急性心力衰竭的诊治暨悦文-左西孟旦注射液.ppt

急性心力衰竭的诊治 暨 悦文-左西孟旦注射液,西安交大附属第一医院 马爱群,年龄增长,慢性心衰发生危险,2%,10%,心衰防治形势日益严峻,表1.中国心衰患病情况,图1.欧美心衰患病情况,图2.心衰死亡速度超过部分癌症和心肌梗死,随访时间（月）,随访时间（月）,累计生存率,女性,男性,乳房癌心梗肠癌子宫癌心衰肺癌,心梗膀胱癌前列腺癌肠癌心衰肺癌,Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,生存率(%),心衰诊断后时间（年）,心衰心血管病的杀手,心衰患者生存率,0 2 4 6 8 10,中国心衰死亡率居高不下,中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期,急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因,中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期,据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭,急性心力衰竭的定义,急性心力衰竭：指慢性心衰患者症状和体征突然或逐渐恶化，或新发生的需要紧急处理的心力衰竭(JACC,2009)临床特征：静息时呼吸困难，严重者-心原性肺水肿；血流动力学不稳定-心源性休克；呼吸衰竭；代谢性酸中毒、水电解质代谢紊乱；心律失常等,ZJ,AHFS的临床情况,无明确心脏病史：首次发作的急性心衰（例如：大面积AMI、急性心肌炎、血压突然升高等），占住院的25%原有基础心脏病：LVEF降低或保留的CHF恶化（急性失代偿）占住院的70%难治性心力衰竭：有严重LV收缩功能障碍的进行性心衰(如药物难以控制的心衰)与持续恶化的低心排有关，占住院的5%,ZJ,急性心衰治疗的首要目标,ACEP20071与ESC20082指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标。,Ann Emerg Med.2007.49:627-669.European Heart Journal(2008)29,23882442.,注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会,急性心力衰竭的治疗,治疗目标：纠正缺O2 维持BP和组织灌注 降低PCWP减轻肺水肿 增加SV 改善动脉供血治疗原则：扩血管、利尿、强心、防治心律失常,ZJ,急性心衰治疗方案,吸氧吗啡,ESC2008心衰指南 EHJ(2008)29,23882442,传统正性肌力药物,洋地黄类（洋地黄毒苷、地高辛等）,强心苷类,拟交感类（多巴胺、多巴酚丁胺）磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农）,非强心苷类,传统正性肌力药物存在的问题,洋地黄类,多巴胺、多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂,安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能,急性心衰使用，极易耐受不能长期用药,易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加,抑制Na+-k+-ATP酶,激活腺苷环化酶,抑制磷酸二酯酶,Ca2+内流是症结之所在,Ca2+内流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,心肌收缩机制动态图示,Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩,Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张,悦文增加心肌收缩力,肌丝滑行，心肌收缩,肌凝蛋白头偏转,横桥与细肌丝分离,横桥与细肌丝结合,ATP作用,TnC-Ca2+复合物构象稳定性,左西孟旦,Ca2+,左西孟旦与TnC相结合,左西孟旦-作用机制,European Heart Journal(2006)27,19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩,激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管,左西孟旦VS传统正性肌力药物,不增加细胞内钙离子浓度,不易导致恶性心律失常,不引起心肌钙超载和耗氧量增加,不影响心室舒张功能,不增加患者远期死亡率,左西孟旦特点,左西孟旦临床应用,急性失代偿心力衰竭心肌顿抑心脏手术围术期右心功能不全,悦文治疗ACHF多中心临床试验,目的评价悦文对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性研究方法多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为24小时，观察48小时给药方法 试验药：负荷量为12g/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1g/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2g/kg/min并持续23小时 对照药：初始多巴酚丁胺2g/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4g/kg/min并持续23小时,悦文增加患者每搏输出量,24.93,9.24,治疗前后对比每搏输出量增加率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,悦文组（119）,多巴酚丁胺组（109）,P 0.05,每搏输出量增加率（%）,悦文治疗ACHF多中心临床试验,悦文增加患者左室射血分数,23.98,14.97%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦组（119）,多巴酚丁胺组（109）,左心室射血分数增加率,P 0.05,悦文治疗ACHF多中心临床试验,LIDO 研究,研究目的：比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响研究性质随机、双盲、平行组对照研究用药方法：左西孟旦：10min24g/Kg负荷量+0.1g/Kg/min维持量多巴酚丁胺：5-10g/Kg/min研究终点一级终点：24小时血流动力学改善,Lancet 2002;360:196202,LIDO 研究,28%,15%,血流动力学达标率达标率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦组(n=103),多巴酚丁胺组(n=100),Lancet 2002;360:196202,左西孟旦组24H血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组,P=0022,注释1：血流动力学达标率：CO增加30%和PCWP降低 25%,LIDO 研究,Lancet 2002;360:196202,两组用药6个月后死亡率比较,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦组(n=103),多巴酚丁胺组(n=100),降低31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P=0.029,LIDO研究：安全性良好,Lancet 2002;360:196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心绞痛、胸痛和心梗,心律失常,0,4,事件发生例数（人）,左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组,CASINO研究,入选患者 600例急性失代偿性低心排血量的患者随机比较左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效研究性质 双盲、双安慰剂对照设计主要终点 死亡和因心衰恶化再住院,The European Journal of Heart Failure 6(2004)501508,CASINO研究,6个月后不同治疗组的死亡率,The European Journal of Heart Failure 6(2004)501508,24.7%,39.6%,P 0.05,RUSSLAN研究,研究内容评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效多中心随机、双盲、安慰剂对照研究。