠腹腔注射LD50为5.37mg/kg，经口LD50为5.46mg/kg久效磷经口吸收快而完全氨基氰大鼠经口LD50为210mg/kg，经皮LD50为84mg/kg氨基氰在胃内被胃酸作用迅速转化，吸收到肝脏降解较快,第二节 环境因素,接触途径和媒介溶剂和助溶剂改变毒物的理化性质和生物活性、加速或减缓毒物的吸收、排泄DDT油溶液对大鼠的LD50为150mg/kg，水溶液的LD50为500mg/kg。油能促进DDT的吸收 本身具有毒性黄米的乙醇浸出液小鼠0.5ml皮下注射，动物全部死亡；对照组用0.5ml纯乙醇皮下注射，动物全部死亡,第二节 环境因素,接触途径和媒介溶剂和助溶剂溶剂对某些毒物的毒性产生影响1,1-二氯乙烯以200mg/kg剂量灌胃，以玉米油为溶剂的毒性强于原液的毒性溶剂与化学物质发生化学反应敌敌畏和二溴磷用吐温-80乳化液或丙二醇作溶剂测得的毒性差别明显，原因丙二醇的烷基与敌敌畏和二溴磷的甲基发生置换而形成毒性较高的毒物,第二节 环境因素,接触途径和媒介稀释度浓度大，吸收快，毒性强等剂量的氰化钾稀释度为1.25%、2.5%、5%的水溶液给小鼠灌胃，死亡率随浓度增加递增交叉接触经皮肤接触与经呼吸道接触毒物的过程中，要注意防止毒物的交叉接触吸收问题,第三节 种属和个体因素,物种与毒效应不同物种体其解剖、生理、遗传、代谢过程等生命特征均有差异,第三节 种属和个体因素,物种与毒效应毒物在不同物种体内的ADME过程存在差异狗的心输出量为0.12L/（kgmin），大鼠为0.26L/（kgmin），毒物在大鼠体内的转运速度较狗快。磺胺嘧啶在血浆浓度为100g时，狗的血浆蛋白结合率为17%，小鼠为7%，人为33%静脉注入20mg/kg甲基乙二醛-双-脒基腙以母体从经肾随尿排出的速率，小鼠24h排出51%，狗为26%，人静注4mg/kg，24h排出25%，7天排出49%静注亚甲基二水杨酸24h经胆汁排出，狗为65%，豚鼠为4%，大鼠为54%化学物质的致畸作用与胎盘屏障的转运有关，反应停剂量即对人有致畸作用，而大鼠、小鼠、兔、猴、狒狒只有某个品系才有致畸作用,第三节 种属和个体因素,物种与毒效应不同物种的酶谱和酶活力存在差异，导致代谢能力不同食草动物体内存在硫氰化酶，其对氰化物的解毒能力较人、狗等杂食动物强每克肝细胞色素氧化酶活性：小鼠141U，大鼠84U，兔22U肝脏脱硫酶活性：豚鼠小鼠大鼠兔狗对氧磷的酯解酶活性：小鼠大鼠豚鼠兔狗,第三节 种属和个体因素,物种与毒效应不同物种的酶谱和酶活力存在差异，导致代谢途径不同苯胺在猫、犬体内代谢转化为毒性较强的邻位氨基苯酚在大鼠、地鼠、兔体内形成毒性较低的对位氨基苯酚2-乙酰氨基芴（2-AAF）在大鼠体内形成3-OH-2-AAF，再与硫酸结合形成具有致癌性的硫酸酯猴、豚鼠体内缺乏硫酸转移酶，不能形成致癌物氯仿在小鼠、大鼠、猴经口给与后分别有80%、60%、20%转化成CO2排出，人主要经呼吸道原形排出,第三节 种属和个体因素,物种与毒效应不同物种对毒物的反应不同表现在2方面对毒物的敏感性差异有报道，52种化学物质，分别给小鼠、大鼠、豚鼠、家兔口服，51.9%的化学物质的物种差异系数在3以下有报道，300种化学物质的毒性反应在动物物种间的差别是10-100倍之间有报道，138个有机物与无机物中，人比大鼠敏感的范围大致在（1.80.3）-（10.55.80）倍之间人对生物碱的敏感性比动物高100-450倍5种有机磷化合物对猴、狗等6种动物相同部位脑匀浆乙酰胆碱酯酶的抑制强度，物种之间的差异在倍之间,第三节 