研究分组左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1-0.4g/kg/min），安慰组102例。研究终点一级终点：低血压或心肌缺血事件二级终点：心衰恶化死亡风险；全因死亡,Eur Heart J,2002;23:14221432,RUSSLAN研究,Eur Heart J,2002;23:14221432,一级终点（低血压或心肌缺血事件）两组无差异,低血压或心肌缺血发生率（%）,RUSSLAN研究,左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组,Eur Heart J,2002;23:14221432,11.7,19.6,P=0.031,P=0033,P=0044,REVIVE-1,研究简介入选急性失代偿性心衰伴LVEF35%,有静息呼吸困难，需静脉应用利尿剂的住院患者，在心衰标准治疗基础上随机接受左西孟旦或安慰剂治疗。入选患者左西孟旦组51例；安慰剂组49例。用药剂量负荷量12g/kg，10分钟内静脉注射，随后0.1g/kg/min静滴50分钟，耐受者剂量增加0.2g/kg/min，继续静滴23小时。,REVIVE-1,左西孟旦组患者好转率显著高于安慰剂组,49%,33%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,左西孟旦,安慰剂,好转率定义：在前4个时间点以及第5天评估评分3分（7分制），患者出现中度或者显著改善,REVIVE-1,不同组别在不同时期的BNP下降数值,0,400,300,200,100,500,24小时,5天,BNP浓度（pg/ml）,左西孟旦,安慰剂,REVIVE-2,入选患者入选3个国家103试验点的600例患者研究终点一级终点：发病5天后症状的改善，死亡或心衰的恶化与否二级终点：5天NYHA分级；24小时BNP水平；31天心衰恶化率、90天全因死亡率等,Journal of Cardiac Failure Vol.13 No.6 Suppl.2007,REVIVE-2,19.40%,19.40%,15.10%,14.60%,27.20%,26.20%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,好转率,恶化率,无效率,左西孟旦,安慰剂,Journal of Cardiac Failure Vol.13 No.6 Suppl.2007,左西孟旦显著改善心衰症状,SURVIVE研究,入选患者 共入选9个国家75试点1327例严重失代偿心衰患者（应用利尿剂、正性肌力药和/或血管扩张剂治疗后效果不佳）用法 负荷剂量12ug/kg，而后静滴24小时，最大不超过0.5ug/kg。研究终点一级终点：180天全因死亡二级终点：31天全因死亡；24小时BNP水平等,JAMA.2007;297(17):1883-1891,SURVIVE研究：一级终点,左西孟旦与多巴酚丁胺在180天死亡率方面无显著差异,JAMA.2007;297(17):1883-1891,SURVIVE研究：二级终点,*P0.0001,左西孟旦显著降低患者BNP水平，提示患者预后更佳,JAMA.2007;297(17):1883-1891,PORTLAND 研究,研究简介左西孟旦在葡萄牙上市后研究研究规模共入选15中心129例患者终点设计一级终点：24小时和5天的临床有效性和安全性二级终点：NYHA；尿排出量以及血肌酐,J Cardiac Fail 2004；10(suppl.4):131,PORTLAND研究：一级终点,J Cardicac Fail 2004；10(suppl.4):131,绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善,PORTLAND研究：二级终点,J Cardiac Fail 2004；10(suppl.4):131,3,8,P 0.001,P 0.001,3,1,2,7,基线 24小时 5天,NYHA分级,左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状,PORTLAND研究：二级终点,基线 24小时 5天,尿排出量（L/24h）,P 0.001,P=0.001,1.48,2.51,1.95,左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷,J Cardicac Fail 2004；10(suppl.4):131,PORTLAND研究：二级终点,15.51514.514,基线 24小时 5天,血肌酐水平（mg/L）,15,4,P=0.001,P=0.009,14.4,14.1,左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能,J Cardicac Fail 2004；10(suppl.4):131,左西孟旦与其他药物联用,联用多巴酚丁胺,联用阻滞剂,联合用药,联用多巴酚丁胺（1）,Am J Cardiol.2004,94:1329-1332.,联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗,右心室压力,肺动脉揳压,P=0.001,P=0.010,P=0.002,联用多巴酚丁胺（2）,Anesth Analg 2007;104:766-773,*P0.05#CPB术：心肺旁路手术,联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农,左西孟旦组,米力农组,联用阻断剂,J Lab Clin Med,2005,146(3):179-183.,*P 0.05.*P 0.01.vs 对照组#P 0.05.#P 0.01.vs阻滞剂选用阻滞剂为普萘洛尔,左西孟旦与阻断剂联合应用，提高射血分数，改善症状,长期应用左西孟旦治疗试验,研究目的：持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益？给药方法：每隔3周使用一次，持续使用5次，每次24小时。观测指标：每次给药之前后及末次给药后30天检测ECG和各项生化指标,Heart 2006;92:17681772.,长期应用左西孟旦治疗试验,Heart 2006;92:17681772.,左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构,患者射血分数（%）,患者NT-proBNP水平(pg/ml),22,26,23,22,1547,966,1302,1529,入选患者：慢性失代偿心衰给药方式：每隔3周使用一次。持续使用5次。,射血分数,NT-proBNP水平,P0.05,PORTLAND,前景展望,SURVIVE,REVIVE-1 REVIVE-2,RUSSLAN,CASINO,LIDO,国内研究,左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择,总 结,新一代正性肌力药物独特双重作用机制的Ca2+增敏剂显著改善心衰患者血流动力学不影响心室舒张，不易诱发恶性心律失常显著降低患者短期死亡率，提高长期生存率联合多巴酚丁胺，悦文比米力农效果更佳,产品信息,【商品名】悦文【药品名称】左西孟旦注射液【英文名】Levosimandan Injection【适应症】急性失代偿心力衰竭【规格】5ml：12.5mg【有效期】24个月,