种属和个体因素,物种与毒效应不同物种对毒物的反应不同表现在2方面对毒作用性质方面的差异苯胺对人、狗、猫、豚鼠均能引起高铁血红蛋白，对兔很难引起，对小鼠则完全不能引起高铁血红蛋白某些有机磷化合物引起迟发性神经病易发生于鸡、猫、狗、鸭等物种，鼠类、兔不敏感,第三节 种属和个体因素,品系与毒效应同一品系，在遗传特征、免疫应答、生化酶系等方面存在差异SD、F344、LE三个品系的大鼠肝脏细胞色素P450酶活性分别为1.50.16U、1.050.07U、1.460.17U兔降解苯胺的代谢酶在不同品系的变化范围达3.5倍以上日本人、瑞典人红细胞中缺乏或根本没有过氧化氢酶，对过氧化氢的解毒能力低下,第三节 种属和个体因素,品系与毒效应不同品系对毒物表现出毒性差异腹腔注射丙烯腈，Stock小鼠LD50为15mg/kg，NR小鼠LD50为40mg/kg三邻甲苯磷酸酯对SD、F344、LE三个品系的大鼠脑神经病靶酯酶抑制50%所需剂量，F344系为209mg/kg，SD为458mg/kg，LE为288mg/kg。不同品系动物肿瘤自发率不同，对致癌物的敏感性也不同7，12-二甲基苯蒽易在SD和Wistar大鼠诱发乳腺癌，LE系不易诱发2-AAF对Wistar与F344系大鼠易诱发肝脏肿瘤，对LE系大鼠不易诱发,第三节 种属和个体因素,个体因素与毒效应性别一般女性比男性敏感，尤其是孕期、哺乳期、经期妇女苯、二硝基苯、对硫磷、艾氏剂等对雌性动物毒性大，马拉硫磷对雄性大鼠的毒性高于雌性雄性激素能促进细胞色素P450的活力，对一些毒物在雄性体内易代谢和降解孕激素能抑制肝微粒体酶的氧化作用和葡萄糖醛酸的结合作用，怀孕可增加小鼠对某些毒物的敏感性丁基羟基甲苯在雄性大鼠内主要经尿排出，在雌性体内主要经粪便排出，可能因其葡萄糖醛酸与硫酸结合反应的速度与性别差异相关,第三节 种属和个体因素,个体因素与毒效应年龄胎儿、婴儿、儿童、未成年人、老年人对毒性耐受力差，中毒程度往往较严重未成年人的器官尚处发育阶段，抵抗力弱，也易中毒需要在体内转化后才能发挥毒效应的毒物，对新生或幼年动物较成年动物低；凡在体内可迅速经酶代谢降解失活的毒物，对新生或幼年动物较成年动物高八甲磷需在体内羟化才具有毒性，易35mg/kg灌胃，初生大鼠不引起死亡，成年大鼠100%死亡对硫磷在体内降解很快，对仔鼠的毒性大于成年鼠,第三节 种属和个体因素,个体因素与毒效应健康状况当疾病对机体产生的损害与毒物的作用部位或方式相同，会加剧或加速毒作用的出现着色性干皮病、共济失调性毛细血管扩张病、Bloom综合症、先天性全血细胞减少症等遗传缺陷或遗传病的杂合子对紫外线、烷化剂、化学致癌物作用的敏感性比常人高肝、肾疾病对毒物的吸收、分布、代谢、排泄会产生不同程度的影响严重肝炎与肝硬化的患者细胞色素P450含量下降50%急性化学性肝坏死患者血浆内苯巴比妥、安替比林的半衰期延长一倍肾功能下降或衰竭，影响毒物排泄，导致毒物潴留,第三节 种属和个体因素,个体因素与毒效应健康状况免疫状态对毒作用的反应性质和程度有直接影响过低或过高的免疫反应水平都可能带来不良后果精神心理状态疾病有影响良好的精神心理环境增强抗病能力忧郁、悲伤的情绪削弱抗病能力,第三节 种属和个体因素,个体因素与毒效应营养状况营养不足或失调，影响毒物对机体的毒性膳食中缺乏脂肪酸、磷脂、蛋白质、维生素、微量元素，影响一系列酶的生物合成与活性以及正常的细胞结构和生理功能，改变毒物在体内的代谢转化及机体对其的防御功能，出现异常的毒性反应蛋白质不足，导致细胞色素P450与NADPH-细胞色素P450还原酶活性降低，六六六、对硫磷毒性增强某些营养成分有利于拮抗毒物的毒作用维生素C、E微量元素Se、Zn缺乏，毒物的氧化损伤加强,第四节 毒物的联合作用,联合作用的类型相加作用 两种或两种以上的毒物作用于机体所产生的毒性总效应等于各毒物单独效应的总和相加作用多见于结构相似或同系物，或毒作用的靶器官或靶分子相同，作用机制相似的毒物刺激性气体有机磷杀虫剂与胆碱酯酶抑制剂,第四节 毒物的联合作用,联合作用的类型协同作用 两种或两种以上的毒物作用于机体所产生的毒性总效应大于各毒物单独效应的总和四氯化碳和乙醇对肝脏的毒作用增强作用 一种物质无毒，但可增强另一种有毒物质的毒性异丙醇对肝脏无毒，可明显增强四氯化碳的肝脏毒性,第四节 毒物的联合作用,联合作用的类型协同作用产生的机制影响毒物在体内的ADME过程苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶诱导酶的改变，尤其是MFO系的诱导与抑制给予苯巴比妥后，在给予溴苯，溴苯氧化增强，毒性增强各化学物质在体内交互作用产生新的物质亚硝酸盐与某些胺类化合物在胃内生成亚硝胺，毒性增大致癌化学物质与促癌剂之间的关系也可认为是一种协同作用,第四节 毒物的联合作用,联合作用的类型拮抗作用 两种或两种以上的毒物作用于机体所产生的毒性总效应小于各毒物单独效应的总和功能拮抗作用 两种物质作用于同一生理功能但产生相反的效应，使其毒作用相互消减阿托品对抗有机磷化合物引起的毒覃碱症状化学拮抗作用 又称灭活作用，指两种化学物质发生化学反应并形成一个低毒产物二巯基丙醇与砷、汞、铅等金属离子络合，减少这些金属离子的毒作用,第四节 毒物的联合作用,联合作用的类型拮抗作用 两种或两种以上的毒物作用于机体所产生的毒性总效应小于各毒物单独效应的总和配置拮抗作用 一种化学物质干扰另一种化学物质的配置过程，使化学物质在靶器官的存留浓度或持续时间减少，从而降低毒性吐根或活性炭阻止毒物吸收受体拮抗作用 指两种化学物质同时与同一受体结合，产生竞争性结合或一种化学物质拮抗另一种化学物质的效应，从而使毒性降低纳洛酮治疗吗啡产生的呼吸抑制肟类化合物使有机磷毒性效应减弱,第四节 毒物的联合作用,联合作用的类型独立作用 两种或两种以上的毒物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应表现为各自的毒效应乙醇引起肝细胞的线粒体脂质过氧化，氯乙烯引起微粒体脂质过氧化,第四节 毒物的联合作用,联合作用类型的研究方法联合作用系数法1/混合物预期的LD50=a/A的LD50+n/N的LD50a、b、n分别为A、B、N在混合物所占的重量百分比a+b+n=1K=预期LD50/实测LD50K值评价方法Smyth法 拮抗作用K2.70Keplinger法 拮抗作用K1.75,第四节 毒物的联合作用,联合作用类型的研究方法联合作用系数法实例 化学物质A和B的小鼠ig LD50分别为101.8mg/kg和392.8mg/kg，按等毒性比例，以A:B=1:4混合，得到混合物AB，进行急性经典毒性实验，实测LD50为200.9mg/kg。化学物质A、B、AB急性经典毒性实验结果如下,第四节 毒物的联合作用,联合作用类型的研究方法联合作用系数法,第四节 毒物的联合作用,联合作用类型的研究方法联合作用系数法AB预期的LD50为490.2mg/kg，实测LD50为200.9mg/kgK=2.44K值评判应用Keplinger法，此例应判为协同,第四节 毒物的联合作用,联合作用类型的研究方法等效应线图法只能评定两个化学物的联合作用原理,重点和难点,毒物化学结构与毒作用的关系接触途径和媒介对毒作用的影响种属与个体因素对毒作用的影响毒物联合作用的类型及其评价,本章思考题,在毒理学研究中了解毒物的化学结构又何意义、毒物的化学结构与毒效应的关系在毒理学试验设计中为何要选择多种动物进行试验？毒物联合作用的常见类型和可能机制是什么,
